українська
Polski
English
Español
портал для лікарів
портал для лікарів
Використовується спільний термін для катехоламін-секретуючих пухлин: феохромоцитома та парагангліоми (pheochromocytoma and paraganglioma — PPGL). У цьому розділі висвітлюється лікувальна тактика у пацієнтів з гормонально-активними PPGL.
Феохромоцитома (pheochromocytoma) — це пухлина, що утворюється з хромафінних клітин, і розташована у наднирниках, а її симптоми пов'язані з надлишковим синтезом та секрецією катехоламінів. Складає 80–85 % PPGL. Зустрічається спорадично або сімейно (у даному випадку починається у молодому віці та найчастіше проявляється множинними пухлинами) — належить до синдромів множинних ендокринних неоплазій, що зчеплені з мутаціями певних генів, таких як: синдроми множинних ендокринних неоплазій 2А і 2В типу (МЕН2А і МЕН2В — мутація протоонкогену RET), синдром Гіппеля-Ліндау (мутація гену VHL), нейрофіброматоз І типу (мутація гену NF1), синдром феохромоцитоми та парагангліоми (мутація генів комплексу сукцинат-дегідрогенази) тощо. Може мати злоякісний характер.
Парагангліоми, інакше кажучи, гломусні пухлини (paraganglioma) — це інші пухлини із хромафінних клітин, розташовані за межами наднирників (15–20 % PPGL), що походять з парагангліїв, які знаходяться вздовж парасимпатичних нервів голови, шиї і середостіння, вздовж парасимпатичного стовбура анте- та паравертебрально, за межами звичайного розташування симпатичних та парасимпатичних сплетінь, а також вздовж симпатичних нервових волокон, що іннервують органи малого тазу та заочеревинний простір. Парагангліоми можуть секретувати катехоламіни, можуть бути також гормонально неактивними.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ
Залежить від взаємної пропорції кількості секретованих феохромоцитомою адреналіну і норадреналіну; крім того, на клінічну картину можуть впливати інші пептиди додатково секретовані пухлиною (зокрема, вазопресин, соматостатин, КРГ, АКТГ, ВІП, гастрин). Характерним є нападоподібний перебіг, що спричинений періодичним вивільненням з PPGL надмірних кількостей адреналіну та норадреналіну, а також, інколи, допаміну. Фактори, що викликають симптоми: фізичне навантаження, стиснення черевної порожнини, велика кількість спожитої їжі, деякі ЛЗ (ефедрин, фенілефрин, АКТГ, фенотіазин, амфетамін, метоклопрамід, трициклічні антидепресанти, деякі препарати, що використовуються для анестезії), стресові ситуації, алкоголь, і навіть призначення ГК. PPGL може супроводжуватись підвищеною концентрацією глюкози в плазмі крові — врахуйте це, якщо виявите у пацієнта гіперглікемію у поєднанні з патогномонічними симптомами, наведеними нижче, зокрема у худих пацієнтів без раніше встановленого діагнозу цукрового діабету. Типові симптоми: пароксизми артеріальної гіпертензії (характерні значні коливання артеріального тиску), які можуть тривати від кількох або кільканадцяти хвилин до кількох годин, тривале підвищення артеріального тиску, головний біль, надмірна пітливість (шкіра бліда та волога), серцебиття, м'язовий тремор, відчуття тривоги, інколи — симптоми ортостатичної гіпотензії, надмірне розширення зіниць, бліда та волога шкіра. Нетипові симптоми: біль в грудній клітці, значне підвищення артеріального тиску при пробі з навантаженням, гострий коронарний синдром, порушення ритму та провідності серця, кардіоміопатія (у т. ч. кардіоміопатія такоцубо або її атиповий варіант) із симптомами гострої або хронічної серцевої недостатності; нудота, блювання, біль у животі, закреп, токсичний мегаколон; у випадку розташування у сечовому міхурі — підвищення артеріального тиску під час сечовипускання, артеріальна гіпертензія з супутньою мікрогематурією; PPGL, що маніфестується під час вагітності — викидень, передчасне відшарування плаценти, раптове підвищення артеріального тиску під час анестезії для кесаревого розтину; симптоми, характерні для синдромів множинних ендокринних неоплазій →розд. 12.2.2.1 i розд. 12.2.2.2. Може мати безсимптомний перебіг (також і з нормальним артеріальним тиском).
