Подагра

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Артрит, спричинений кристалізацією урату натрію в синовіальній рідині, фагоцитозом кристалів та утворенням їх депозитів у тканинах суглобів та в інших тканинах і органах. Гіперурикемія — концентрація сечової кислоти в сироватці >7 мг/дл (420 мкмоль/л): первинна (спричинена генетично-зумовленими дефектами ферментів​, що приймають участь в пуриновому обміні) і набута. Причини набутої гіперурикемії:

1) збільшений прийом пуринів з їжею — м'ясні продукти, особливо субпродукти, бульйони, деякі морські продукти;

2) пришвидшений розпад АТФ — в т. ч. у результаті зловживання алкоголем;

3) підвищений прийом фруктози — деякі фрукти та фруктові напої;

4) підвищений розпад нуклеотидів в організмі — в т. ч. при мієло- та лімфопроліферативних хворобах, гемолітичній анемії, справжній поліцитемії, мононуклеозі, a також під впливом радіотерапії або ЛЗ, що застосовуються в онкологічних хворих, та імунодепресантів в осіб після органної трансплантації (циклоспорин);

5) знижена ниркова екскреція сечової кислоти — в т. ч. у хворих з полікістозом нирок, свинцевою нефропатією;

6) iнші — напр., надмірне фізичне навантаження.

Фактор, що відповідає за кристалізацію сечової кислоти або урату натрію у синовіальній рідині та в тканинах осіб з гіперурикемією, залишається невідомим.

Запальний процес у суглобах, спричинений кристалами, може бути гострим або хронічним. Рецидивуючі епізоди гострого артриту (напади подагри) та перехід процесу у хронічний стан призводять до прогресуючого ушкодження суглобового хряща та кісток. Відбувається депонування  кристалів урату натрію в навколосуглобових тканинах, вушних раковинах (тофуси), нирках (в інтерстиціальній тканині нирок, збірних трубках та сечоводах) та в багатьох інших тканинах і органах.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Чоловіки хворіють найчастіше у віці після 40 р., а жінки — після менопаузи.

1. Нaпад подагри: проявляється раптовим, дуже сильним болем та набряком суглобу; в межах суглобу відмічається гіперемія, шкіра стає напруженою, блискучою, швидко виникає злущення епідермісу, в підшкірній клітковині розвивається набряк, а в великих суглобах — прояви надмірного накопичення рідини. Симптоматика найчастіше (раніше чи пізніше у ≈95 % хворих) починається з ураження І плесно-фалангового суглоба і виникає вранці-рано. Також можуть уражатись гомілковостопні, колінні суглоби, рідше суглоби верхніх кінцівок. Нелікований напад подагри триває від 10 днів до 3 тиж. i самостійно минає. Фактори, що провокують напад: прийом алкоголю або значної кількості харчових продуктів, що містять пурини (особливо м'яса), значне фізичне навантаження, фізична травма або оперативне втручання, інфекція, прийом ЛЗ (зокрема тіазидних або петльових діуретиків, циклоспорину [напр., в осіб після органної трансплантації], ацетилсаліцилової кислоти).

2. Типовий перебіг: 4 стадії — безсимптомна гіперурикемія, напади артриту, періоди між нападами, хронічна (тофусна) подагра . Останнім часом запропоновано нову класифікацію перебігу подагри: А — високий ризик захворювання (в основному гіперурикемія), без клінічних проявів та депозитів кристалу урату натрію в тканинах при дослідженні під мікроскопом або візуалізаційному дослідженні; Б — безсимптомна гіперурикемія, наявні депозити урату натрію; В — напади подагри; Г — тофусна форма; хронічний артрит, при РГ дослідженні — кісткові ерозії. Тривалість безсимптомної гіперурикемії буває різною, а більшість осіб із гіперурикемією ніколи не захворіє на подагру. У хворих після нападу подагри можна очікувати його рецидиву, зазвичай через часовий проміжок від 6 міс. до 2 років. Періоди між нападами є цілком безсимптомними. З часом напади виникають щораз частіше і поступово (переважно через 5–10 років) розвиваються хронічні запальні зміни в багатьох суглобах. Депозити уратів збільшуються  в суглобах та інших тканинах (тофуси), може розвинутись ниркова недостатність. В ≈1/3 хворих розвивається нефролітіаз, що може проявлятись нирковою колікою; у 20–40 % хворих спостерігається протеїнурія. Ураження нирок призводить до артеріальної гіпертензії, наростають симптоми супутніх захворювань. Із гіперурикемією часто співіснують гіперліпідемія, гіперглікемія, ожиріння та артеріальна гіпертензія, у зв'язку з чим ризик розвитку серцево-судинних захворювань на фоні атеросклерозу є підвищеним. Ускладненням подагри може бути асептичний некроз головки стегнової кістки.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження: підвищена концентрація сечової кислоти в сироватці (під час нападу може бути в межах норми), часто підвищене виділення сечової кислоти з сечею, гіперліпідемія, підвищена концентрація глюкози та креатиніну в сироватці.

