Ангіоневротичний набряк

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Ангіоневротичний набряк (АН, ангіоедема — АЕ) — набряк підшкірної або підслизової клітковини, що виникає внаслідок розширення та підвищення проникності кровоносних судин, найчастіше наростає протягом кількох хвилин або годин, обмежений, не симетричний, зазвичай розташований в ділянках повік, кутів рота (→рис. 17.5-1), статевих органів та дистальних частин кінцівок, а також на слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту.

Рисунок 1. Ангіоневротичний набряк

АН, асоційований з кропив’янкою (40–50 % випадків АН у дорослих):

1) алергічний — ліки (напр., пеніцилін та сульфаніламіди), їжа (особливо — арахіс, волоські горіхи, морепродукти, молоко, курячі яйця, продукти, що містять алергени і мають перехресну алергічну реакцію з латексом напр., ківі, банани, авокадо та харчові каштани), латекс, отрута комах;

2) неалергічний — НПЗП, рентгенконтрастні препарати, ідіопатична еозинофілія/гіпереозинофільний синдром, фізичні фактори (як супутнє захворювання при вібраційній кропив’янці, холодовій, холінергічній або сонячній), ідіопатичний.

Спадковий АН без супутньої кропив’янки:

1) HAE-C1-INH — HAE з дефіцитом C1-INH:

а) HAE-1 — асоційований з кількісниим, плазмовим дефіцитом C1 INH (85 % випадків НАЕ);

б) HAE-2 — асоційований зі зниженою активністю C1-INH і нормальною або підвищеною концентрацією C1-INH (15 % випадків НАЕ).

У більшості пацієнтів з HAE-1/2 виявляється мутація в кодуючому C1-INH гені SERPING1, яка призводить до зниження концентрації або відсутності активності цього білка. Це аутосомно-домінантна ознака, тому більшість випадків має сімейний характер.

2) HAE‑nC1‑INH — HAE з нормальною концентрацією та нормальною активністюC1-INH:

а) HAE­‑FXII — асоційований з мутацією гена фактора XII системи згортання крові, концентрація та активність C1-INH в нормі;

б) HAE­‑ANG — асоційований з мутацією гена ангіопоетину-1, концентрація та активність C1-INH в нормі;

в) HAE-PLG — асоційований з мутацією гена плазміногену, концентрація та активність C1-INH в нормі;

г) HAE-KNG1 — асоційований з мутацією гена кініногену;

ґ) HAE-MYOF — пов’язаний з мутацією гена міоферліну;

д) HAE-HS3ST6 — пов’язаний з мутацією в гені гепарансульфат глюкозамін 3-O-сульфотрансферази 6;

е) HAE­‑UNK — етіологія невідома.

Набутий АН без супутньої кропив’янки (AAE, НАН):

1) AAE‑IH — ідіопатичний гістамінергічний, реагує на лікування антигістамінними ЛЗ; найпоширеніша форма, вивільнення гістаміну з мастоцитів і/або базофілів шкіри;

2) AAE‑InH — ідіопатичний негістамінергічний, не реагує на лікування антигістамінними ЛЗ; за участі брадикініну, механізм невідомий;

3) AAE­‑ACEI — асоційований з прийомом іАПФ — внаслідок пригнічення інактивації брадикінінів;

4) AAE­‑C1-INH — асоційований з дефіцитом інгібітора C1-INH — знижена концентрація C1-INH при системних захворюваннях та лімфопроліферативних пухлинах, або поява ауто-антитіл проти C1-INH.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

1. АН, асоційований з кропив’янкою (у 40–50 % дорослих хворих АН з супутньою кропив’янкою): може з’явитись будь-де на тілі, хоча найчастіше виникає на обличчі, кінцівках і статевих органах. У важких випадках з’являється набряк язика, горла або гортані, що призводить до виникнення гострої дихальної недостатності та може становити загрозу життю. Симптоми неалергічного АН (напр., спричиненого прийомом НПЗП) не відрізняються від симптомів алергічного АН.

