Спадковий гемохроматоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Спадковий гемохроматоз (СГ) — це генетично обумовлене захворювання, при якому спостерігається підвищене всмоктування заліза в тонкому кишківнику, що призводить до перевантаження залізом, тобто надмірного накопичення заліза в тканинах (особливо в печінці, підшлунковій залозі, серці, суглобах і гіпофізі), що пошкоджує ці органи. Спадковий гемохроматоз через мутації в гені HFE (HFE-HH) успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Причиною ≈80 % випадків HFE-HH є мутація С282Y гену, що кодує регуляторний білок гомеостазу заліза (HFE), відповідальний (разом з іншими факторами) за стимуляцію печінкової продукції гепсидину — білку гострої фази, який є інгібітором всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті, і його звільнення з макрофагів. Клінічна пенетрація цієї мутації низька (≈28 % у чоловіків і ≈1 % у жінок) [завдяки «охоронному» впливу втрати крові під час менструацій і вагітностей]). У решти випадків виникають інші мутації гену HFE (напр., H63D, S65C) або мутації інших генів, напр., самого гепсидину. Збільшене всмоктування заліза призводить до його накопичення у паренхіматозних органах, переважно у печінці, підшлунковій залозі, серці і суглобах.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

HFE-HH спочатку протікає безсимптомно. Клінічно явний HFE­‑HH зустрічається багаторазово частіше у чоловіків, перші симптоми з’являються, зазвичай, >20 р. у чоловіків і >40 р. у жінок. Ранні симптоми: загальна слабкість, артралгія (ураження найчастіше, в п'ястно-фалангових суглобах II і III пальців, рідше в зап'ясткових, ліктьових, плечових суглобах і кульшових суглобах; зазвичай симетричні), зниження лібідо та інші симптоми гіпогонадотропного гіпогонадизму (результат накопичення заліза в гіпофізі). Пізніші симптоми є наслідком хронічного гепатиту або цирозу печінки →розд. 7.12, кардіоміопатії, пошкодження підшлункової залози (цукровий діабет у ≈70 %), накопичення заліза і меланіну в шкірі (гіперпігментація). Нелікована хвороба має прогресуючий характер. У ≈1/3 хворих із цирозом розвивається гепатоцелюлярна карцинома.

Важче перебігає і швидше прогресує т. зв. ювенільний гемохроматоз, що спричинений мутаціями генів гепсидину або гемоювеліну — перші симптоми (гіпогонадизм і серцева недостатність) з’являються у віці 15–20 років.

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) біохімічні дослідження крові — значно збільшене насичення трансферину залізом (>45 %; зазвичай залишається підвищеним, незважаючи на видалення заліза шляхом кровопускання), підвищення рівня заліза і феритину (більшість хворих), підвищена активність АЛТ і АСТ у сироватці крові (зазвичай <100 МО/л; АЛТ >АСТ);

2) генетичний аналіз: підтверджує діагноз завдяки визначенню специфічних мутацій за допомогою методу ПЛР; показання:

a) підвищений рівень феритину у сироватці крові (>200 мкг/л у жінок, >300 мкг/л у чоловіків) і/або насичення трансферину залізом (>45 %) в осіб із симптомами захворювання печінки або безсимптомних;

б) родич 1-го покоління хворого на СГ.

2. Візуалізаційні дослідження: ознаки цирозу печінки і її ускладнень; на пізніх стадіях хвороби КТ і МРТ показують підвищений вміст заліза у печінці.

3. Еластографія: перехідна еластографія рекомендована всім хворим для оцінки ступення поширення фіброзу.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки: не є обов’язковим для постановки діагнозу. Показане для визначення стадії захворювання (діагностування цирозу) при концентрації феритину >1000 мкг/л; вказує на надмірний вміст заліза у гепатоцитах, фіброз і циротичну трансформацію.

5. Генетичний аналіз: наявність мутації гена HFE (діагностичні критерії) підтверджує діагноз. Показаний, якщо рівень феритину у сироватці крові >200 мкг/л у жінок у період менструації та >300 мкг/л у чоловіків і жінок у постменопаузі та/або насичення трансферину залізом (≥45 %) в осіб із симптомами захворювання печінки або безсимптомних та у родичів 1-го ступеня пацієнтів з діагностованим гемохроматозом.

