Ми прагнемо й надалі безкоштовно надавати цей тип контенту. На жаль, коштів на це більше немає.
Без Вашої допомоги нам доведеться закрити проект до кінця 2024 року.
Зробіть пожертвуВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору
Генетично детерміноване захворювання, яке виникає внаслідок порушення видільної функції екзокринних залоз та у першу чергу уражає дихальну систему та шлунково-кишковий тракт. Спричинюється мутацією гену, котрий кодує мембранний білок «трансмембранний регулятор муковісцидозу» (CFTR), який є каналом іонів хлору у мембранах епітеліальних клітин, регулятором інших іонних каналів і відповідає за транспортування бікарбонатів. Найбільш поширеною (≈66 %) з >2000 описаних варіантів гена CFTR є F508del (референційна база даних →www.cftr2.org). Патогенні мутації гена CFTR виявляють у >90 % пацієнтів. Внаслідок наявності ≥1 рідкісної «доброякісної» мутації симптоми можуть бути менш вираженими та обмежуватися окремими органами; функція підшлункової залози часто збережена. Внаслідок відсутності синтезу білка або синтезу патологічного білка блокується або порушується транспорт хлору з клітини і збільшення абсорбції натрію у клітину, що призводить до зменшення вмісту води у секретах екзокринних залоз. Невеликий об’єм перициліарної рідини епітелію запобігає правильному мукоциліарному кліренсу, а велика концентрація NaCl та зміна pH рідини зменшує активність ферментів, що беруть участь у захисті від інфекцій.
Зміни з боку органів дихання: збільшена секреція слизу, хронічні бактеріальні інфекції (ДНК загиблих нейтрофілів підвищує в’язкість харкотиння) → сегментарний ателектаз, розвиток бронхоектазів, кісти (субплевральні часто стають причиною пневмотораксу). Також розвивається хронічний риносинусит з утворенням поліпів. Зміни з боку травної системи стосуються, передусім, підшлункової залози: застій панкреатичного секрету і зниження його рН → активація панкреатичних ферментів → запальний процес → розширення проток → фіброз → недостатність екзокринної функції підшлункової залози, через понад 10 років — розвиток цукрового діабету. У печінці — вогнища жирової дистрофії та біліарного цирозу. У дорослих пацієнтів в’язкий секрет у тонкому кишківнику стає причиною болю у животі. Зміни з боку інших органів: атрезія і агенезія сім’явивідних протоків; внаслідок порушення реабсорбції хлору і вторинно — натрію у протоках потових залоз, зростає концентрація NaCl у поті.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору
1. Суб’єктивні симптоми: кашель — зазвичай, є першим симптомом, спочатку спорадичний, надалі щоденний з виділенням в’язкого гнійного мокротиння (часто, після пробудження), рецидивуючі, тривалі бронхіальні та/або легеневі інфекції, кровохаркання, задишка, закладеність носа та хронічний гнійний риніт, часті рясні з неприємним гнильним запахом випорожнення, здуття та біль у животі іноді з епізодами затримки пасажу кишкового вмісту, низька маси тіла або її втрата, рецидивний гострий панкреатит.
2. Об’єктивні симптоми: посилення дихальних шумів, сухі дзижчачі і свистячі хрипи, вологі хрипи (на початку захворювання локалізуються у верхніх частках легень, особливо, з правого боку), ціаноз, пальці у вигляді «барабанних паличок»; зазвичай бочкоподібна грудна клітка, збільшення об’єму черевної порожнини, часто із збільшенням печінки і селезінки, обмежена прохідність носа, часто носові поліпи.
3. Типовий перебіг: зазвичай, перші прояви з’являються у ранньому дитинстві, рідко — у старшому віці (при цьому, вони менше виражені або атипові). У більшості випадків має місце тривала, повільно прогресуюча деструкція бронхів з втягненням у процес легеневої паренхіми, що призводить до розвитку дихальної недостатності і смерті (в Україні середня тривалість життя таких хворих ≈16 років).
4. Загострення: погіршення загального стану, посилення кашлю, збільшення кількості або зміна характеру гнійного харкотиння, інколи — гарячка та посилення задишки; також кровохаркання, втрата апетиту, втрата маси тіла, прогресування аускультативних, спірометричних або радіологічних змін, виявлення нових патогенів у харкотинні, зростання концентрації біомаркерів запального стану в крові, або посилення газометричних порушень.
ДІАГНОСТИКАвгору
1. Визначення концентрації хлорид-іонів у поті →Діагностичні критерії.
