Цироз печінки

ВИЗНАЧЕННЯ ТА ЕТІОПАТОГЕНЕЗ

Цироз печінки — це стан, при якому внаслідок генералізованого пошкодження паренхіми печінки розвивається фіброз та заміна нормальної архітектоніки органу на структурально аномальні регенераційні вузлики → зменшення функціонуючої паренхіми → порушень функції печінки та структури судинної системи→портальної гіпертензії (підвищення тиску у портальній вені, що виражається градієнтом тиску в печінкових венах — HVPG] >5 мм рт. ст.; де клінічно значущим вважається HVPG ≥10 мм рт. ст.). Портальна гіпертензія призводить до розвитку порто-системного колатерального кровообігу (у районі стравоходу, ануса та передньої черевної стінки), спленомегалії та гіпереспленізму, асциту, портальної гастропатії та подібних уражень в тонкому та товстому кишківнику. Це може призвести до прихованої шлунково-кишкової кровотечі та транслокації кишкової мікробіоти. Транслокація, індукуючи генералізовану запальну відповідь, може викликати декомпенсацію цирозу та розвиток печінкової недостатності. Цироз становить кінцеву стадію багатьох хронічних захворювань печінки.

Причини: алкоголізм, ожиріння,, вірусний гепатит В, D або C, аутоімунний гепатит, метаболічні захворювання (спадковий гемохроматоз та інші стани перевантаження залізом, хвороба Вільсона-Коновалова, дефіцит α1-антитрипсину, муковісцидоз, пізня шкірна порфірія, галактоземія, вроджена тирозинемія, глікогенози [тип ІІІ і ІV], гіпервітаміноз А, абеталіпопротеїнемія, неалкогольна жирова хвороба печінки), хвороби жовчних шляхів (непрохідність позапечінкових жовчних шляхів, непрохідність внутрішньопечінкових жовчних шляхів, первинний біліарний цироз печінки, первинний склерозуючий холангіт), порушення венозного відтоку (венооклюзивна хвороба печінки, синдром Бадда-Кіарі, правошлуночкова серцева недостатність), ЛЗ(метотрексат, метилдопа, аміодарон), токсини, обхідні кишкові анастомози (при лікуванні ожиріння), криптогенний цироз (невідома причина).

КЛІНІЧНА КАРТИНА ТА ТИПОВИЙ ПЕРЕБІГ

Клінічні симптоми залежать від тривалості захворювання, кількості функціонуючої печінкової паренхіми, порушень портального кровообігу та призначеного лікування. У 30–40 % хворих цироз печінки протікає повністю безсимптомно та діагностується випадково. Цироз без симптомів порушення метаболічної функції та ускладнень портальної гіпертензії називається компенсованим.

1. Загальні симптоми: загальна слабкість та швидка втомлюваність (довший час головний та єдиний суб'єктивний симптом), субфебрильний стан, втрата апетиту, зменшення маси тіла, характерний силует (вигляд «каштанового чоловічка» — худі нижні та верхні кінцівки з причин м'язової атрофії та збільшена окружність живота), болісні м'язові спазми (особливо надокучливі вночі), свербіж шкіри (у випадку холестазу), контрактура Дюпюітрена, кровотеча з ясен і носа (у разі геморагічного діатезу, який може бути наслідком тромбоцитопенії та коагулопатії), порушення менструального циклу, розлади настрою та концентрації, тремор, порушення циркадного ритму сну і неспання (як прояв енцефалопатії і порушеного метаболізму мелатоніну).

2. Шкірні зміни: жовтяниця, зірчасті гемангіоми (т. зв. судинні павуки), телеангіектазії, петехії та підшкірні крововиливи, еритема долонь та підошов, гіперпігментація шкіри (у разі гемохроматозу або первинного біліарного холангіту [ПБХ]), лейконіхія, ксантелазми (при ПБХ), випадіння волосся на грудній клітці та під пахами у мужчин, гірсутизм, розширені вени колатерального кровообігу на шкірі черевної стінки («голова Медузи Горгони»); коли розвинеться геморагічний діатез (в основному внаслідок порушеного синтезу гепатоцитами факторів згортання крові та тромбоцитопенії).

3. Порушення травної системи: метеоризм, нудота та блювання, вигладження язика, набряк слинних залоз (у деяких хворих), поболювання в правому підребер'ї, спленомегалія (≈60 % хворих), гепатомегалія з відчутною вузловатою поверхнею (тільки у деяких хворих; печінка типово зменшена і захована під реберною дугою), грижі передньої черевної стінки (найчастіше, пупкова грижа), викликані асцитом.

4. Порушення репродуктивної системи: гіпогонадизм (зниження лібідо, порушення менструального циклу та безпліддя, у мужчин — атрофія яєчок) і фемінізація (гінекомастія, зміна характеру оволосіння).