2. Синовіальна рідина: запального характеру та містить кристали урату натрію; з огляду на можливість супутньої бактеріальної інфекції завжди проведіть бактеріологічне дослідження.

3. Візуалізаційна діагностика: РГ — коли утворюються депозити кристалів у навколосуглобових тканинах, хрящах та кістках, візуалізує звуження суглобової щілини, чіткі ерозії у межах кістки, іноді обширний остеоліз. Кристали уратів натрію, що знаходяться у синовіальній рідині, при УЗД можуть створювати картину «снігової бурі», а на поверхні суглобового хряща — подвійний контур. Кристали також можуть візуалізуватися в стінках кровоносних судин. За допомогою УЗД, КТ та МРТ можна виявити депозити кристалів уратів натрію в сухожиллях.

4. Гістологічне дослідження тофусів у межах суглобів з метою визначення, чи пов'язані вони з депонуванням урату натрію (кристалічних депозитів урату натрію або сечової кислоти також можна шукати в біоптаті нирки). Матеріал необхідно фіксувати в абсолютному етиловому спирті, оскільки водний розчин формаліну, який застосовують у повсякденній практиці, може розчиняти кристали. Кристали можна також виявити у вмісті, що виділяється з фістул, які виникають у межах тофусів.

Діагностичні критерії

Класифікаційні критерії подагри за EULAR/ACR (2015), розроблено для осіб із ≥1 епізодом (нападом) набряку, болю або чутливості периферичного суглобу чи синовіальної сумки (початковий критерій) →табл. 16.14-1. Золотим стандартом діагностики, який підтверджує діагноз, являється виявлення фагоцитованих кристалів урату натрію  в синовіальній рідині ураженого запаленням суглобу, вмісті синовіальної сумки чи тофуса. Якщо їх не виявлено або якщо дослідження не проводилось → застосуйте клінічні (типові напади подагри, тофуси), лабораторні (концентрація сечової кислоти в сироватці) та візуалізаційні (УЗД, ДЕКТ, РГ) критерії. Діагностичні критерії EULAR/ACR не врахували швидкого купірування нападу після прийому колхіцину (даний симптом полегшує діагностування захворювання).

Диференційна діагностика

1. Напад подагри: гострий артрит, спричинений кристалами пірофосфату кальцію (попередня назва — псевдоподагра), гіперліпідемія, септичний артрит, реактивний артрит, травма, гемартроз, сироваткова хвороба, ранні симптоми інших хронічних артритів, запальна реакція при ДОА.

2. Хронічна подагра: РА, ДОА.

ЛІКУВАННЯ

Полягає у запобіганні гіперурикемії та її зниженні, а в подальшому — в опануванні клінічної симптоматики, що спричинена в окремих системах та органах кристалами уратів.

Загальні рекомендації

1. Зниження маси тіла в осіб із надмірною вагою та осіб з ожирінням.

2. Дієта з низьким вмістом пуринів: з вилученням продуктів, перерахованих вище серед причин набутої гіперурикемії. Рекомендується вживання молока та молочних виробів із низьким вмістом жиру.

3. Слід уникати прийому алкоголю (особливо пива) та тютюнопаління.

4. Збільшення фізичної активності.

5. Систематично проводьте скринінг співіснування інших захворювань (особливо ниркової недостатності, ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності, інсульту, захворювань периферичних артерій, ожиріння, артеріальної гіпертензії та цукрового діабету).

Лікування нападу подагри

Застосовуйте колхіцин, НПЗП, ГК системно або внутрішньосуглобово. У хворих з дуже тяжкими, поліартритичними нападами подагри розгляньте доцільність комбінованої терапії (колхіцин з НПЗП або ГК). Алгоритм лікування →рис. 16.14-1.

Рисунок 1. Лікування нападу подагри відповідно до рекомендацій EULAR 2016

1. Колхіцин п/о: 1 мг і через 1 год — 0,5 мг. Якщо напад триває, можете призначити  наступні 0,5 мг через 12 год, пізніше 0,5 мг до 3-х разів протягом наступної доби. У разі появи небажаних ефектів (спастичний біль у животі, діарея, нудота та блювання) → колхіцин відміняють. Проінструктований хворий у разі нападу подагри може приймати колхіцин самостійно (таблетка «в кишені»).

2. НПЗП п/о (класичні або інгібітори ЦОГ-2; препарати →табл. 16.12-1) у максимальних рекомендованих терапевтичних дозах (з інгібітором протонної помпи — при наявності показань). Ацетилсаліцилову кислоту не призначають, оскільки вона зумовлює зростання концентрації сечової кислоти у плазмі крові.