2. Генетичні дослідження: рекомендують кожному пацієнту для виявлення мутацій гена CFTR.
3. Функціональні дослідження легенів: спочатку підвищений індекс легеневого кліренсу (lung clearance index — LCI) і знижені рівні потоків при низьких легеневих об’ємах (MEF50, MEF25, MMEF) і ОФВ1/ФЖЄЛ. При запущеному захворюванні: обструктивні вентиляційні розлади зі значною гіперінфляцією легенів (підвищення ФЗЄ, РО, ФЗЄ/ЗЄЛ і РО/ЗЄЛ). Контрольну спірометрію слід проводити ≥1 ×/рік, бажано кожні 3 міс. ОФВ1 часто використовують як основу для класифікації захворювання на ранню (>70 %), помірну (40–70 %) і запущену (<40 %) стадії. Пацієнтам із задишкою або принаймні помірним ураженням дихальної системи під час щорічної оцінки також слід проводити навантажувальну пробу (напр., 6MWT, або кардіореспіраторний навантажувальний тест).
4. Візуалізаційні дослідження:
1) РГ грудної клітки виявляє ураження в легенях (залежно від стадії захворювання) — гіперінфляцію легень (80 %; переважає в нижніх частках), потовщення стінок і бронхоектази (найбільш ранні радіологічні зміни зазвичай візуалізуються і є найбільш вираженими у верхніх частках, особливо у правій), кістозні простори (мішковидні бронхоектази та емфізематозні булли), рецидивні ущільнення та сегментарні ателектази, розширення кореня(ів) легень, пневмоторакс, деформації грудної клітки (надмірний кіфоз та опуклість груднини, можл., сколіоз);
2) КТВРЗ легенів підтверджує дилатацію, додатково дрібні центролобулярні затемнення (перибронхіальні зміни), симптом «дерева в бруньках», мозаїчна щільність легенів (нерегулярна васкуляризація та симптом повітряної пастки); субплевральні емфізематозні булли, часто розташовані в ділянці середостіння;
3) РГ/КТ навколоносових пазух майже у всіх пацієнтів демонструє ознаки зниженої аерації пазух (потовщена слизова оболонка, затримка секрету), часто також поліпи.
5. Мікробіологічне дослідження мокротиння (рідше бронхоальвеолярних змивів): призначайте посів мокротиння кожні 3–6 міс. та під час загострень, а дослідження нативного препарату та посів мокротиння (у хворих, які відкашлюють) на нетуберкульозні мікобактерії — щорічно.
6. Лабораторні дослідження:
1) зниження активності еластази 1, трипсину та хімотрипсину у калі, збільшення екскреції жиру з калом;
2) підвищення активності печінкових ферментів (особливо лужної фосфатази та ГГТП) у сироватці крові;
3) підвищення ШОЕ та СРБ, лейкоцитоз (при загостренні);
4) пероральний глюкозотолерантний тест (повторюйте щорічно після 10-річного віку — дозволяє виявити цукровий діабет на ранньому етапі);
5) сироваткова концентрація жиророзчинних вітамінів (А, D, Е і К) — 1 ×/рік.
7. Пульсоксиметрія: гіпоксемія (спочатку лише під час загострень, фізичного навантаження або сну); вимагає газометричної перевірки. Гіперкапнія часто спостерігається при ОФВ1 <30 %.
8. УЗД черевної порожнини для оцінки печінки та селезінки (потрібно проводити кожні 2 роки), за необхідності РГ або КТ черевної порожнини.
9. Кісткова денситометрія: проводьте кожні 1–3 роки від першого патологічного результату.
Підозра на муковісцидоз на основі клінічної симптоматики або виявлення муковісцидозу у сибсів.
Діагноз підтверджується при наявності ≥1 з наведеного нижче:
1) вміст іонів хлору у поті ≥60 ммоль/л за результатами 2-х аналізів, що виконані у різні дні. В осіб з концентрацією 30–60 ммоль/л показане генетичне дослідження, а у пацієнтів з концентрацією <30 ммоль/л подальша діагностика лише у разі типової симптоматики. Тест може бути недостовірним у хворих із набряками в результаті гіпопротеїнемії, або хворих, що вживають ГК. Підвищена концентрація іону хлору у поті може спостерігатись також при інших захворюваннях (напр., гіпокортицизмі, нервово-психічній анорексії, атопічному дерматиті, гіпотиреозі, гіпопаратиреозі, нефрогенному нецукровому діабеті, гіпотрофії, гіпогамаглобулінемії), однак зазвичай їх клінічна картина відрізняється від муковісцидозу.
