Гепарини

Застосовують нефракціонований гепарин (НФГ) в/в або п/ш і низькомолекулярні гепарини (НМГ) п/ш.

ПРОТИПОКАЗАННЯ

1. Вагомі протипоказання:

1) активна клінічно значима кровотеча (як виняток, можна розглянути можливість застосування гепарину при лікуванні деяких форм ДВЗ-синдрому);

2) гостра внутрішньочерепна кровотеча, (профілактичні дози антикоагулянту, як правило, можна призначити через ≥48 год, а лікувальні дози — через ≥2 тиж. [у ситуаціях, що загрожують життю, напр., при гострій тромбоемболії легеневої артерії, цей період може бути коротшим]);

3) декомпенсований спадковий або набутий геморагічний діатез;

4) гіперчутливість до ЛЗ;

5) імунна гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ) в анамнезі (винятком може бути необхідність проведення черезшкірної судинної процедури та судинної або кардіохірургічної операції з інтраопераційним застосуванням гепарину, коли неможливо використати бівалірудин).

2. Інші клінічні стани, асоційовані з підвищеним ризиком кровотечі (відносні протипоказання):

1) недавно перенесена кровотеча з ШКТ або захворювання ШКТ, пов’язане з високим ризиком кровотечі;

2) симптоматична портальна гіпертензія;

3) стадія G5 хронічної хвороби нирок, включаючи гемодіаліз (стосується НМГ);

4) запущена печінкова недостатність;

5) гострий постінфарктний перикардит;

6) неконтрольована артеріальна гіпертензія — систолічний тиск >180 мм рт. ст. або діастолічний >110 мм рт. ст.;

7) стан безпосередньо після операції на головному, спинному мозку або на оці (стан після операції на головному або спинному мозку, особливо за наявності додаткових факторів ризику венозної тромбоемболії [ВТЕ], є показанням для профілактики, часто вже у 1-й добі після операції);

8) пухлина головного мозку, особливо мультиформна гліобластома;

9) лікувальна або діагностична спинномозкова пункція →розд. 24.13;

10) до 24 год після хірургічної операції, біопсії органа або пункції артерії (до 4-х днів, якщо були труднощі з гемостазом у ході операції);

11) розшарування аорти;

12) діабетична ретинопатія.

Ризик кровотечі є підвищеним у хворих, які отримують антитромбоцитарні ЛЗ одночасно з антикоагулянтом або приймають інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

МОНІТОРИНГ

1. НФГ: визначайте АЧТЧ. У хворих, у яких, незважаючи на застосування НФГ у високій дозі, не вдається досягнути цільового значення АЧТЧ (зазвичай подовження АЧТЧ 1,5–2,5 × вихідного або референтного значення), найчастіше з високим рівнем фібриногену або ф. VIII, визначайте активність анти-Ха, і на підставі результату (цільовий діапазон 0,3-0,7 МО/мл) підберіть дозу НФГ, або замініть НФГ на НМГ.

2. НМГ: не потрібно моніторувати антикоагулянтний ефект, визначаючи активність анти-Ха; рекомендований моніторинг у вагітних жінок після імплантації штучного серцевого клапана, у яких НМГ застосовують у терапевтичних дозах, а на розсуд лікаря, якщо при застосуванні НМГ, особливо у осіб похилого віку, виникла тромбоемболічна подія або серйозна кровотеча, а також у хворих з порушенням функції нирок або з високим ступенем ожиріння. Антикоагулянтний ефект (оцінений 4–6 год після введення ЛЗ) є адекватним, якщо активність анти-Ха складає 0,6–1,0 МО/мл або 1,0–1,3 МО/мл при застосуванні НМГ кожні 12 або 24 год, відповідно, а після ін’єкції профілактичної дози — 0,2–0,5 МО/мл.

УСКЛАДНЕННЯ

Кровотечі

Після п/ш введення дуже часто виникають гематоми в місці ін’єкції. Загрозливі для життя або здоров’я кровотечі (найчастіше, кровотечі з ШКТ, внутрішньочерепні та до заочеревинного простору) виникають рідко; вимагають застосування лікування, яке нейтралізує антикоагулянтний ефект гепарину.