2. HAE-1 або AAE­‑C1‑INH­: HAE­‑C1‑INH зазвичай маніфестує в 1-ій або 2-ій декаді життя. Симптоми можуть виникати самостійно, але у ≈50 % хворих з’являються під впливом провокуючого фактора, такого як: психологічний стрес, незначна травма (напр., стоматологічне втручання), менструація, вагітність, прийом деяких препаратів (напр., пероральні контрацептиви, ІАПФ), інфекції. Більшість хворих відчуває симптоми-предвісники (зміна настрою, дратівливість, тривога, виснаження, головний біль, нудота). Набряки рецидивують протягом усього життя з різною частотою в окремих пацієнтів — від спорадичних нападів 1 ×/рік або рідше до нападів, що виникають 1–2 ×/тиж. Периферичний набряк шкіри (повік, губ, язика, рук, стоп, сідниць, калитки) зазвичай у вигляді одного добре відмежованого вогнища, рідше кількох вогнищ незначних розмірів; зазвичай шкіра в ділянці набряку є блідою. Інколи на шкірі з’являється почервоніння у формі серпантину, без супутнього свербіння. Шкірні зміни можуть бути болючими. Набряк наростає повільно протягом 12–36 год та утримується зазвичай протягом 8–72 год (інколи довше), потім поступово минає самостійно. Свербіж не виникає. При рецидивах набряк часто з’являється у тих самих місцях, тому шкіра розтягується і поступово втрачає еластичність. Шлунково-кишковий набряк проявляється у 70–80 % відсотків хворих, часто одночасно із змінами на шкірі. Гострий набряк стінки кишки може бути причиною болю в животі (інколи сильного), нудоти, блювання або діареї. Напад раптового болю може бути єдиним симптомом АН і нагадувати «гострий живіт»; трапляється, що пацієнти піддаються непотрібним оперативним втручанням апендектомії або діагностичної лапаротомії (введення концентрату С1-INH дозволяє віддиференціювати «гострий живіт» від АН). У немовлят симптоми з боку черевної порожнини можуть нагадувати напад кишкової коліки. Набряк гортані і/або глотки — відчуття стискання, утруднене ковтання, зміна голосу та наростання задишки свідчать про наростання гострої непрохідності дихальних шляхів, що становить загрозу для життя. Ці симптоми рідко виникають у маленьких дітей (<3 років), їх частота швидко зростає в період статевого дозрівання. Підслизовий набряк язика, глотки або гортані виникає принаймні один раз у житті у ≈50 % пацієнтів, а у деяких він повторюється багато разів.

Симптоми AAE-C1-INH схожі, як при вродженому дефіциті, але сімейний анамнез щодо захворювання неускладнений, перші напади набряку зазвичай виникають у віці старше 40 років, а симптоми можуть на багато місяців передувати появі інших симптомів системного захворювання.

3. AAE-IH (ІГ-НАН): набряк наростає швидко (макс. до 6 год), охоплює обличчя, рідко дихальні шляхи і ШКТ, та зазвичай не загрожує життю.

4. HAE-FXII: виникає переважно у жінок, симптоми з’являються в період статевого дозрівання, після початку прийому гормональних контрацептивів або замісної гормональної терапії, а також під час вагітності. З віком частота і вираженість симптомів зменшуються; може повністю зникнути у віці 70–80 років.

5. AAE-ACEI (ІАПФ-НАН): виникає в 0,3 % пацієнтів, що приймають ІАПФ та у 0,13 % у пацієнтів, що приймають БРА, частіше у жінок, та після 65 років, у 3–4 рази частіше у осіб негроїдної раси, порівняно з європеоїдною, у ≈50 % випадків з’являється на 1-му тижні прийому препарату, не залежить від типу ІАПФ/БРА або його дози. Набряк найчастіше охоплює губи, повіки, ротову порожнину (язик), глотку і гортань, рідко ШКТ.