2) виявлення відомих, пов’язаних з хворобою, мутацій обох алелей гену CFTR (рекомендовано усім пацієнтам; має важливе значення, якщо отримано діагностично не значимі результати аналізу поту);
3) позитивний тест вимірювання транепітеліальної різниці назальних потенціалів.
імунні порушення (особливо з дефіцитом імуноглобулінів), синдроми мальабсорбції, астма та ХОЗЛ, бронхоектази (іншої етіології), синдром первинної циліарної дискінезії, туберкульоз, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, синдром Юнга (азооспермія, хронічний риносинусит, бронхоектази)
ЛІКУВАННЯвгору
1. Очищення дихальних шляхів: у всіх хворих необхідна систематична фізіотерапія, проводиться кілька разів на день (постуральний дренаж →розд. 24.20 у поєднанні з вібраційним масажем, стимуляція ефективного кашлю, а також процедури з простим допоміжним обладнанням [напр., Flutter, Acapella, PEP-маска], промивання носа розчином NaCl).
2. Лікувальне харчування: у хворих з екзокринною недостатністю підшлункової залози дієта збагачена білками, жирами (жири складають 35–40 % калорій) та висококалорійна (110–200 % фізіологічної потреби), доповнена ферментними препаратами та вітамінами (особливо жиророзчинними), за необхідності пероральні біологічно активні добавки, рідше годування через назогастральний зонд або черезшкірну ендоскопічну гастростому (ЧЕГ).
3. Муколітики: дорназа альфа 2,5 мг 1 × на день шляхом інгаляції (на ≥30 хв перед дренажем бронхів), інгаляції гіпертонічного (зазвичай 3–7 %) розчину NaCl (3–5 мл; перед інгаляцією обов’язково призначають інгаляційний β2-адреноміметик), можл., дрібнодисперсний манітол (інгаляція сухого порошку).
4. Добавки панкреатичних ферментів: з кожним прийомом їжі в індивідуально підібраній дозі; у дорослих починайте від 500 ОД ліпази/кг маси тіла на один прийом їжі (при перекусках 250 ОД), при потребі, збільшуйте по 150–250 ОД/кг на прийом їжі до макс. 2500 ОД/кг на прийом їжі (не більше ніж 10000–12000 ОД/кг/добу).
5. Добавка жиророзчинних вітамінів: вітаміни А і D (800–2000 МО/день) у формі полівітамінних препаратів (дози коригуйте на основі концентрації в сироватці крові), вітамін К у пацієнтів з порушенням функції печінки, особливо, у випадку кровотечі (а також кровохаркання), або з метою корекції подовженого протромбінового часу.
6. Антибіотикотерапія:
1) інгаляційні антибіотики — у пацієнтів з хронічним інфікуванням Р. aeruginosa тобраміцин (300 мг 2 × на день у інгаляції, 28-денні цикли лікування із перервами у застосуванні ЛЗ тривалістю 28 днів, левофлоксацин (240 мг 2 × на день, повторними курсами), лізин-азтреонам (не зареєстрований в Україні; 75 мг 3 × на день, повторними курсами) можл., колістин (1 млн МО 2 × на день або 1 662 500 МО 2 × на день, на постійній основі або повторними курсами); надають перевагу використанню сітчастих небулайзерів. На запущених стадіях захворювання рекомендють почергово призначати різні інгаляційні антибіотики. Перед інгаляцією антибіотика застосуйте інгаляційний β2-агоніст.
2) пероральні антибіотики — у хворих із запущеними ураженнями легенів або частими загостреннями, особливо інфікованих Р. аeruginosa: тривало азитроміцин 250 або 500 мг/добу (при масі тіла ≥36 кг) 3 × на тиж. Перед початком тривалого лікування макролідом, і надалі через кожних 6 міс., показане дослідження харкотиння для виключення інфікування нетуберкульозними мікобактеріями (ризик розвитку медикаментозної резистентності).
7. Бронхолітики: зважте у хворих із поліпшенням за результатами функціональних досліджень та перед інгаляцією муколітика, фізіотерапією або фізичним навантаженням.
8. Протизапальне лікування:
1) інгаляційні ГК — лише у вибраних хворих з астмою або алергічним бронхолегеневим аспергільозом, не застосовуйте рутинно;
2) ібупрофен — зважте застосування у хворих віком 6–17 р. (у високих дозах, які забезпечують концентрацію в сироватці крові 50–100 мкг/мл). Примітка: У зв’язку з ризиком розвитку побічних ефектів та неможливістю забезпечення контролю концентрації препарату в крові робоча група клінічної настанови МОЗ України щодо муковісцидозу не рекомендує призначення високих доз ібупрофену.