5. Типовий перебіг: цироз печінки є прогресуючим захворюванням та з часом розвиваються лабораторні та клінічні симптоми декомпенсації. Класифікація Чайлда-П'ю ступеню печінкової недостатності у перебігу цирозу печінки →табл. 7.12-1. Прогрес захворювання від раннього етапу, що можливо виявити виключно при гістологічному дослідженні (компенсований цироз), до важкої печінкової недостатності (декомпенсований цироз) має різну тривалість і залежить від етіології та лікування, що застосовується (зазвичай понад десяток років). Від моменту появи перших симптомів декомпенсації 5 років виживають 45 % хворих, а 10 років — 10–20 %.

Таблиця 7.12-1. Класифікація печінкової недостатності за Чайлдом (модифікована П’ю)

Параметр	Ступінь порушень	Кількість балів
енцефалопатія	немає	1
	ступінь 1–2	2
	ступінь 3–4	3
асцит	немає	1
	помірний	2
	напружений	3
білірубін (мг/дл [мкмоль/л])	<2 (<35)	1
	2–3 (35–50)	2
	>3 (>50)	3
альбуміни (г/дл)	>3,5	1
	2,8–3,5	2
	<2,8	3
протромбіновий час (у с вище норми/МНВ)	<4/<1,7	1
	4–6/1,7–2,3	2
	>6/>2,3	3
Результат (клас)	Загальна кількість балів
A	5–6
B	7–9
C	10–15
Інтерпретація: клас A — компенсований цироз печінки; немає показань до трансплантації клас B i C — декомпенсований цироз печінки; показання до трансплантації печінки
На основі: Pugh R.N.H. i співавт.: Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Brit. J. Surg., 1973; 60: 646–649, змодифіковано

ДІАГНОСТИКА

Допоміжні дослідження

1. Аналіз крові:

1) загальний аналіз крові — тромбоцитопенія (інколи перший та єдиний лабораторний симптом цирозу печінки), анемія (дуже часто, зазвичай макроцитарна), лейкопенія;

2) біохімічний аналіз крові — підвищення активності АЛТ і АСТ (зазвичай, АСТ >АЛТ; при цирозі без активного гепатиту та в термінальній стадії може бути в нормі), ЛФ (2–3 рази; зазвичай при холестатичних захворюваннях печінки), ГГТ (ізольоване підвищення свідчить про алкогольну етіологію); зменшена активність холінестерази; гіпергамаглобулінемія (зазвичай поліклональна), гіперглікемія (часто), гіпертригліцеридемія (особливо при алкогольному цирозі), гіперхолестеринемія (при холестатичних захворюваннях печінки), підвищена концентрація АФП (при цирозі з високою запальною активністю; величини >200 нг/мл вказують на гепатоцелюлярну карциному); при декомпенсованому цирозі: гіпербілірубінемія (як правило, з перевагою кон'югованого білірубіну; не змінюється або повільно наростає, зазвичай не досягає високих величин, за винятком холестатичних захворювань печінки), гіпоальбумінемія, підвищення концентрації аміаку в сироватці крові, гіпоглікемія (може свідчити про виражену печінкову недостатність, бактерійне інфікування або гепатоцелюлярну карциному), гіпонатремія, гіпо- або гіперкаліємія;

3) коагулограма — дефіцит більшості факторів згортання крові; дефіцит інгібіторів згортання (протеїну С, протеїну S і антитромбіну) у поєднанні з надмірною продукцією ендотеліальними клітинами ф. VIII і ф. фон Віллебранда викликає стан відносної гіперкоагуляції (підвищений ризик тромбозу ворітної вени та тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок); подовження ПЧ — один із найбільш чутливих показників функціональних порушень гепатоцитів, випереджує усі інші симптоми метаболічної декомпенсації та має прогностичне значення.

2. Візуалізаційні дослідження: виконуються з метою виявлення вогнищевих змін (рак), визначення розмірів та форми органу, розпізнавання стеатозу, супутнього до цирозу, та оцінки симптомів портальної гіпертензії і кровообігу у печінкових судинах. УЗД — типова гіпертрофія лівої долі та хвостатої долі, зменшення правої долі та нерегулярний поліциклічний контур краю печінки. Ознаки портальної гіпертензії: розширення портальної вени >15 мм з однофазовим або зворотним напрямком кровообігу та наявність колатерального кровообігу, особливо у лівій шлунковій, селезінковій та пупковій венах, та спленомегалія (симптом слабо специфічний). Часто збільшення жовчного міхура і потовщення його стінки та холелітіаз. Гепатоцелюлярна карцинома, зазвичай, є гіпоехогенною вогнищевою зміною (якщо діаметр >2 см, то ймовірність раку становить ≈95 %). КТ — немає переваг над УЗД, за винятком підозри на гепатоцелюлярну карциному.

3. Ендоскопічне дослідження: езофагогастродуоденоскопія виконується рутинно з метою діагностики варикозно розширених вен стравоходу, портальної гастропатії або виразок.

4. Гістологічне дослідження біоптату печінки: основа діагностики цирозу і його причин та оцінки ступеня поширення захворювання печінки;у зв’язку з доступністю візуалізаційних досліджень та неінвазивних методів оцінки фіброзу печінки та через ризик ускладнень його дуже рідко проводять за цим показанням. Виявляються регенераційні вузлики (дрібні, великі або змішані), фіброз у 4-ій стадії та зміни, характерні для хвороби, яка є причиною цирозу.