1. Нейтралізація дії НФГ:

1) на кожні 100 МО НФГ введіть в/в 1 мг протамін сульфату (напр., безпосередньо після одноразового струминного введення 5000 МО НФГ — 50 мг протаміну); введіть струминно повільно (впродовж 1–3 хв), щоб уникнути гіпотензії та брадикардії;

2) у хворих, які отримують НФГ у в/в інфузії → з огляду на короткий період напіврозпаду НФГ (60–90 хв), для розрахунку дози протаміну враховуйте лише кількість НФГ, введену за останні 3 год (напр., при інфузії 1250 МО/год введіть 40 мг протаміну);

3) ефект лікування контролюйте, визначаючи АЧТЧ (повинен скорочуватись);

4) у хворих, які раніше отримували протамін-інсулін, після вазектомії або при гіперчутливості до білків риби → введіть профілактично п/о або в/в ГК і антигістамінний ЛЗ, щоб зменшити ризик появи алергічної, у т. ч. анафілактичної реакції.

2. Нейтралізація дії НМГ: хворому, який отримав НМГ впродовж останніх 8 год, введіть в/в 1 мг протамін сульфату на кожні 100 Од. анти-Ха (напр., 1 мг еноксапарину, 150 Од. анти-Ха надропарину), а нижчу дозу, якщо від введення НМГ минуло >8 год. Якщо кровотеча зберігається, можете ввести в/в додатково 0,5 мг протамін сульфату на кожні 100 Од. анти-Ха.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ)

1. Типи гепариніндукованої тромбопенії:

1) неімунна (ГІТ І типу) — як правило, незначне зменшення кількості тромбоцитів (загалом, до >100 000/мкл), впродовж перших 2–4 днів застосування НФГ, спостерігається у 10–20 % лікованих хворих; немає клінічних наслідків, а кількість тромбоцитів повертається до норми, незважаючи на продовження лікування гепарином;

2) імунна (ГІТ ІІ типу або просто ГІТ) — зменшення кількості тромбоцитів на >50 % (як правило, до 30 000–50 000/мкл, але у 10 % хворих становить >150 000/мкл, а у 5 % зменшується до <20 000/мкл [найчастіше при ДВЗ-синдромі]), найчастіше через 4–10 днів від застосування НФГ/НМГ, виявляють у 0,1–3 % лікованих НФГ (у <0,1 % лікованих НМГ); пов’язана з 20–40-кратним збільшенням ризику венозного або артеріального тромбозу (а не кровотеч!), який виникає у 30–75 % хворих з ГІТ.

2. Ризик розвитку ГІТ і моніторинг кількості тромбоцитів у крові: у хворих, що починають лікування НФГ/НМГ, які отримували НФГ протягом останніх 30 днів, або якщо це неможливо встановити → визначте кількість тромбоцитів у день початку лікування перед введенням препарату. У хворих, які протягом цього часу не отримували гепарин → контролюйте кількість тромбоцитів протягом 4–14 днів лікування або до припинення лікування, якщо воно триває <14 днів. Частота контролю рівня тромбоцитів залежить від ризику ГІТ:

1) великий (>1 %) — хворі після операції (особливо кардіохірургічної з застосуванням екстракорпорального кровообігу) або травми, які отримують НФГ → контролюйте кількість тромбоцитів принаймні кожні 2 дні;

2) проміжний (0,1–1 %) — хворі нехірургічного профілю і вагітні жінки, які отримували профілактичні дози НФГ; хворі після великих операцій і тяжких травм, які отримували НМГ; хворі після операції або хворі, які вимагають інтенсивної терапії, і у яких використовують НФГ для промивання катетера, введеного до центральної вени; хворі нехірургічного профілю, які отримують НМГ, якщо раніше отримали хоча б 1 дозу НФГ → контролюйте кількість тромбоцитів, принаймні кожні 2–3 дні;

3) низький (<0,1 %) — хворі нехірургічного профілю, а також хворі після невеликих хірургічних втручань і незначних травм, які отримують НМГ, і вагітні, які отримують НМГ→ не потрібно контролювати кількість тромбоцитів.

3. Перебіг ГІТ: після припинення лікування гепарином кількість тромбоцитів, як правило, нормалізується впродовж декількох днів; антитіла до комплексу гепарин-PF4 циркулюють у сироватці крові протягом декількох тижнів або місяців. Найчастішою причиною смерті у хворих на ГІТ є ТЕЛА, рідше — інфаркт міокарда або інсульт.