9. Антифібринолітичні ЛЗ (етамзилат, амінокапронова кислота або транексамова кислота): у разі кровохаркання (під час госпіталізації або амбулаторно).
10. Модулятори — група ЛЗ, які поліпшують функцію білка CFTR:
1) т. зв. потенціатори (збільшують транспорт іонів хлору через білок CFTR) — івакафтор [не зареєстрований в Україні] призначений для хворих із ≥1 мутацією класу III та інших, т. зв. гейт-мутацій) та хворих з мутацією R117H (p.Arg117His, c.350G>A; клас IV), проте клінічний ефект у них менший та варіабельний.
2) т. зв. коректори (впливають на просторову структуру білка CFTR, що збільшує ефективність його внутрішньоклітинного транспорту і збільшує кількість його частинок у мембрані), на сьогодні не зареєстровані в Україні:
а) люмакафтор у комбінації з івакафтором для гомозигот F508del;
б) тезафактор у комбінації з івакафтором застосовують у гомозигот F508del і гетерозигот, які мають алель F508del та одну з 14 інших мутації гену CFTR (P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G або 3849+10kbC→T);
в) потрійна медикаментозна терапія — елексакафтор (коректор нового покоління) з тезакафтором та івакафтором для пацієнтів, що є гомозиготами F508del та гетерозиготами з 1 алелем F508del та мінімально активною мутацією гена CFTR (G542X, W1282X, R553X, R1162X, 621+1G→T). , 1717-1G →A, 1898+1G→A, 3659delC, 394delTT, CFTRdele2.3, N1303K, I507del, G85E, R347P або R560T; показання в державній програмі лікування вужчі, ніж вказані у ЗХЛЗ).
11. Оксигенотерапія: принципи як при ХОЗЛ; у окремих пацієнтів також неінвазивна респіраторна підтримка.
12. Профілактичні щеплення: всі щеплення, як і в загальній популяції, особливо проти кашлюку та кору. Пацієнти з ураженням печінки повинні бути повністю щеплені проти вірусного гепатиту А і В. Всі пацієнти повинні проходити щорічну вакцинацію проти грипу.
1. Інтенсифікація фізіотерапії (3–4 × на день), особливо, у разі розвитку ателектазу (за винятком пацієнтів з пневмотораксом або кровохарканням).
2. Фармакотерапія: продовжуйте тривале лікування. Слід відразу призначити антибіотик в/в впродовж >10 днів (найчастіше 14–21 днів), зазвичай у вищих від стандартних дозах (рідко п/о чи інгаляційно). Вибирайте препарати на основі патологічної флори, виявленої під час останнього посіву, та чутливості до ЛЗ; якщо результати недавно проведених мікробіологічних досліджень ще не готові, до моменту отримання результату посіву призначте комбіноване емпіричне лікування антибіотиками, спектр активності яких включає Н. influenzae та S. аureus (напівсинтетичні пеніциліни чи цефалоспорини, стійкі до β-лактамази, або кларитроміцин), а також Р. aeruginosa (фторхінолон п/о чи аміноглікозид, або колістин інгаляційно [у Польщі зареєстровані лише препарати, що містять колістиметат натрію]); при тяжчих загостреннях до отримання результату посіву — β-лактамний антибіотик, активний щодо P. aeruginosa в/в [напр., цефтазидим, піперацилін (в Україні зареєстрований у комбінації з тазобактамом), тикарцилін (не зареєстрований в Україні)] з аміноглікозидом — тобраміцином чи амікацином). При наявності алергії або патогенів, стійких до пеніцилінів або цефалоспоринів: карбапенем (іміпенем чи меропенем) або азтреонам. Зазвичай, покращення клінічного стану настає лише через 4–7 днів від початку лікування. При першому виділенні P. aeruginosa спробуйте провести її ерадикацію, застосовуючи антибіотик інгаляційно (оптимально тобраміцин) впродовж 1-го֪–3–х міс., і як варіант — протягом перших 14–21 днів у комбінації з системним введенням антибіотика (ципрофлоксацин п/о або інший антибіотик, активний щодо P. Aeruginosa, в/в).
У випадку тяжкого загострення, особливо за наявності тяжкої, резистентної до терапії обструкції дрібних бронхів, а також у пацієнтів з алергічним бронхолегеневим аспергільозом, слід продумати необхідність призначення системних ГК коротким курсом.