5. Еластографія: є альтернативним дослідженням для біопсії печінки для кількісної оцінки фіброзу (найкраще валідована у випадку інфікування HCV).

Діагностичні критерії

Однозначний діагноз цирозу встановлюється на підставі гістологічного дослідження біоптату печінки, однак у більшості випадків можна обмежитись достовірними результатами візуалізаційних досліджень і неінвазивних досліджень, що оцінюють фіброз у пацієнтів із клінічними симптомами та типовими відхиленнями в результатах лабораторних досліджень.

Диференційна діагностика

У фазі компенсації цирозу печінки слід проводити диференційну діагностику з іншими хронічними захворюваннями. При декомпенсації диференціювання вимагають окремі симптоми захворювання, в залежності від клінічної картини, у т. ч. жовтяниця →розд. 1.16, асцит →розд. 1.2, портальна гіпертензія (причини: надпечінкова — тромбоз портальної вени або селезінкової вени, компресія ззовні на портальну вену [пухлини, заочеревинний фіброз], вроджені вади портальної вени; внутрішньопечінкові [крім причин цирозу] — венооклюзивне захворювання печінки, вогнищева вузлова гіперплазія, шистосомоз, саркоїдоз; постпечінкові — синдром Бадда-Кіарі, тромбоз нижньої порожнистої вени, констриктивний перикардит, рестриктивна кардіоміопатія) і печінкова енцефалопатія →нижче.

ЛІКУВАННЯ

1. При компенсованому цирозі печінки слід порекомендувати абсолютну відмову від алкоголюі куріння та збалансовану (без виключення конкретних продуктів) дієту, що забезпечує покриття добової потреби в енергії (35 ккал/кг м.т./добу) та білку (1,2–1,5 г/кг м.т./добу). Прийом 3-х основних прийомів їжі (сніданок, обід, вечеря) і 3-х перекусів у вигляді другого сніданку, післяобіднього перекусу, а особливо пізно ввечері — легкої їжі, яка складається з вуглеводів, протидіє нічному глюконеогенезу з розпаду білків, і таким чином гіпотрофії. У пацієнтів із гіпотрофією або саркопенією може бути корисним прийом із їжею рідких харчових добавок (готові харчові суміші) aбо застосування ентерального харчування, а іноді і парентерального. Немає потреби у суплементації метіоніну, ані застосування т. зв. гепатопротекторів, чи препаратів розгалужених амінокислот (за винятком випадків, у яких необхідно обмежити добовий прийом білка). Визначте концентрацію вітаміну D у сироватці крові; якщо <20 нг/мл → рекомендуйте оральні добавки (цільова концентрація >30 нг/мл). Слід заохочувати пацієнтів до фізичної активності (це запобігає втраті м’язової маси).

2. Етіологічне лікування в залежності від етіології цирозу.

3. Симптоматичне лікування:

1) гіпонатріємія з гіперволемією — є ознакою гіпергідратації; безсимптомна не вимагає лікування; при натріємії <125 ммоль/л – обмеження прийому рідини до нижчого, ніж добовий діурез, при тяжкій (<110 ммоль/л) або симптомній гіпонатріємії — поповнення натрію;

2) гіпонатріємія з гіповолемією — вимагає результат недостатнього постачання або надмірної втрати натрію з сечею (передозування діуретиків); вимагає інфузії 0,9 % NaCl та лікування причини, найчастіше — відміни діуретиків;

3) порушення згортання крові — не рекомендується коригування системи згортання шляхом введення напр., свіжозамороженої плазми (СЗП) пацієнтам без кровотечі або з кровотечею, не спричиненою порушеннями згортання (напр., кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу) ані профілактична трансфузія тромбоцитарної маси у пацієнтів із цирозом печінки та кількістю тромбоцитів <50 000/мкл перед процедурами з низьким ризиком кровотечі, такими як видалення зуба, лігування варикозно розширених вен стравоходу або парацентез. У пацієнтів із тромбозом ворітної вени застосовуйте антикоагулянтну терапію (запобігає збільшенню тромбу, сприяє реканалізації): при гострому тромбозі спочатку гепарин (НФГ або НМГ), підтримуюча терапія НМГ або варфарином під контролем МНВ протягом ≥6 місяців (а в пацієнтів, які пройшли відбір до трансплантації печінки — до операції включно; застосування НОАК не рекомендується).

4) гіперглікемія та цукровий діабет — зазвичай, тільки дієта, рідше — інсулінотерапія.

4. Лікування ускладнень →нижче.

5. Інші методи неспецифічної терапії: неселективні β-блокатори при первинній і вторинній профілактиці кровотечі з варикозно розширени вен стравоходу (→нижче); антибіотики для попередження розвитку ускладнень, пов’язаних із транслокацією бактерій із ШКТ (→нижче); статини, напр., симвастатин 20–40 мг/добу (зменшує портальну гіпертензію). Рекомендується вакцинація проти вірусного гепатиту A і B, грипу і пневмококів.