Стани загрози для життя:
1) геморагічний некроз пухлини та її розрив — біль у черевній порожнині, тахікардія, нудота, блювання, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, симптоми гострого живота та шок;
2) феохромоцитома, що маніфестує під час загальної анестезії або хірургічного втручання — критичне підвищення артеріального тиску.
1. Лабораторні дослідження: найбільш придатними методами вважаються визначення концентрації вільних метоксиамінів у плазмі крові (норметанефрину, метанефрину, метокситираміну), а потім — екскреції фракціонованих (визначаються окремо) метанефринів та норметанефринів у добовій порції сечі; доступне також визначення сукупної екскреції метанефрину та норметанефрину. Визначення екскреції катехоламінів (адреналіну, норадреналіну, допаміну) у добовій порції сечі характеризується нижчою чутливістю та специфічністю, а найнижчу діагностичну чутливість має визначення екскреції ваніліл-мигдальної кислоти та допаміну з сечею, а також концентрації катехоламінів у крові. Можлива гіперглікемія.
Слід дотримуватись правил проведення досліджень — можуть відрізнятись, в залежності від використовуваних методів визначення — слід зв'язатись з місцевою лабораторією перед проведенням дослідження; заздалегідь (зазвичай, за 2 тиж.) потрібно відмінити наведені ЛЗ, зокрема: парацетамол, метилдопу, леводопу, лобеталол, соталол; седативні ЛЗ, деякі антидепресанти та антипсихотичні (зокрема, інгібітори МАО, хлорпромазин, іміпрамін) та антигістамінні ЛЗ; впродовж кількох днів перед дослідженням слід уникати прийому деяких антибіотиків(напр., тетрацикліну або еритроміцину) та виконання візуалізаційних обстежень з використанням йодовмісних контрастних препаратів. Необхідно поінформувати пацієнта про правила виконання добового збору сечі та про заборону вживати у цей період горіхи, банани, цитрусові, солодощі, котрі містять ванілін, а також міцну каву та чай.
В деяких випадках слід зважити призначення функціонального дослідження: тесту пригнічення секреції катехоламінів клонідином (0,3 мг п/о) — через 3 год підвищена концентрація катехоламінів у крові внаслідок нейрогенного збудження зменшується на 30–90 %, натомість при гормонально-активному PPGL — не змінюється. Під час обстеження проводьте ретельний моніторинг артеріального тиску.
При інтерпретації результатів гормональних аналізів слід взяти до уваги методику дослідження, умови забору та зберігання матеріалу (з метою визначення вільних метоксикатехоламінів у плазмі пробу крові набирають у лежачому положенні, натще, після 30 хв відпочинку), а також взяти до уваги референтні значення, прийняті у даній лабораторії.
2. Візуалізаційні дослідження: УЗД — може полегшити діагностику, але негативний результат обстеження не виключає феохромоцитоми. Віддають перевагу КТ, як дослідженню першого вибору, що уможливлює виявлення змін ≥5 мм. МРТ — метод вибору у діагностиці пухлин, локалізованих у ділянці основи черепа чи шиї, у пацієнтів з протипоказаннями до використання йодовмісного контрасту чи іонізуючого випромінювання. Сцинтиграфія з MIBG, міченим радіоактивним йодом (123І), а інколи — рецепторна сцинтиграфія з використанням мічених аналогів соматостатину (дозволяє візуалізувати малі пухлини, особливо при розташуванні поза наднирниками, якщо вони проявляють експресію соматостатинових рецепторів) та ПЕТ-сцинтиграфія з використанням [18F]-фтордезоксиглюкози (пропонується замість сцинтиграфії з 123І-MIBG у пацієнтів зі злоякісним PPGL).
3. ДНК-аналіз: з метою виявлення мутацій, що сприяють розвитку PPGL (мутації виявляються у ≤40 % хворих).
4. Гістологічне дослідження: уможливлює підтвердження діагнозу PPGL, проте не дозволяє провести диференційну діагностику поміж злоякісною та доброякісною пухлиною (на даний час єдиним повсюдно прийнятим критерієм злоякісності пухлини є метастазування); заборонено виконувати біопсію при підозрі на феохромоцитому.
Базовим критерієм клінічної діагностики є підтвердження підвищеної концентрації метаболітів катехоламінів у плазмі крові, чи їх підвищеної екскреції з сечею, а також визначення розташування пухлини при візуалізаційних обстеженнях. При PPGL, що не секретують катехоламіни, клінічний діагноз встановлюють на підставі результатів візуалізаційних та функціональних досліджень. Остаточний діагноз встановлюють на підставі гістологічного дослідження пухлини.