3. ГК п/о (впродовж 3–5 днів у дозі, еквівалентній 30–35 мг преднізолону); особливо показаний у хворих із протипоказаннями до колхіцину і НПЗП. Розгляньте доцільність внутрішньосуглобової ін’єкції у випадку моноартриту з добре доступною локалізацією; у хворих після органної трансплантації може виявитись лікуванням вибору, однак пов’язане з високим ризиком інфікування суглобу.

4. Канакінумаб — людське моноклональне антитіло до IL-1β, показане у пацієнтів із частими нападами (≥3 напади за останніх 12 міс.), які не можуть приймати НПЗП, колхіцин та ГК; протипоказаний при активній інфекції.

Хронічне лікування

1. Лікування, що знижує концентрацію сечової кислоти в плазмі →рис. 16.14-2.

Рисунок 2. Лікування, яке знижує рівень сечової кислоти відповідно до EULAR 2016

Показання: рецидивуючі напади подагри (>2 × на рік), тофуси, подагрична артропатія, уратний літіаз; розгляньте доцільність застосування від початку захворювання, особливо у хворих віком <40 років, з урикемією >480 мкмоль/л (8,0 мг/дл) або супутніми захворюваннями (напр., порушенням функції нирок, артеріальною гіпертензією, коронарною хворобою або серцевою недостатністю), а також у безсимптомних хворих зі значною гіперурикемією (>720 мкмоль/л [12 мг/дл]) або із загрозою розвитку синдрому лізису пухлини →розд. 22.2.6.

Мета лікування: досягнути та зберегти до кінця життя концентрацію сечової кислоти у сироватці <360 мкмоль/л (6 мг/дл), а в хворих із тофусами, хронічною артропатією або частими рецидивами початково <300 мкмоль/л (5 мг/дл) з метою швидшого розчинення кристалів урату натрію (після розчинення депозитів можна зменшити інтенсивність лікування, яке знижує концентрацію сечової кислоти). Не знижуйте урикемії <180 мкмоль/л (3 мг/дл), оскільки це може збільшити ризик розвитку симптомів хвороби Паркінсона та хвороби Альцгеймера.

Профілактична терапія: з метою уникнення загострення подагри розпочніть лікування, що знижує концентрацію сечової кислоти (особливо інтенсивне) через ≈2 тиж. після завершення нападу подагри та попередьте його профілактичним прийомом колхіцину (0,5–1,0 мг/добу), а вразі протипоказань або непереносимості — НПЗП в низькій дозі, прийом яких слід продовжувати протягом 6 міс. Якщо під час лікування розвинеться напад подагри — продовжуйте терапію.

ЛЗ:

1) інгібітори ксантиноксидази

а) алопуринол — ЛЗ першого ряду, починають зі 100 мг/добу п/о, кожні 2–4 тиж. збільшують на 100 мг до макс. 600 мг/добу (змодифікуйте дозування при зниженому кліренсі креатиніну); може викликати синдром гіперчутливості (гарячка, висипання, гепатит, еозинофілія, ниркова недостатність);

б) фебуксостат — ЛЗ другого ряду, призначають у разі неефективності алопуринолу або його непереносимості. Початково 80 мг/добу, можна збільшити до 120 мг/добу; метаболізується в печінці — можна застосовувати у хворих, у яких ступінь порушення функції нирок не дозволяє на збільшення дози алопуринолу. 

2) урикозуричні ЛЗ: бензбромарон (50–200 мг/добу; як альтернатива — пробенецид — 1–2 г/добу) або сульфінпіразон 200–800 мг/добу  п/о; показані при гіперурикемії, спричиненій порушенням ниркової екскреції сечової кислоти (<700 мг/24 год); протипоказання: вік >60 років, кліренс креатиніну <50 мл/хв, нефролітіаз;

3) пеглотиказа — рекомбінована уриказа (розкладає сечову кислоту на алантоїн, який легко виводиться); лише у хворих з тяжкою формою хронічної тофусної подагри, у яких не досягнуто цільової концентрації сечової кислоти за допомогою вищенаведених ЛЗ, або якщо існують протипоказання до їх застосування.

2. Лікування супутніх захворювань: якщо це тільки можливо, хворий не повинен приймати  ацетилсаліцилову кислоту, а також петльові і тіазидні діуретики, котрі підвищують концентрацію сечової кислоти в плазмі. Розгляньте доцільність застосування ЛЗ, які знижують ризик нападу подагри: лозартану або блокатора кальцієвих каналів під час лікування артеріальної гіпертензії, а також статинів або фенофібрату під час терапії гіперліпідемії.