6. Трансплантація печінки є основним методом лікування декомпенсованого цирозу печінки.

МОНІТОРИНГ

1. Слід призначити регулярний контроль з метою нагляду за утриманням від алкоголю та раннього виявлення ускладнень цирозу.

2. У фазі компенсованого цирозу необхідно контролювати кожні 3–6 міс. активність амінотрансфераз, ЛФ і ГГТ, ПЧ, концентрацію альбуміну, білірубіну та АФП. Кожні 6 міс. — УЗД з метою виявлення асциту або вогнищевих змін у печінці. Ендоскопічні обстеження повторюють в залежності від наявності та ступеню варикозно розширених вен стравоходу →рис. 12-1.

УСКЛАДНЕННЯ

Асцит

Найчастіше і одне з найбільш ранніх ускладнень цирозу. Патомеханізм комплексний; головні чинники — це затримка натрію та води нирками, портальна гіпертензія, гіпоальбумінемія. Клінічна картина, класифікація тяжкості, діагностика та диференціальна діагностика →розд. 1.2.

Лікування:

1) у хворих з цирозом без асциту не слід обмежувати прийому рідини та натрію ані не застосовувати діуретиків з метою запобігання його виникнення;

2) асцит 1 і 2 ступеня → розпочинайте від обмеження натрію у дієті до 80–120  ммоль/добу (2–3 г натрію, тобто 4,6–6,9 г кухонної солі на добу). Якщо ефекту немає → слід розпочати прийом діуретиків: спіронолактону 100 мг 1 × на день вранці, збільшуйте дозу кожні 72 год на 100 мг, до макс. 400 мг/добу (якщо немає відповіді на нижчі дози). Якщо лікування неефективне (тобто зменшення маси тіла на <2 кг/тиж.) або є гіперкаліємія → додайте фуросемід 40 мг 1 × на день вранці, збільшуйте дозу на 40 мг/добу до макс. 160 мг/добу; якщо ефективність фуросеміду низька, його можна замінити торасемідом. У разі масивного асциту можна відразу застосувати комбіноване лікування спіронолактоном і петльовим діуретиком (у пропорції 100 мг спіронолактону і 40 мг фуросеміду, дози поступово збільшуйте до макс. 400 мг і 160 мг відповідно). Метою діуретичного лікування є зменшення маси тіла на 0,3–0,5 кг/добу у випадку ізольованого асциту або 0,8–1,0 кг/добу, якщо співіснують периферичні набряки). Після регресу асциту слід продовжувати дієту з обмеженням натрію, вживання рідин ≈1,5 л/добу та утримувати дозу діуретиків на рівні, що забезпечує від повторного накопичення рідини (контроль маси тіла кожні 1–2 дні). Перервіть терапію діуретиками при: тяжкій гіпонатріємії (<125 ммоль/л), гострому пошкодженні нирок (ГПН), посиленні печінкової енцефалопатії або неконтрольованих м’язових спазмах. У разі значної гіпокаліємії (<3 ммоль/л) перервіть прийом фуросеміду, а при концентрації калію в сироватці >6 ммоль/л → відмініть спіронолактон.

3) асцит 3 ступеня → лікувальний лапароцентез →розд. 24.11. Асцитичну рідину необхідно видалити повністю під час одного парацентезу. Процедуру можна повторювати при рецидиві асциту; вона є відносно безпечною, за умови належного наповнення судинного русла (у разі евакуації >5 л рідини слід ввести в/в 20 % розчин альбуміну в дозі 8 г альбуміну на кожен літр евакуйованої рідини). Можна її проводити пацієнтам з ідіопатичним бактеріальним перитонітом та пацієнтам з ГПН, що супроводжує цироз. Парацентез є методом вибору у хворих з гіпонатріємію, що не піддається корекції. З метою профілактики повторного накопичення асцитичної рідини слід застосувати діуретики та обмежувати введення натрію і рідин →вище.

4) резистентний асцит (неефективність лікування діуретиками, виникнення ускладнень, що перешкоджають застосуванню діуретиків в ефективних дозах, або швидкий, тобто протягом місяця, рецидив асциту після лікування)→TIPS (але підвищує ризик енцефалопатії), трансплантація печінки або дренування черевної порожнини. У 20–25 % хворих з резистентним асцитом спостерігається гіпонатріємія <130 ммоль/л (внаслідок посилення реабсорбції води в ниркових збірних канальцях через надлишок циркулюючого антидіуретичного гормону) → обмежте споживання рідини до <1,5 л/добу, а якщо концентрація натрію становить <125 ммоль/л → припиніть застосування діуретиків.

Еквівалентом асциту є наявність транссудату в плевральних порожнинах, особливо з правої сторони (виключте серцеву недостатність і захворювання легенів і плеври). Це прогностично несприятливий симптом; є показанням для трансплантації печінки. У пацієнтів із задишкою виконайте плевральну пункцію та дренуйте рідину під час одноразових процедур (тривале дренування протипоказано через ризик ускладнень, у тому числі інфекції). Плевродез показаний лише пацієнтам, які не пройшли відбір для трансплантації печінки або TIPS.