Діагностичні критерії

HFE-HH діагностується, коли виявляється:

1) ознаки перенасичення організму залізом, тобто, насичення трансферину ≥45 % і підвищений рівень феритину;

2) гомозиготна мутація С282Y гену HFE (золотий діагностичний стандарт класичного гемохроматозу); або гетерозигота C282Y/H63D; інші поліморфізми гену HFE (в т. ч. гомозигота H63D) потрібно інтерпретувати обережно (у більшості випадків не мають клінічного значення) і шукати інших причин надміру заліза (гіперферитинемії).

Біопсія печінки для встановлення діагнозу не є обов’язковою.

Диференційна діагностика

вторинне перевантаження залізом, включаючи інші хронічні захворювання печінки, НАЖХП/НАСГ, хронічний гепатит, цироз печінки, пізню шкірну порфірію. інші генетично зумовлені синдроми, пов’язані з перевантаженням залізом (напр., атрансферинемія, ацерулоплазмінемія), інші причини гіперферитинемії

ЛІКУВАННЯ

Його слід починати, коли сироватковий феритин становить >300 мкг/л у чоловіків і >200 мкг/л у жінок, а насичення трансферину становить ≥45 %.

1. Кровопускання: лікування першого вибору, з метою видалення надлишку заліза з організму. Кожні 1–2 тиж. виконується кровопускання у об’ємі 500 мл крові (видаляє ≈250 мг заліза) аж до досягнення  концентрації феритину на рівні 50–100 мкг/л (цільовий рівень; зазвичай, необхідно 1–2 роки і видалення ≈25 г заліза). Контролюйте морфологію крові перед кожним кровопусканням (показано підтримування концентрації Hb >11 г/дл), а концентрацію феритину кожен 1 міс (до досягнення цілового рівня). Підтримуюча терапія: кровопускання 500 мл крові кожні 2–4 міс (з частотою, що дозволяє підтримувати цільове значенняферитину). Перед кровопусканням пацієнт повинен бути добре гідратований, а після кровопускання уникати фізичних навантажень протягом 24 год.

2. Якщо кровопускання неможливе (напр., з приводу значної анемії або гіпопротеїнемії) → застосовується дефероксамін (20–60 мг/кг/добу інфузійно в/в або п/ш впродовж 8–12 год; одна доза ЛЗ видаляє 10–50 мг заліза. Якщо лікування дефероксаміном неможливе або не є достатнім → застосуйте деферазирокс (зазвичай 10–20 мг/кг/добу п/о) або деферипрон (зазвичай 25 мг/кг 3 × в день п/о).

3. Не рекомендуйте обмеження споживання м'яса пацієнтам, яких лікують кровопусканням; хворі не повинні приймати алкоголь (у випадку цирозу необхідна цілковита відмова від алкоголю), а також — залізо і вітамін С (підвищує всмоктування заліза).

4. Ускладнення в інших органах лікують на загальних підставах.

5. Всіх пацієнтів необхідно щепити від вірусного гепатиту А і В, а пацієнтів з цирозом печінки — щороку від грипу і кожні 5 років від пневмококів.

МОНІТОРИНГ

Визначайте загальний аналіз крові кожні 3 міс. або  перед кожним кровопусканням (підтримуйте Hb >11 г/дл), і кожні 3 міс. — концентрацію феритину в сироватці (утримуйте в межах 50–100 мкг/л). У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів із вираженим фіброзом або цирозом печінки слід проводити скринінг цього новоутворення →розд. 7.12.

ПРОГНОЗ

Найбільший вплив на прогноз має цироз печінки. Гепатоцелюлярна карцинома (розвивається в цирозній печінці) є причиною смерті ≈45 % пацієнтів з HFE-HH. Другою за поширеністю причиною є кардіоміопатія. Ефективне лікування (доки не розвинеться цироз печінки і інші незворотні ускладнення) забезпечує тривалість життя як у загальній популяції.