ДІАГНОСТИКАвгору

Діагностичний алгоритм при АН, що асоційований з кропив’янкою (наявність кропив’янки виключає діагноз HAE‑1/2 та AAE-C1‑INH) →розд. 17.4. У пацієнтів без супутньої кропив’янки, передусім, з’ясуйте, чи вони приймають ІАПФ, БРА або НПЗП (зникнення набряку після відміни ІАПФ має вирішальне діагностичне значення). Зберіть детальний сімейний анамнез відносно виникнення набряків у родичів пацієнта. При підозрі на дефіцит C1-INH →рис. 17.5-2. У пацієнтів віком >30 р. необхідно виключити злоякісне новоутворення та системні захворювання сполучної тканини. Ознакою, на основі якої розрізняють форми АН, є відсутність поліпшення після застосування антигістамінних ЛЗ, ГК, омалізумабу та адреналіну у хворих із дефіцитом C1-INH.

Рисунок 2. Діагностичний алгоритм при підозрі на дефіцит С1-інгібітора як причини ангіоневротичного набряку

Допоміжні дослідження: АН, асоційований з кропив’янкою →розд. 17.4. При АН без кропив’янки, особливо у випадку рецидивуючого набряку, проведіть дослідження компонентів комплементу →рис. 17.5-2. У випадку хронічного або рецидивуючого АН без очевидної причини — зважте проведення наступних досліджень: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, ШОЕ, СРБ, D-димер, загальний аналіз сечі, дослідження функції щитоподібної залози, антинуклеарні і антитиреоїдні антитіла (особливо у випадках ускладненого щодо захворювань щитоподібної залози або інших аутоімунних хвороб сімейного або особистого анамнезу), електрофорез сироваткових білків.

При абдомінальних нападах набряку УЗД часто показує наявність вільної рідини в очеревинній порожнині, а КТ черевної порожнини додатково — потовщення кишкової стінки.

Генетичні дослідження є основою для діагностування HAE-FXII, HAE-ANG, HAE-PLG, HAE-KNG1, HAE-MYOF і HAE-HS. У випадку HAE-1 і HAE-2 вони не є необхідними для постановки діагнозу, окрім наступних винятків:

1) діти віком <1 року;

2) порогові значення концентрації та активності С1-INH;

3) мозаїцизм;

4) диференціація HAE-C1-INH з неускладненим сімейним анамнезом та пізньою появою симптомів із AAE-C1-INH, особливо з нормальною концентрацією C1q (тоді виявлення мутації гена SERPING1 підтверджує діагноз HAE-C1-INH).

Диференційна діагностика

Передусім, виключіть гостру анафілаксію та набряк гортані, крім цього: гормональні порушення у жінок (симетричний набряк обличчя та рук), серцеву недостатність (пастозність), синдром верхньої порожнистої вени (хронічний набряк обличчя), гострий алергічний контактний дерматит, бешиху або запальний процес у підшкірній клітковині обличчя, лімфатичні набряки, оперізуючий лишай, хворобу Крона з локалізацією у ротовій порожнині, системні захворювання сполучної тканини (напр., дерматоміозит), гострий живіт.

ЛІКУВАННЯвгору

1. АН, пов’язаний з кропив’янкою або прийомом НПЗП: лікування як при гострій кропив’янці →розд. 17.4.

2. АН без супутньої кропив’янки: →нижче. Усім пацієнтам має бути забезпечений доступ до комплексної, інтегрованої спеціалізованої опіки. Пацієнти також повинні мати можливість ініціювати лікування самостійно →нижче.

Лікування нападу набряку

Лікування нападу АН залежить від локалізації набряку; набряки, локалізовані периферично (кисті, ступні, промежина), можуть не потребувати невідкладного лікування.

1. При загрозі гострої дихальної недостатності: коли наростає набряк обличчя і верхніх дихальних шляхів (набряк язика, слизової оболонки ротової порожнини і горла, хрипота) → розгляньте можливість якнайшвидшого виконання інтубації трахеї →розд. 24.19.1. За хворими з гострим набряком горла і верхніх дихальних шляхів спостерігайте протягом ≥24 год.