Первинна артеріальна гіпертензія з симптомами підвищеної активності симпатичної нервової системи, напади тривоги, псевдофеохромоцитома, гіпертиреоз, менопауза, цукровий діабет (епізоди гіпо- або гіперглікемії), зміни у ЦНС, прийом деяких ЛЗ або наркотиків (кокаїн) — з цими станами може співіснувати підвищена концентрація катехоломінів та їх метаболітів, проте рівні загалом менші, аніж ті, що характерні для перебігу PPGL (псевдопозитивні результати стосуються переважно концентрації у плазмі чи екскреції з сечею норметанефрину, але не метанефрину).
Метод вибору при PPGL, що секретують катехоламіни. Потребує відповідної підготовки пацієнта →нижче.
1. PPGL, що розташовані у черевній порожнині: виконується зазвичай хірургічне видалення пухлини лапароскопічним доступом. Протипоказання до цієї методики та показання до видалення пухлини класичним методом: повторне хірургічне втручання у зв'язку з рецидивом захворювання, підозра або виявлення пухлини з інвазивним ростом; діаметр пухлини >6–8 см; геморагічний діатез, розташування за межами черевної порожнини; або розташування пухлини в середині іншого органу, чи нез'ясована локалізація.
2. PPGL, що розташовані у грудній клітці або у ділянці голови і шиї: вибір методу хірургічного лікування залежить від їх розташування, віку пацієнта та прогресування хвороби.
1. Пароксизмальне підвищення артеріального тиску: призначте фентоламін 2–5 мг в/в; за потреби, слід повторити введення.
2. Підготовка пацієнта до хірургічного втручання: призначте впродовж 10–14 днів ЛЗ, котрі блокують α-адренорецептори: найчастіше неселективний α-блокатор — феноксибензамін (спочатку 10 мг п/о 2 × на день, поступово збільшуючи до макс. 1 мг/кг м. т./добу, аж до досягнення артеріального тиску <140/90 мм рт. ст.), або доксазозин (спочатку 2 мг п/о в 1 чи у 2 прийоми, поступово збільшуючи до макс. 32 мг/добу; препарати →табл. 2.20-8). Важливою є адекватна гідратація. У пацієнтів зі значною тахікардією призначте кардіоселективний β-блокатор, проте тільки після блокування α-рецепторів. Не призначайте β-блокаторів, що діють одночасно на α- i β-адренергічні рецептори (лобеталол і карведилол). Вважається, що α-рецептори добре заблоковані, якщо:
1) впродовж 24 год перед операцією не виявлено: артеріального тиску >160/90 мм рт. ст., а також епізодів ортостатичної гіпотензії <80/45 мм рт. ст.;
2) протягом 7 днів перед операцією на електрокардіограмі не виявлено: елевації сегменту ST, інверсії зубця Т, а також екстрасистол (>1 впродовж 5 хв). Згідно з даними Endocrine Society (2014), у якості передопераційної підготовки можна додатково застосовувати також і блокатори кальцієвих каналів (напр., амлодипін 5–10 мг/добу).
Методом вибору є лікування I131-MIBG. Найкраще описаною схемою хіміотерапії є комбінація циклофосфаміду, вінкристину і дакарбазину.
Про ефективність фармакотерапії (у передопераційний період) свідчить зниження артеріального тиску, сповільнення ЧСС, контроль над раптовим підвищенням артеріального тиску та іншими симптомами, залежними від надлишку циркулюючих катехоламінів. Після оперативного лікування необхідне безстрокове спостереження пацієнта, що включає контроль артеріального тиску та концентрацій метоксикатехоламінів у плазмі. Перше визначення після операції, з метою раннього виявлення можливого рецидиву пухлини або появи гормонально-активних метастазів, слід виконати через 6–12 міс., у залежності від клінічної картини, пізніше — щорічно.
В більшості пацієнтів хірургічне лікування призводить до зникнення симптомів та нормалізації артеріального тиску. Несприятливі прогностичні фактори, які асоційовані з більшим ризиком розвитку злоякісного PPGL, це: розмір пухлини (>5 см), розташування поза наднирником, мутація гену SDHB, а також підвищена концентрація метокситираміну у плазмі. Аналіз ДНК у хворих на феохромоцитому, генетичні обстеження членів родини та скринінгові обстеження (гормональні аналізи, та візуалізаційні і функціональні обстеження) дозволяють здійснити ранню діагностику захворювання та покращити прогноз.