Спонтанний бактеріальний перитоніт (СБП)

Спостерігається у 10–30 % хворих із асцитом. Спричинений інфікуванням асцитичної рідини без визначеного джерела інфекції у черевній порожнині, ймовірно, внаслідок проникання бактерій з просвіту кишківника та порушеної антибактеріальної активності асцитичної рідини. Найчастіше (70 %) ізольовані бактерії: Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas.

Клінічна картина: відносно рідко типові симптоми перитоніту (тобто лихоманка, озноб, розлитий біль у животі, симптоми подразнення очеревини, ослаблення перистальтичних шумів). Єдиним симптомом СБП може бути лихоманка, енцефалопатія невідомого генезу або ниркова недостатність; іноді вже на момент діагностування може спостерігатися септичний шок. У ≈10 % випадків — асимптоматичний перебіг.

Діагностика: у всіх госпіталізованих хворих із асцитом рекомендується зробити діагностичний парацентез та аналіз асцитичної рідини →розд. 27.6, включаючи виконання посівів (забір ≥10 мл рідини на посів аеробних та анаеробних бактерій до флакону, який використовується для посіву крові). СБП діагностується у випадку, якщо кількість нейтрофілів в асцитичній рідині становить >250/мкл без виявленого джерела інфекції в черевній порожнині. Посіви асцитичної рідини негативні у 20–40 % хворих, незважаючи на ознаки запалення в асцитичній рідині. Диференціальна діагностика проводиться з вторинним перитонітом у хворого з асцитом →розд. 27.6.

Лікування: необхідно негайно розпочати емпіричну антибіотикотерапію → цефотаксим в/в 2 г кожні 8–12 год; у випадку алергії на цефалоспорини ципрофлоксацин в/в або п/о 0,4–0,5 г кожні 12 год; слід продовжувати до моменту зникнення клінічних симптомів або зменшення кількості нейтрофілів в асцитичній рідині до <250/мкл (зазвичай впродовж 10–14 днів). У хворих з концентрацією білірубіну в крові >68 мкмоль/л (4 мг/дл) та креатиніну >88,4 мкмоль/л (1 мг/дл) крім антибіотикотерапії слід застосувати інфузію розчину альбуміну (1,5 г/кг м. т. в 1-ий день, а потім 1 г/кг маси тіла на 3-ій день).

Профілактика:

1) після епізоду СБП рекомендується приймати норфлоксацин п/о 400 мг/добу;

2) норфлоксацин п/о 400 мг/добу до моменту клінічного поліпшення та зникнення асциту у хворих, що мають високий ризик СБП, тобто 

а) кровотеча з ШКТ в анамнезі, незалежно від причини;

б) концентрація білка в асцитичній рідині <1 г/дл; або

в) ≥9 балів за шкалою Чайлда-П’ю і концентрація сироваткового білірубіну ≥3 мг/дл (51 мкмоль/л), концентрація білка в асцитичній рідині <1,5 г/дл та порушення функції нирок або гіпонатріємія)

3) інгібітори протонної помпи призначайте лише тоді, коли існують конкретні покази, оскільки збільшують ризик розвитку СБП та ризик інфекції C. difficile.

Кровотеча з ШКТ

Найбільш ймовірною у хворих з цирозом печінки та клінічно найбільш значущою є кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу (≈10 % всіх причин кровотеч з верхнього відділу ШКТ), що виникають внаслідок колатерального кровообігу при портальній гіпертензії. Ризик кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу становить ≈30 % впродовж 2 років після їх ендоскопічного діагностування, тому необхідне проведення профілактики (→рис. 7.12-1). У ≈10 % місцем кровотечі є не варикозно розширені вени стравоходу, а варикозно розширені вени шлунку (найчастіше в кардіальній частині шлунка; важко діагностувати та лікувати). Значно рідше зустрічається кровотеча з варикозно розширених вен нижнього відділу ШКТ (наприклад перианальних), а її наслідки не такі серйозні. 

Лікування:

1) дії при кровотечні з варикозно розширених вен стравоходу →розд. 4.30. У 40 % випадків кровотеча припиняється самостійно, але відсоток ранніх (до 5 днів) рецидивів після кровотечі становить ≈60 %. Ендоскопічне лікування водночас запобігає рецидивам кровотеч;

2) первинна профілактика кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу: хворим із нещодавно виявленим цирозом печінки необхідно провести ендоскопічне дослідження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (дослідження можна не проводити, якщо ригідність печінки при еластографії становить <20 кПа, а кількість тромбоцитів >150 000/мкл). Подальше лікування (→рис. 12-1) залежить від наявності та розміру виявлених варикозно розширених вен (оцінюються за 3-бальною шкалою наступним чином: I° — малі [венозні судини трохи припідняті над поверхнею слизової оболонки], II° — середні [звивисті венозні судини, займають <1/3 просвіту стравоходу] або III° — великі (варикоз займає 1/3 просвіту стравоходу]) і наявності ознак загрозливої ​​кровотечі (темно-сині плями на поверхні варикозу). Використовується неселективний β-блокатор (як у вторинній профілактиці →нижче) або лігування (процедура, повторювана кожні 2–8 тижнів, до повної ліквідації варикозного розширення вен, перший ендоскопічний контроль через 3 міс. після останнього лігування, потім кожні 6 міс.).