2. Набряк шлунково-кишкового тракту: окрім специфічного цільового лікування застосуйте аналгетичну, спазмолітичну, протиблювотну терапію, а також в/в регідратацію.

3. Гострий периферичний набряк (кистей, ніг, промежини) може не вимагати негайного лікування.

4. АН, асоційований з кропив’янкою (напр., після прийому НПЗП): лікування, як при гострій кропив’янці →розд. 17.4.

5. HAE-C1-INH: адреналін, антигістамінні препарати та ГК неефективні (проте призначте їх, якщо не знаєте типу АН); залежно від тяжкості призначте

1) концентрат С1-INH:

а) препарат плазми крові (pdС1-INH) — препарат, що використовується у дорослих (також у вагітних жінок), дітей та немовлят, ефективний, безпечний і добре переноситься. Клінічний ефект проявляється через 0,5–1,5 год, симптоми зникають протягом ≈24 год. Доза: 20 МО/кг м. т., болюсно в/в;

б) рекомбінантний людський аналог C1-INH (rhC1-INH) — конестат α, застосовуваний в/в у пацієнтів віком >2-х р. Доза: <84 кг — 50 ОД/кг в/в, ≥84 кг — 4200 ОД; у разі недостатньої відповіді можна ввести додаткову дозу 50 ОД/кг, макс. 4200 ОД;

2) модулятори кінінового шляху — екалантид (рекомбінантний селективний потужний інгібітор калікреїну плазми, не зареєстрований в ЄС) та ікатибант (селективний агоніст B2R), що застосовується у дорослих та дітей віком ≥2-х р. Доза: дорослим 30 мг п/ш в шкірну складку в ділянці живота (дозу достосовують до маси тіла у дітей та підлітків), якщо симптоми не зникають → введіть наступні дози в 6-годинних проміжках (макс. 3 ін’єкції протягом 24 год).

Вищезазначені ЛЗ (крім екалантиду) дозволені для самостійного застосування пацієнтами. Пацієнтів та/або їх опікунів, необхідно регулярно навчати правильному та безпечному застосуванню ЛЗ. Раннє введення препарату зменшує вираженість симптомів і скорочує тривалість нападу. Усі пацієнти з діагнозом НАЕ повинні отримати ліки для самостійного застосування у разі необхідності, у кількості, достатній для лікування ≥2-х нападів; вони повинні завжди мати їх із собою. Пацієнтам, які отримують лікування препаратом з плазми крові, слід розглянути доцільність вакцинації проти вірусного гепатиту А та В.

3) свіжозаморожену плазму — призначте в крайньому випадку при найважчих приступах АН, тільки за відсутності концентрату С1-INH; почніть з 2 МО, потім збільшуйте дозу залежно від клінічної відповіді; може призвести до парадоксального посилення симптоматики АН, оскільки, крім C1-INH, він містить субстрати для продукції брадикініну.

6. HAE-n-C1-INH та AAE-C1-INH: немає ЛЗ, зареєстрованих для використання при цих формах АН, але через передбачувану роль брадикініну в механізмі утворення цих набряків з добрим ефектом використовуються pdC1-INH та ікатибант.

7. AAE-IH: призначте ГК в/в чи п/о і адреналін в/м, для припинення нападу; профілактично, а також під час нападу застосовуйте антигістамінні препарати.

8. AAE-InH: антигістамінні препарати, ГК і адреналін неефективні (проте застосовуйте, якщо тип АН невідомий); в описах випадків повідомлялось про ефективність транексамової кислоти п/о та ікатибанту.

9. AAE-ACEI: відмініть ІАПФ.

Довготривале лікування

1. АН, асоційований з кропив’янкою →розд. 17.4.

