В12-дефіцитна анемія

ВИЧНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Мегалобластну анемію спричинює дефіцит вітаміну В12, який призводить до порушення продукції еритробластів, їх передчасного руйнування в кістковому мозку (неефективний еритропоез) і скорочення тривалості життя аномальних еритроцитів в крові. Мінімальна денна потреба у вітаміні В12 становить 2–5 мкг. Основним джерелом є м'ясо і молоко. Запасів в організмі вистачає на 4 роки. Вітамін В12 після зв'язування з внутрішнім фактором Кастла (IF), який синтезується клітинами слизової оболонки шлунка всмоктується в дистальному відділі тонкого кишківника. У крові транспортується після зв'язування з транскобаламіном. Дефіцит В12 зумовлює порушення синтезу пуринових основ, необхідних для побудови ДНК, що проявляється порушенням з боку тканин із високим клітинним оновленням (напр., слизова оболонка ШКТ), а також з боку нервової системи (порушення метаболізму мієліну та атрофія нервових волокон).

Причини тяжкого дефіциту вітаміну В12:

1) порушення абсорбції (спричинені неправильною будовою внутрішнього фактора Кастла або рецептора для всмоктування комплексу IF-B12 в клубової кишці): хвороба Аддісона-Бірмера, стан після гастректомії, після баріатричних операцій, стан після резекції клубової кишки, гастрит, викликаний H. pylori, хвороба Крона, синдром Золлінгера-Еллісона, синдром посиленого бактеріального росту;

2) спадкові;

3) оксид азоту, що застосовується в анестезіології.

Причини незначного або помірного дефіциту вітаміну В12:

1) незначні або середнього ступеня порушення всмоктування (порушення доступу до вітаміну В12, який знаходиться у харчових продуктах): легкий неімунний хронічний атрофічний гастрит, метформін, блокатори секреції соляної кислоти, хронічний панкреатит, вроджені селективні порушення всмоктування;

2) веганська або сувора вегетаріанська дієта, гіпотрофія;

3) зловживання алкоголем.

Найчастіша причина ― це хвороба Аддісона-Бірмера (син. «злоякісна анемія»), зумовлена наявністю аутоантитіл проти парієтальних клітин слизової оболонки шлунка і IF, та аутоімунним метапластичним атрофічним гастритом (AMAG) →розд. 4.6.3. Медіана захворюваності у віці ≈70–80 р.

Клінічна картина та типовий перебіг

1. Загальні симптоми анемії (→розд. 15.1): з’являються на запущеній стадії захворювання.

2. Симптоми з боку ШКТ: у ≈50 % пацієнтів; втрата смаку і схуднення, печіння язика, який збільшується, його сосочки згладжуються, колір змінюється на темно-червоний; нудота, закрепи або діарея.

3. Симптоми з боку нервової системи:

1) симптоми прогресуючої сенсорної нейропатії — парестезії кистей і стоп (зазвичай найбільш ранній симптом у вигляді поколювання в кінчиках пальців ніг), оніміння кінцівок, рідко — погіршення зору або слуху;

2) симптоми пошкодження бічних і задніх стовпів спинного мозку (так званий фунікулярний мієлоз) — втрата вібраційної і глибокої чутливості, зазвичай при тяжкому дефіциті (найбільш раннім симптомом зазвичай є втрата відчуття положення ІІ пальця стопи і вібраційної чутливості), нестійкість ходи (сенситивна атаксія), зниження тонусу м'язів, дистальний парез кінцівок (у дуже тяжких випадках), посилення або зниження глибоких рефлексів (у тяжких випадках, варіабельність залежно від домінуючого ураження), симптом Лермітта (рідко).

3) вегетативні симптоми — ортостатична гіпотензія, нетримання сечі, імпотенція;

4) психіатричні симптоми: порушення когнітивних функцій, депресія, манія, лабільність настрою, марення, деменція.

Вираженість неврологічних симптомів не корелює з тяжкістю анемії; ≈25 % хворих з дефіцитом вітаміну B12 мають неврологічні симптоми без анемії та макроцитозу.

4. Шкірні ураження: незначна жовтяниця шкіри (лимонного відтінку), передчасне посивіння волосся, у деяких хворих набуте вітіліго, рідше тромбоцитопенічна пурпура.

Діагностика

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові: макроцитоз (MCV зазвичай >100 фл) і нормохромність (MCH 27–31 пг/л) еритроцитів, випереджують появу анемії, значний анізоцитоз і пойкілоцитоз, часто присутні мегалоцити (великі овальні кров’яні тільця), MCV >110–115 fl виявляється майже виключно при мегалобластних анеміях, ≈1/3 хворих з дефіцитом вітаміну B12 мають MCV в нормі; кількість ретикулоцитів знижена або в нормі, лейкопенія з нейтропенією, численні гранулоцити з гіперсегментованим ядром (1 % гранулоцитів із ≥6-ма сегментами або 5 % із ≥5-ма сегментами; найбільш ранній симптом дефіциту), помірна тромбоцитопенія, іноді наявні великі тромбоцити.