3) вторинна профілактика кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу:

а) ендоскопічне лікування — лігування варикозно розширених вен стравоходу (у поєднанні з β-блокатором), а при гастроезофагеальному варикозі 2-го типу (які поширюються від стравоходу до малої кривизни шлунка; GOV2) та ізольованому варикозному розширенні вен дна шлунка (IGV) — склеротерапія тканинним клеєм;

б) неселективні β-блокатори — карведилол 3,125–6,25  мг 2 x на день, надолол 40–240 мг/добу, пропранолол 80–320 мг/добу, роздійлених на 2 прийоми; дозу збільшуйте поступово до максимальної переносимої або до сповільнення серцевого ритму у спокої до 50–55/хв —знижують портальний тиск шляхом звуження вісцеральних артеріол, застосовують разом з лігування варикозно розширених вен стравоходу або у монотерапії (відмініть β-блокатор у разі ідіопатичного бактеріального перитоніту, ниркової недостатності або гіпотензії);

в) трансюгулярне внутрішньопечінкове портосистемне шунтування (TIPS) [transjugular intrahepatic portosystemic shunt] коли інші методи неефективні (не поліпшує виживаності, може посилити енцефалопатію;

г) трансплантація печінки — єдине етіотропне лікування у більшості хворих з портальною гіпертензією; показана при прогресуючому цирозі та хворим із задовільною функцією печінки, якщо наявні кровотечі з варикозного розширення вен стравоходу чи шлунка, які важко контролювати.

Печінкова енцефалопатія

Синдром порушень функції ЦНС при тяжких гострих або хронічних захворюваннях печінки, ймовірно внаслідок дії ендогенних нейротоксинів (аміак, меркаптани, коротко- та середьноланцюгові жирні кислоти, феноли), наявності фальшивих нейромедіаторів або надмірної активації ГАМК-ергічної системи.

Клінічна картина: порушення поведінки, настрою, розлади особистості, порушення інтелектуальних функцій, свідомості та нервово-м'язової активності, різного ступеня інтенсивності; класифікація →табл. 7.12-2.

1) мінімальна (раніше називалася прихованою) порушення інтелектуальних функцій, що виявляються психометричними тестами (у 60–70 % хворих із цирозом печінки);  

2) явна — у 10–14 % хворих (частіше після портокавального шунтування) може проявлятися епізодичною формою (раніше називалася гострою; оборотна) внаслідок дії пускового фактору (кровотеча з ШКТ, передозування діуретиків, інфекція, ниркова недостатність, закреп) або постійною формою (раніше називалася хронічною), при якій симптоми рецидивують або зберігаються.

Таблиця 7.12-2. Стадії печінкової енцефалопатії

Стадія	Стан свідомості	Інтелектуальні функції	Особистість — поведінка	Нервово-м’язові розлади
0	не порушений	збережені	не порушені	відсутні
1	сонливість, безсоння або інверсія добового ритму сну та неспання	незначні відхилення у виконанні арифметичних дій, порушення концентрації уваги, забудькуватість	помітна ейфорія, логорея, дратівливість, перебільшена, але адекватна поведінка	помітна атаксія, порушення письма, поодинокий м’язовий тремор
2	затьмарення, млявість, початкова дезорієнтація	посилені симптоми І стадії, явне погіршення пам’яті, втрата орієнтації в часі	знижений поріг контролю поведінки, виражені розлади особистості, неадекватна поведінка	виражений тремор, дизартрія, зниження сухожильних рефлексів, виражена атаксія, патологія письма
3	сонливість, сплутаність, ступор	важка деменція	тривожні реакції, маячні ідеї, неконтрольований гнів	посилені сухожильні рефлекси, патологічні рефлекси (Бабінського), клонічні м’язові судоми, ністагм, екстрапірамідні симптоми
4	кома	відсутні	не вдається оцінити	децеребраційна ригідність, широкі зінниці без реакції

Діагностика: на основі нейропсихічних симптомів →табл. 7.12-2, змін при ЕЕГ (ритмів високої амплітуди та малої частоти, трифазові ритми) та підвищеного вмісту аміаку в крові (визначення концентрації аміаку для встановлення діагнозу не є обов’язковою, немає кореляції зі ступенем тяжкості енцефалопатії). Спрощене клінічне оцінювання вираженості енцефалопатії (шкала CHESS [clinical hepatic encephalopathy staging scale]) →табл. 7.12-3. Проводьте диференційну діагностику з іншими причинами порушень функції ЦНС, у т. ч. з енцефалопатією Верніке, менінгітом або енцефалітом, субарахноїдальним крововиливом, метаболічними порушеннями (гіпоглікемія, діабетична кома, уремія), психічні захворювання, деменція, порушення мозкового кровообігу.