2. HAE-C1-INH:

1) уникання провокуючих факторів;

2) короткочасна профілактика рекомендована перед виконанням процедур, які можуть викликати атаки HAE (процедури, пов’язані з компресією верхнього сегменту ШКТ чи дихальних шляхів, або з порушенням їх цілісності):

а) <6 год до операції введіть pdC1INH в дозі, відповідній до ваги, як при лікуванні нападу ГАН. Приготуйте наступну дозу, яку при потребі введіть під час операції;

б) якщо концентрат C1‑INH не доступний → свіжозаморожена плазма, за необхідності даназол (2,5–10 мг/кг/добу, макс. 600 мг/добу) 5 днів до і 2 дні після операції;

3) довготермінова профілактика — рекомендована, коли невідкладна терапія не дозволяє адекватно контролювати захворювання, у пацієнтів із підвищеним ризиком нападу НАЕ, пов’язаного з життєвою активністю, та частими нападами (зазвичай >1/міс.). Перед початком довготривалої профілактики необхідно усунути фактори, що викликають або посилюють напади. Доцільність її продовження слід оцінювати під час кожного контрольного візиту. Мета — взяти хворобу під контроль і прагнути нормалізувати життя пацієнта.

Препарати першого ряду:

а) отримані з плазми C1‑INH (pdC1-INH) — в/в або п/ш кожні 3–4 дні; препарат першої лінії також при вагітності і годуванні грудьми;

б) ланаделумаб — інгібітор калікреїну плазми, для застосування з 12-річного віку. Початкова доза 300 мг п/ш кожні 2 тиж.; у пацієнтів з низькою масою тіла, у яких напади зникли під час лікування, розгляньте можливість зниження дози до 300 мг кожні 4 тиж.;

в) беротралстат — інгібітор калікреїну плазми, для застосування з 12-річного віку, 110 або 150 мг п/о 1 × на день;

ЛЗ другого ряду (якщо препарати першого ряду недоступні):

а) даназол (застосування off-label) — тривале застосування андрогенів може привести до приросту ваги, порушень менструального циклу або аменореї і вірилізації у жінок, зниження лібідо, акне, втоми, головного болю, артеріальної гіпертензії, холестазу і порушень функції печінки. Показано регулярно (кожні ≈6 міс.) визначати функцію печінки і ліпідограму та УЗД органів черевної порожнини щороку. Не використовуйте андрогени під час вагітності і годування грудьми, а також у пацієнтів з раком передміхурової залози. При тривалому застосуванні не перевищуйте дози 200 мг/добу (сер. 100–200 мг/добу); через місяць лікування збільшіть або зменшіть дозу, залежно від клінічного стану.

б) транексамова кислота (використання off-label) менш ефективна, ніж андрогени, застосовуйте лише при недоступності концентрату C1‑INH і протипоказах до даназолу 30–50 мг/кг/добу в 2 або 3 прийоми.

3. HAE-nC1-INH: профілактичне лікування, подібне до HAE-C1-INH, може бути корисним. Важливо уникати факторів, що викликають напади набряку, таких як ІАПФ та препарати естрогену (контрацепція, замісна гормональна терапія), особливо при НАЕ-FXII.

4. AAE-C1-INH: необхідне лікування основного захворювання. Транексамова кислота показує більшу ефективність, ніж андрогени, в запобіганні нападам набряку. У разі аутоантитіл проти C1-INH необхідним буває проведення плазмаферезу та призначення цитостатиків.

5. AAE InH: профілактично іноді використовується транексамова кислота п/о 3 г/день (застосування off-label).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇвгору

Вагітність

У деяких хворих жінок вагітність збільшує частоту і вираженість нападів набряку. Навчіть жінок, які планують вагітність, самостійно застосовувати ЛЗ. Відмініть даназол (андрогени) до зачаття та під час вагітності. У разі гострих нападів застосовуйте HAE-1/2, а для профілактики — pdC1-INH. Під час пологів забезпечте можливість введення концентрату C1-INH в режимі «за потребою».