3. Штучна вентиляція (зазвичай неінвазивна): обґрунтована у випадку гострої дихальної недостатності, яка розвинулася у пацієнтів із задовільним станом і була викликана зворотною причиною, або у пацієнтів, які очікують на трансплантацію легень.
4. Затримка пасажу кишкового вмісту: призначте 1–2 л поліелектролітного розчину п/о і пом’якшувачі калу або очисну клізму. Рідко необхідна колоноскопія або хірургічне втручання.
1. Виражені симптоми з боку придаткових пазух носа → розгляньте поліпектомію та/або пластику устя навколоносових пазух (напр., FESS).
2. Масивна кровотеча в просвіт дихальних шляхів → емболізація бронхіальних артерій (суперселективна), рідше — перев’язка легеневої артерії або резекція частки легені.
3. Обмежена форма цирозу легені, з тяжкими загостреннями або кровохарканням →зважте виконання лобектомії.
4. Рецидивний пневмоторакс або бронхоплевральна нориця, стійка до дренування → розгляньте доцільність плевродезу або резекції ураженої частини легеневої паренхіми.
5. Запущена дихальна недостатність → зважте доцільність трансплантації легень. Направте пацієнта (дорослого) в центр трансплантації легенів, якщо, незважаючи на оптимальне лікування, є:
1) ОФВ1 ≤30 % від належного;
2) ОФВ1 <40 % від належного і додатково ≥1 з наступного: відстань при 6MWT <400 м, pCO2 >50 мм рт.ст., гіпоксемія в стані спокою або під час фізичного навантаження, легенева гіпертензія, погіршення харчового статусу, незважаючи на адекватні добавки, ≥2 загострення на рік, що вимагають внутрішньовенного введення антибіотиків, масивне кровохаркання (>240 мл), яке потребує емболізації бронхіальної артерії, пневмоторакс;
3) ОФВ1 <50 % від належного і швидке погіршення функції легень, або швидке прогресування симптомів;
4) загострення захворювання, що потребує ШВЛ.
Критерії відбору для трансплантації:
1) ОФВ1 <25 % від належного;
2) швидке погіршення функції легень або посилення симптомів (зниження ОФВ1 на >30 % за 12 міс.);
3) часті госпіталізації, особливо ті, що тривали >28 днів за останній рік;
4) загострення, що потребує ШВЛ;
5) хронічна дихальна недостатність з гіпоксемією або гіперкапнією;
6) легенева гіпертензія;
7) погіршення нутритивного статусу, особливо у пацієнтів з ІМТ <18 кг/м2;
8) рецидивне масивне кровохаркання, незважаючи на емболізацію бронхіальної артерії;
9) IV функціональний клас за ВООЗ.
6. Запущена форма цирозу печінки та портальна гіпертензія → розгляньте можливість трансплантації печінки.
Усім пацієнтам із бронхолегеневими захворюваннями, що викликають затримку секрету в бронхах, необхідна реабілітація для полегшення його відкашлювання →Тривале лікування. Фізичне навантаження рекомендують усім хворим (особливо тим, у яких є задишка), за винятком хворих із найбільш поширеними ураженнями. У хворих в декомпенсованій стадії захворювання, особливо якщо є тривога чи депресія, показана психологічна допомога.
МОНІТОРИНГвгору
Кожні 3 міс. визначайте стан харчування, функцію зовнішнього дихання (ОФВ1, ФЖЄЛ), SpO2 та виконуйте посів харкотиння. Принаймні 1 × на рік показаний контрольний огляд у спеціалізованому центрі лікування муковісцидозу, а також визначення маркерів запалення, показників функції печінки, нирок тощо. Контрольну РГ грудної клітки проводьте кожні 2–4 роки (згідно з клінічними настановами Cystic Fibrosis Trust — щороку), а також у випадку тяжкого загострення, швидкої втрати функції легенів або підозри на розвиток ускладнень.
УСКЛАДНЕННЯвгору
1. З боку дихальних шляхів: ателектаз, пневмоторакс, кровохаркання, алергічний бронхо-легеневий аспергільоз, легенева гіпертензія.
2. Позалегеневі: гіпертрофія і перевантаження правого шлуночка, цукровий діабет, жовчнокам’яна хвороба або холангіт, жирова дистрофія печінки, цироз печінки, портальна гіпертензія, гострий панкреатит, синдром обструкції термінального відділу тонкого кишківника, гастроезофагеальний рефлюкс, гіпертрофічна остеоартропатія, остеопенія або остеопороз, зниження фертильності у жінок, безпліддя у чоловіків, порушення функції нирок.