Лікування епізодичної форми:

1) слід ідентифікувати та усунути пусковий чинник, якщо це можливо;

2) необхідно припинити пероральне харчування на 24–48 год та застосувати парентеральне харчування (якщо це можливо) дієтою з поступово зростаючим вмістом білка від 0,5 г/кг/добу;

3) призначте проносний препарат — лактулоза 45 мл п/о або через зонд щогодини до дефекації включно, потім, зазвичай, 15–45 мл кожні 8–12 год, щоб досягнути 2–3-х рідких випорожнень на день;

4) у хворих із тяжкими порушеннями свідомості може бути необхідним механічне очищення кишківника (ректальні клізми);

5) рифаксимін 400 мг 3 × на день або 550 мг 2 × на день (замість лактулози або одночасно);

6) у випадку підозри, що хворий приймав бензодіазепіни → флумазеніл 1 мг в/в;

7) L-орнітин-L-аспартат в/в до 30 г/добу;

8) у непритомного хворого слід забезпечити прохідність дихальних шляхів →розд. 2.1, при необхідності, розгляньте можливість механічної вентиляції.

Лікування постійної форми:

1) дієта з вмістом білку 1–1,5 г/кг/добу, в основному, рослинного та молочного походження; у хворих, які не переносять жодного білку, слід застосовувати штучні харчові продукти, що містять розгалужені амінокислоти;

2) призначте лактулозу — як при гострій формі;

3) якщо немає покращення → слід розглянути тривале застосування рифаксиміну 200 мг/добу 2 × на день п/о.

Профілактика: контроль за регулярними випорожненнями, профілактика кровотеч з ШКТ, уникання високих доз діуретиків, застосування всіх ЛЗ, особливо тих, що діють депресивно на ЦНС, тільки у випадку необхідності.

Гепато-ренальний синдром (ГРС)

Форма ГПН у хворих із тяжким, гострим або хронічним захворюванням печінки та асцитом, без інших причин порушення функції нирок. Спостерігається у ≈15 % хворих, госпіталізованих з причин напруженого асциту. Є результатом зменшення клубочкової фільтрації внаслідок гемодинамічних змін, що спричинюють порушення ниркової перфузії. У пацієнта з цирозом печінки підвищення концентрації креатиніну в сироватці може вказувати на:

1) гостре пошкодження нирок (ГПН) — підвищення концентрації креатиніну на ≥0,3 мг/дл (26,5 мкмоль/л) протягом 48 год або на ≥50 % протягом 7 днів;

2) гостре захворювання нирок — ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 протягом <3 міс. або зниження ШКФ на >35 % протягом <3 міс. або підвищення концентрації креатиніну на ≥50 % протягом <3 міс.; у хворих із цирозом печінки величина діурезу не враховується;

3) хронічна хвороба нирок — ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 протягом ≥3 міс.

У першу чергу визначте, яка форма дисфункції нирок спостерігається у пацієнта. У хворих із цирозом печінки ГПН може бути викликано інфекцією, шлунково-кишковою кровотечею, застосуванням діуретиків або НПЗП.

Типи ГРС:

1) ГРС­ГПН (англ. HRS­‑AKI; заст. назва — ГРС типу 1) — швидко (впродовж кількох днів) наростаюча ниркова недостатність;

2) ГРС­НГПН (англ. HRS­‑NAKI [non­‑AKI], заст. назва — ГРС типу 2)  — повільно (тижні або місяці) наростаюча ниркова недостатність; найчастіше у хворих із резистентним асцитом; на повільно прогресуюче пошкодження нирок може накладатися ГРС-ГПН, викликане іншим ускладненням цирозу, напр., СБП.

Діагноз: ГРС-ГПН, у хворих із цирозом печінки діагностується виключно на підставі змін концентрації креатиніну в сироватці (за вихідне значення приймається найновіший результат аналізу за останні 3 міс.); не слід враховувати критерій діурезу.

Критерії ГРС-ГПН:

1) діагноз цирозу печінки з асцитом;

2) діагноз ГПН:

а) підвищення концентрації креатиніну у сироватці на ≥0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л) впродовж 48 год або

б) підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові на ≥50 % впродовж 7 попередніх днів, порівнюючи з відомим або прогнозованим базовим значенням;

3) відсутність поліпшення функції нирок (зниження концентрації креатиніну) через ≥2 дні відміни діуретиків та після переливання розчину альбуміну у дозі 1 г/кг маси тіла/добу (макс. 100 г/день);;

4) виключення шоку, застосування в останньому часі нефротоксичних ЛЗ і радіологічних контрастних речовин,інтерстиціальної хвороби нирок (вказує на неї протеїнурія >0,5 г/добу, еритроцитурія >50 еритроцитів у полі зору та/або аномальне зображення нирок на УЗД).

