Спадковий гемохроматоз

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ вгору

Спадковий гемохроматоз (СГ) — це генетично обумовлене захворювання, при якому спостерігається підвищене всмоктування заліза в тонкому кишківнику, що призводить до перевантаження залізом, тобто надмірного накопичення заліза в тканинах (особливо в печінці, підшлунковій залозі, серці, суглобах і гіпофізі), що пошкоджує ці органи. Спадковий гемохроматоз через мутації в гені HFE (HFE-HH) успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Причиною ≈80 % випадків HFE-HH є мутація С282Y гену, що кодує регуляторний білок гомеостазу заліза (HFE), відповідальний (разом з іншими факторами) за стимуляцію печінкової продукції гепсидину — білку гострої фази, який є інгібітором всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті, і його звільнення з макрофагів. Клінічна пенетрація цієї мутації низька (≈28 % у чоловіків і ≈1 % у жінок) [завдяки «охоронному» впливу втрати крові під час менструацій і вагітностей]). У решти випадків виникають інші мутації гену HFE (напр., H63D, S65C) або мутації інших генів, напр., самого гепсидину. Збільшене всмоктування заліза призводить до його накопичення у паренхіматозних органах, переважно у печінці, підшлунковій залозі, серці і суглобах.

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГвгору

HFE-HH спочатку протікає безсимптомно. Клінічно явний HFE­‑HH зустрічається багаторазово частіше у чоловіків, перші симптоми з’являються, зазвичай, >20 р. у чоловіків і >40 р. у жінок. Ранні симптоми: загальна слабкість, артралгія (ураження найчастіше, в п’ястно-фалангових суглобах II і III пальців, рідше в зап’ясткових, ліктьових, плечових суглобах і кульшових суглобах; зазвичай симетричні), зниження лібідо та інші симптоми гіпогонадотропного гіпогонадизму (результат накопичення заліза в гіпофізі). Пізніші симптоми є наслідком хронічного гепатиту або цирозу печінки →розд. 7.12, кардіоміопатії, пошкодження підшлункової залози (цукровий діабет у ≈70 %), накопичення заліза і меланіну в шкірі (гіперпігментація). Нелікована хвороба має прогресуючий характер. У ≈1/3 хворих із цирозом розвивається гепатоцелюлярна карцинома.

Важче перебігає і швидше прогресує т. зв. ювенільний гемохроматоз, що спричинений мутаціями генів гепсидину або гемоювеліну — перші симптоми (гіпогонадизм і серцева недостатність) з’являються у віці 15–20 років.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження:

1) біохімічні дослідження крові — значно збільшене насичення трансферину залізом (>45 %; зазвичай залишається підвищеним, незважаючи на видалення заліза шляхом кровопускання), підвищення рівня заліза і феритину (більшість хворих), підвищена активність АЛТ і АСТ у сироватці крові (зазвичай <100 МО/л; АЛТ >АСТ);

2) генетичний аналіз: підтверджує діагноз завдяки визначенню специфічних мутацій за допомогою методу ПЛР; показання:

a) підвищений рівень феритину у сироватці крові (>200 мкг/л у жінок, >300 мкг/л у чоловіків) і/або насичення трансферину залізом (>45 %) в осіб із симптомами захворювання печінки або безсимптомних;

б) родич 1-го покоління хворого на СГ.

2. Візуалізаційні дослідження: ознаки цирозу печінки і її ускладнень; на пізніх стадіях хвороби КТ і МРТ показують підвищений вміст заліза у печінці.

3. Еластографія: перехідна еластографія рекомендована всім хворим для оцінки ступеня поширення фіброзу.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки: не є обов’язковим для постановки діагнозу. Показане для визначення стадії захворювання (діагностування цирозу) при концентрації феритину >1000 мкг/л; вказує на надмірний вміст заліза у гепатоцитах, фіброз і циротичну трансформацію.

5. Генетичний аналіз: наявність мутації гена HFE (діагностичні критерії) підтверджує діагноз. Показаний, якщо рівень феритину у сироватці крові >200 мкг/л у жінок у період менструації та >300 мкг/л у чоловіків і жінок у постменопаузі та/або насичення трансферину залізом (≥45 %) в осіб із симптомами захворювання печінки або безсимптомних та у родичів 1-го ступеня пацієнтів з діагностованим гемохроматозом.