4. Діагностика: використайте прогностичне правило 4Т (табл. 2.34-1) — ГІТ можна запідозрити у хворого після кардіохірургічної операції, а також у хворого, який отримує (зазвичай впродовж ≥5-ти днів) або недавно отримував гепарин, якщо з невідомої причини:

1) кількість тромбоцитів знизилась на ≥50 % у порівнянні зі стартовим значенням (навіть, якщо становить >150 000/мкл); дуже рідко тромбоцитопенія <10 000/мкл;

2) від початку застосування гепарину минуло ≥5-ти днів;

3) виникла тромбоемболічна подія;

4) не виявлено інших причин тромбоцитопенії, тобто псевдотромбоцитопенії (підтвердженої лише після забору крові на EDTA), хіміотерапії у хворих з новоутвореннями, сепсису, ДВЗ-синдрому, аутоімунної тромбоцитопенії, тромбоцитопенії, спричиненої іншими ЛЗ (напр., НПЗП, антибіотики), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

У разі середньої або високої ймовірності ГІТ (індекс 4Т ≥4) призначте лабораторні дослідження (визначення  антитіл до комплексу гепарину та тромбоцитарного фактора 4), але не чекайте з впровадженням відповідних процедур до моменту отримання результатів. Діагностичною вказівкою є типове збільшення кількості тромбоцитів після відміни гепарину. 

У кожного хворого з серйозною підозрою на ГІТ або з доведеною ГІТ проведіть УЗД вен нижніх кінцівок з метою виключення ТГВ, а в разі наявності центрального катетера — також УЗД вен верхніх кінцівок.

5. Лікування:

1) у разі серйозної підозри на ГІТ на підставі клінічних симптомів (індекс 4Т ≥4), негайно припиніть застосування гепарину (навіть для промивання в/в катетерів).

2) продовжуйте антикоагулянтну терапію одним з наступних ЛЗ — бівалірудин (безперервна в/в інфузія у дозі, що дозволяє збільшити АЧТЧ у 1,5–2,5 рази від вихідного рівня — спочатку 0,15–0,20 мг/кг/год без попереднього одноразового струминного введення), лепірудин, аргатробан, фондапаринукс (7,5 мг 1 × на день п/ш), або оральний антикоагулянт, який не є антагоністом вітаміну К (НОАК; найбільше даних для ривароксабану).

3) у гострій фазі ГІТ не застосовуйте АВК, поки кількість тромбоцитів не перевищить 150 000/мкл. Якщо хворий вже отримує АВК на момент діагностування ГІТ → відмініть АВК і застосуйте 5–10 мг вітаміну К в/в одночасно з іншим, ніж гепарин, антикоагулянтом (→вище), який можете відмінити через 5 днів, якщо кількість тромбоцитів стабілізується, а МНВ впродовж наступних 2-х днів буде зберігатись в межах терапевтичного інтервалу. У стабільних пацієнтів із помірним ризиком геморагічних ускладнень перевага надається НОАК.

4) переливання тромбоцитарної маси розглядайте лише тоді, коли є ознаки кровотечі.

6. Тактика ведення хворих, яким необхідно провести катетеризацію серця або черезшкірне коронарне втручання: у випадку гострої ГІТ або ГІТ в анамнезі (без наявності антитіл) замість гепарину застосуйте бівалірудин, а як ЛЗ другої лінії — аргатробан або лепірудин. У разі відсутності цих препаратів або відсутності досвіду їх застосування допускається в хронічній фазі В (нормальний рівень тромбоцитів, негативний результат імуноферментного аналізу — визначення антигепаринових антитіл — і позитивні функціональні проби), а при прихованій фазі ГІТ (нормальна кількість тромбоцитів і негативний результат обох тестів) можливість використання гепарину під час процедури, уникнення його введення до та після процедури.

7. Профілактика та лікування ВТЕ у пацієнтів з віддаленою ГІТ: використовуйте інший препарат, крім гепарину — НОАК, данапароїд, фондапаринукс або АВК.

8. Моніторинг: після перенесеної ГІТ пацієнт протягом 3 міс. повинен носити ідентифікатор, що містить відповідні дані, включаючи дату діагностування ГІТ.

Інші ускладнення

1. Остеопенія і остеопороз. У хворих, лікованих НФГ або НМГ (рідше) впродовж >3-х міс. мінеральна щільність кісток зменшується, як правило, на кілька відсотків (рідко на більше, у лікованих НФГ); повернення до вихідного стану в основному відбувається через декілька місяців після відміни гепарину. Ризик зростає враз зі збільшенням тривалості застосування гепарину (особливо >6-ти міс.) і з віком.

2. Некроз шкіри. Виникає дуже рідко, найчастіше — після глибоких п/ш ін’єкцій, переважно в ділянку передньої черевної стінки; при ГІТ спостерігається у <1 % хворих, але вважається патогномонічним симптомом.

3. Інші: алергічні реакції (в основному кропив’янка, часто перехресні реакції при застосуванні інших гепаринів), гіперкаліємія (НФГ гальмує дію альдостерону), головний біль, зростання активності печінкових амінотрансфераз у плазмі, випадіння волосся.