Мембранозна нефропатія

Визначення та етіопатогенезвгору

Мембранозна нефропатія (МН; син. мембранозний гломерулонефрит (МГН) розвивається внаслідок пошкодження базальної мембрани клубочків імунними комплексами, що є причиною протеїнурії. Причина первинної МН (70–75 % всіх випадків МН) залишається невідома. 70–80 % пацієнтів із первинною МН мають циркулюючі аутоантитіла проти рецептора для фосфоліпази А2 (анти-PLA2R), а 8–14 % мають аутоантитіла проти тромбоспондину або інших клубочкових антигенів (NELL-1, семафорин 3b, NCAM-1).

Причини виникнення вторинних форм:

1) злоякісні пухлини — солідні пухлини (карциноми легені, шлунка, колоректальний рак, рак передміхурової залози), лімфоми, лімфолейкози, меланома; МН може передувати діагностуванню новоутворення;

2) аутоімунні захворювання — системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, аутоімунний тиреоїдит, ANCA-асоційований васкуліт, IgG4-асоційовані захворювання, саркоїдоз;

3) HBV, HCV, ВІЛ-інфекції; рідше сифіліс і шистосомоз;

4) ЛЗ — пеніциламін, НПЗП, тіопронін, солі літію;

5) МН de novo у трансплантованій нирці, хвороба трансплантат проти господаря.

Клінічна картина та типовий перебігвгору

МН може виникнути в будь-якому віці, найчастіше в 40–60 р., у >2/3 випадків приймає форму нефротичного синдрому (найчастіша причина нефротичного синдрому в дорослих). В інших випадках з’являється субнефротична протеїнурія, яка в деяких випадках через роки може трансформуватися в нефротичний синдром. Miкpoгематурія в 40–60 % пацієнтів, макpoгематурія ― рідко. Артеріальна гіпертензія виникає пізно, в період прогресуючого зниження ШКФ. У ≈50 % хворих з нефротичним синдромом зустрічаються інциденти тромбоемболії. Повні спонтанні ремісії в 5–25 % пацієнтів, часткові в 25–40 %.

Діагностикавгору

Доступні комерційні тести для виявлення антитіл анти-PLA2R, які дають змогу діагностувати ідіопатичну МН на ocнoві аналізу крові, а також диференціювати її з втopинною МН. При визначенні анти-PLA2R методом непрямої імунофлюоресценції (IIF) позитивний результат становить >1:10, а при використанні імуноферментного аналізу (ІФА) — >2 RU/ml.

Якщо причини вторинної МН виключені, функція нирок збережена та стабільна, а також відсутні фактори високого ризику розвитку ниркової недостатності →Прогноз, тоді можете діагностувати первинну МН без біопсії нирки в наступних 2-х ситуаціях:

1) результат визначення антитіл до PLA2R тестом IIF складає >1:10 та тестом ІФА >2 RU/ml або

2) результат ІФА-тесту на анти-PLA2R складає >20 RU/ml. Якщо результат ІФА-тесту знаходиться в діапазоні 2–20 RU/ml, а результат IIF-тесту негативний, для діагностування МН необхідна біопсія нирки. У всіх інших ситуаціях діагноз МН вимагає гістологічного дослідження біоптату нирки. Гістопатологічна картина не дозволяє достовірно диференціювати первинну та вторинну МН.

Підозра на вторинний МГН становить показання до скринінгу онкологічного захворювання.

Лікуваннявгору

1. Лікування первинної МН: почніть з призначення ІАПФ або БРА протягом декількох тижнів (цільовий артеріальний тиск ≤125/75 мм рт. ст.), що призводить до зниження протеїнурії в 40–50 % хворих.

2. Ліквідація факторів, які прискорюють прогресування ХХН →розд. 14.3, лiкyйте гіперліпідемію →розд. 14.3, здійснюйте профілактику ВТЕ →розд. 2.33.3.