Діагностичні критерії

HFE-HH діагностується, коли виявляється:

1) ознаки перенасичення організму залізом, тобто TSAT ≥45 % і підвищений рівень феритину (>300 мкг/л у чоловіків і >200 мкг/л у жінок);

2) гомозиготна мутація С282Y гену HFE (золотий діагностичний стандарт класичного гемохроматозу); або гетерозигота C282Y/H63D; інші поліморфізми гену HFE (в т. ч. гомозигота H63D) потрібно інтерпретувати обережно (у більшості випадків не мають клінічного значення) і шукати інших причин надміру заліза (гіперферитинемії).

Біопсія печінки для встановлення діагнозу не є обов’язковою.

Диференційна діагностика

вторинне перевантаження залізом, включаючи інші хронічні захворювання печінки, МАЖХП, хронічний гепатит, цироз печінки, пізню шкірну порфірію, інші генетично зумовлені синдроми, пов’язані з перевантаженням залізом (напр., атрансферинемія, ацерулоплазмінемія), інші причини гіперферитинемії

ЛІКУВАННЯвгору

Його слід починати, коли сироватковий феритин становить >300 мкг/л у чоловіків і >200 мкг/л у жінок, а насичення трансферину становить ≥45 %.

1. Кровопускання: лікування першого вибору, з метою видалення надлишку заліза з організму. Кожні 1–2 тиж. виконується кровопускання у об’ємі 500 мл крові (видаляє ≈250 мг заліза) аж до досягнення концентрації феритину на рівні 50–100 мкг/л (цільовий рівень; зазвичай, необхідно 1–2 роки і видалення ≈25 г заліза). Контролюйте морфологію крові перед кожним кровопусканням (показано підтримування концентрації Hb >11 г/дл), а концентрацію феритину кожен 1 міс. (до досягнення цільового рівня). Підтримуюча терапія: кровопускання 500 мл крові кожні 2–4 міс. (з частотою, що дозволяє підтримувати цільове значення феритину). Перед кровопусканням пацієнт повинен бути добре гідратований, а після кровопускання уникати фізичних навантажень протягом 24 год.

Альтернативою кровопусканню є еритроцитаферез, якщо він доступний.

2. Фармакологічне лікування: якщо кровопускання неможливе (напр., з приводу значної анемії або гіпопротеїнемії) → застосовується дефероксамін (20–60 мг/кг/добу інфузійно в/в або п/ш впродовж 8–12 год; одна доза ЛЗ видаляє 10–50 мг заліза. Якщо лікування дефероксаміном неможливе або не є достатнім → застосуйте деферазирокс (зазвичай 10–20 мг/кг/добу п/о) або деферипрон (зазвичай 25 мг/кг 3 × в день п/о).

3. Рекомендується обстежити пацієнта на наявність позапечінкових проявів СГ (порушення серцевого ритму та скорочувальної здатності, зміни суглобів, остеопороз, цукровий діабет, симптоми гіпогонадизму) та провести відповідне лікування, супроводжуючи кровопусканням.

4. Рекомендується обмежити споживання червоного м’яса, уникати вживання алкоголю (або вживати його дуже мало) а також заліза та вітаміну С (підвищують всмоктування заліза).

5. Рекомендується не їсти сирі або недоварені морепродукти та уникати контакту ран з морською водою через ризик зараження бактерією Vibrio vulnificus, яка може спричинити серйозну генералізовану інфекцію з високою смертністю у пацієнтів з СГ.

6. Всіх пацієнтів необхідно щепити від вірусного гепатиту А і В, а пацієнтів з цирозом печінки — щороку від грипу і кожні 5 років від пневмококів.

МОНІТОРИНГвгору

Визначайте загальний аналіз крові кожні 3 міс. або перед кожним кровопусканням (підтримуйте Hb >11 г/дл), і кожні 3 міс. — концентрацію феритину в сироватці (утримуйте в межах 50–100 мкг/л). У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів із вираженим фіброзом або цирозом печінки слід проводити скринінг цього новоутворення →розд. 7.17.4.

Ускладненнявгору

цироз печінки та його наслідки, цукровий діабет, кардіоміопатія (дилатаційна, рестриктивна), гепатоцелюлярна карцинома, артропатія та остеопороз, гіпогонадотропний гіпогонадизм, підвищений ризик інфікування Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes, Vibrio vulnificus

ПРОГНОЗвгору

Найбільший вплив на прогноз має цироз печінки. Гепатоцелюлярна карцинома (розвивається в цирозній печінці) є причиною смерті ≈45 % пацієнтів з HFE-HH. Другою за поширеністю причиною є кардіоміопатія. Ефективне лікування (доки не розвинеться цироз печінки і інші незворотні ускладнення) забезпечує тривалість життя як у загальній популяції.