2. Біохімічні та імунологічні дослідження: зниження рівня вітаміну В12 у плазмі (великий відсоток фальшиво позитивних і фальшиво негативних результатів), підвищений рівень гомоцистеїну в сироватці або плазмі і/або метилмалонової кислоти (ММК) в сироватці (>0,3–0,6 мкмоль/л), ознаки помірного гемолізу (підвищена активність ЛДГ у сироватці крові, зниження рівня гаптоглобіну, незначне збільшення рівня непрямого білірубіну), підвищений рівень сироваткового заліза, при хворобі Аддісона-Бірмера ― наявні аутоантитіла до парієтальних клітин шлунка і до IF.

3. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку: кістковий мозок багатоклітинний з аномальним мегалобластним еритропоезом та інтрамедулярним гемолізом; численні гігантські метамієлоцити і гігантські паличкоядерні гранулоцити; гіперсегментація гранулоцитів; великі мегакаріоцити з гіперчасточковим ядром. Рутинна діагностика мегалобластної анемії не включає проведення досліджень кісткового мозку.

4. Гастроскопія: ознаки атрофічного гастриту (при хворобі Аддісона-Бірмера).

Діагностичні критерії

Діагноз встановлюють на підставі клінічної картини, зниженої концентрації вітаміну В12 і/або підвищеного рівня ММК перед початком лікування. Визначення ММК особливо корисне у тому випадку, коли симптоми вказують на дефіцит вітаміну В12, проте його концентрація в нормі. Підтвердженням діагнозу також може бути швидка відповідь на лікування вітаміном B12. Після діагностування дефіциту вітаміну B12 визначте його причину, насамперед хворобу Аддісона-Бірмера, на основі наявності аутоантитіл. Слід виключити супутній дефіцит фолієвої кислоти.

Диференційна діагностика

Фолієводефіцитна анемія, інші дизеритропоетичні анемії (сидеробластна анемія, мієлодиспластичний синдром [МДС]), інші стани, які характеризуються макроцитозом →розд. 15.1.6, розд. 27.1-1.

ЛІКУВАННЯ

1. Хворим із тяжкими симптомами призначте вітамін B12 (ціанокобаламін) 1000 мкг в/м або глибоко п/ш 1 × на день протягом 7–14 днів, потім 1 × на тиж. до зникнення анемії (протягом 4–8 тиж.). Як альтернатива та у хворих із легкими симптомами можна використовувати вітамін B12 п/о у високих дозах (1000–2000 мкг/добу). Підвищення кількості ретикулоцитів спостерігається через 4–5 днів лікування, а підвищення концентрації Hb — через 7 днів. Якщо пероральне лікування не приносить результатів, змініть його на парентеральне. У хворих із тяжким дефіцитом на початку лікування може розвинутись гіпокаліємія як наслідок споживання калію для утворення нових клітин. При підтримуючій терапії призначайте по 1000 мкг 1 × на міс. п/ш або 1000–2000 мкг/добу п/о. В осіб із хворобою Аддісона-Бірмера або іншим хронічним захворюванням пожиттєво рекомендується підтримуюча терапія.

2. Застосовуйте етіотропне лікування дефіциту вітаміну B12 (напр., ерадикаційне лікування інфекції, спричиненої H. pylori).

3. У випадку тяжкої анемії з симптомами зі сторони системи кровообігу, проведіть трансфузію ЕМ.

ПРОГНОЗ

Лікування призводить до ліквідації анемії і пов'язаних з нею гематологічних порушень. Підвищення кількості ретикулоцитів, а також зниження  MCV спостерігається після 4–5 дня лікування. Збільшення рівня Hb, кількості еритроцитів і Ht наступає через 7 днів, а нормалізація цих показників через ≈2 місяці. Периферична нейропатія може частково зменшитися (зазвичай протягом 6 міс.), однак ушкодження спинного мозку є незворотними. Хвороба Аддісона-Бірмера пов'язана з підвищеним у 2–3 рази ризиком розвитку аденокарциноми шлунка. Дефіцит вітаміну В12 (або фолієвої кислоти) може призводити до гіпергомоцистеїнемії, яка сприяє розвитку атеросклерозу і тромбозу.

ПРОФІЛАКТИКА

У хворих після гастректомії або баріатричної операції, а також осіб, котрі дотримуються строгої вегетаріанської чи веганської дієти (особливо, під час вагітності та вигодовування грудьми) здійснюйте моніторинг щодо дефіциту вітаміну В12 та розгляньте доцільність його профілактичного призначення парентерально, або п/о.