3. Імуносупресивне лікування: не використовуйте імуносупресивне лікування у пацієнтів із МН із низьким ризиком прогресування. У пацієнтів із помірним ризиком не використовуйте імуносупресивну терапію або використовуйте ритуксимаб чи інгібітор кальциневрину в комбінації з ГК. У пацієнтів із високим ризиком прогресування запропоновано наступні схеми терапії першої лінії:

1) ритуксимаб відповідно до різних режимів дозування, які використовуються в клінічних дослідженнях;

2) циклофосфамід з ГК — метилпреднізолон 0,5 г/добу в/в протягом 3 днів, потім преднізон (преднізолон) 0,5 мг/кг/добу п/о до кінця місяця; протягом наступних 30 днів циклофосфамід 2 мг/кг/добу; цикл (преднізон [преднізолон] протягом 30 днів і цитостатик впродовж наступних 30 днів) повторити 3 рази протягом 6 міс.;

3) інгібітор кальциневрину з ритуксимабом — циклоспорин 3,5–5 мг/кг/добу п/о, розділених на 2 прийоми (цільова концентрація 120–200 нг/мл) або такролімус 0,05–0,075 мг/кг/добу п/о, розділених на 2 прийоми (цільова концентрація 5–8 нг/мл) плюс преднізон (5–10 мг/добу) плюс ритуксимаб (у клінічних дослідженнях використовуються різні режими дозування). Після досягнення стійкої ремісії дозу інгібітора кальциневрину знижуйте на 50 % кожні 4–8 тиж. та продовжуйте лікування протягом 12–18 міс. Якщо ремісія не настала протягом 6 міс., зупиніть лікування.

Зникнення аутоантитіл або суттєве зниження їх титру є передвісниками ремісії. Ефективність імуносупресивної терапії слід оцінювати протягом ≥6 міс. спостереження після її завершення. Критерії ефективності лікування:

1) повна ремісія — зниження протеїнурії до <300 мг/добу, продемонстроване 2-ма тестами з інтервалом у ≥1 тиж. та нормальний рівень креатиніну та альбуміну в сироватці крові;

2) часткова ремісія — зниження протеїнурії до 300–3500 мг/добу і зниження на ≥50 % відносно пікових значень, продемонстроване в 2-х тестах з інтервалом у ≥1 тиж., та поліпшення або нормалізація концентрації альбуміну і стабільний сироватковий рівень креатиніну.

Рецидив нефротичного синдрому виникає у ≈30 % пацієнтів, які отримували ГК та цитостатики протягом 5 років після припинення лікування, і у ≈50 % пацієнтів, які отримували інгібітор кальциневрину, протягом року після припинення лікування. Рецидиву передує повторна поява анти-PLA2R антитіл або підвищення їх концентрації. При лікуванні першого рецидиву повторіть лікування, яке призвело до ремісії, або використовуйте ритуксимаб.

Якщо немає поліпшення після лікування, спрямованого на причину вторинної МН, можна спробувати лікування, рекомендоване для первинної МН, після розгляду балансу потенційних переваг і ускладнень імуносупресивного лікування.

ПPOГНOЗвгору

У більшості випадків усунення причини призводить до зникнення вторинної МН. При постмедикаментозній МН після відміни пеніциламіну або золота протеїнурія майже завжди зникає (приблизно через 9–12 міс., інколи 2–3 роки); після відміни НПЗП протеїнурія зникає протягом 1–36 тиж.

Фактори високого ризику розвитку ниркової недостатності (розвивається у ≈40 % пацієнтів після 15 років тривання захворювання): стартова рШКФ <60 мл/хв/1,73 м2, стійка протеїнурія >8 г/добу протягом >6 міс., сироваткова концентрація альбуміну <2,5 г/дл, концентрація анти-PLA2R >50 RU/мл, втрата IgG із сечею >1 мкг/хв або α1-мікроглобуліну з сечею >40 мкг/хв, екскреція β2-мікроглобуліну з сечею >250 мг/добу. Помірні фактори ризику: нормальна рШКФ, стартова протеїнурія >3,5 г/добу без зниження на >50 % протягом 6 міс. лікування інгібіторами РААC та відсутність інших критеріїв високого ризику. Низькі фактори ризику: нормальна рШКФ, протеїнурія <3,5 г/добу або її зниження на >50 % протягом 6 міс. лікування ІАПФ або БРА, концентрація сироваткового альбуміну >3,0 г/дл.