Лікування:

1) зберіть кров, сечу, асцитичну рідину і мокротиння на посів, почніть лікування антибіотиком широкого спектру дії до моменту виключення СБП;

2) коригуйте гіповолемію, відмінніть діуретики, нефротоксичні ЛЗ та ЛЗ, що зменшують гломерулярний кровообіг, включаючи НПЗП, аміноглікозиди, інгібітори АПФ, БРА;

3) протягом 2 днів здійснюйте в/в інфузії розчину альбуміну у дозі 1 г/кг маси тіла/добу (макс. 100 г/добу; відсутність поліпшення після інфузії альбуміну є одним із діагностичних критеріїв ГРС);

4) у пацієнтів з напруженим асцитом виконайте пункцію з лікувальною метою, пам’ятаючи про контроль АТ, моніторинг центрального венозного тиску (ЦВТ) і корекцію волемії внутрішньовенним введенням розчину альбуміну (також після евакуації <5 л рідини);

5) при ГРС-ГПН  ефективними є судинозвужуючі ЛЗ: терліпресин в/в 1 мг кожні 4–6 год, або безперервна в/в інфузія 2 мг/добу; як що після 2 днів такої терапії рівень креатиніну в плазмі крові не зменшиться на ≥25 % → поступово збільшуйте дозу терліпресину до макс. 12 мг/добу; альтернативні ліки — це октреотид п/ш 100–200 мкг кожні 8 год у комбінації з мідодрином п/о 7,5–12,5 мг кожні 8 год або норадреналін у в/в інфузії 0,5–3 мг/год. Про ефективність судиннозвужуючих ЛЗ свідчить підйом середнього АТ крові на 5–10 мм рт. ст. Лікування застосовуйте до моменту зниження рівня креатинінемії до макс. 0,3 мг/дл (вище стартових величин або до 14 днів); після закінчення лікування ГРС рецидивує у 15–50 % хворих; новий курс лікування судиннозвужуючими препаратами зазвичай є ефективним. При ГРС-НГПН також застосовують інфузії альбуміну і терліпресину, однак майже завжди  після закінчення лікування виникає рецидив ГРС.

6) трансплантація печінки є найкращим методом лікування; замісна ниркова терапія застосовується в якості бріджинг-терапії до моменту трансплантації, а у хворих, які відібрані для пересадки у випадку неефективності терапії судиннозвужуючими ЛЗ та симптоматично з метою боротьби із важкою гіперкаліємією, важким метаболічним ацидозом або важкою гіпергідратацією.

Печінково-легеневий синдром (ПЛС)

Є результатом внутрішньолегеневого артеріо-венозного шунтування. Патогенез невідомий. Проявляється посиленням задишки та гіпоксемії в позиції стоячи або сидячи (з покращенням в позиції лежачи); можуть розвинутись пальці у вигляді барабанних паличок. Слід підозрювати ПЛС у кожного хворого з гіпоксемією (PaO2 <65 мм рт. ст.). Диференціальну діагностику проводять з легеневою гіпертензією, пов'язаною з портальною гіпертензією. Єдиним ефективним методом профілактики та лікування ПЛС є трансплантація печінки.

Гіперспленізм

Зазвичай, не вимагає жодного лікування. Якщо є причиною частих трансфузій еритроцитарної або тромбоцитарної маси, або спленомегалія є болісною → можна розглянути можливість емболізації селезінковаї артерії, TIPS, інколи — спленектомію (рідко виконується через дуже високий ризик ускладнень).

ОСОБЛИВІ СИТУАЦІЇ

Вагітність

Летальність у вагітних з цирозом печінки оцінюється в ≈2 % і зростає враз зі ступенем печінкової недостатності (при індексі MELD ≥10 ризик декомпенсації функції печінки у вагітної жінки перевищує 80 %). Жінки, у яких індекс MELD становить ≥10, або з епізодом декомпенсації цирозу печінки в анамнезі повинні бути поінформовані про значущий ризик прогресування захворювання під час вагітності. Жінки з цирозом печінки повинні залишитися під ретельним наглядом лікаря-гепатолога і народжувати у відділенні, в якому забезпечують інтенсивний нагляд за новонародженою дитиною. Висока концентрація некон’югованого (вільного) білірубіну у жінки створює ризик виникнення ядерної жовтяниці у дитини і є показанням для виконання обмінної трансфузії.

Значну загрозу для вагітності становлять кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу (вона найвища в II триместрі вагітності і під час пологів), оскільки під час вагітності вони збільшуються в розмірах. Ендоскопію верхніх відділів шлунково-кишкового тракту у жінок з цирозом печінки слід провести впродовж року до настання вагітності, а якщо її не було виконано — на початку ІІ триместру вагітності. Якщо під час ендоскопії до вагітності не виявлено варикозного розширення вен або ж застосовується первинна профілактика кровотечі (рис. 12-1, з зазначенням, що під час вагітності можна розглянути використання неселективних β-блокаторів [переважно пропранололу]) вже у I стадії варикозного розширення вен, а у випадку родимок з ризиком кровотечі рекомендується перев’язування варикозного розширення вен), тоді немає необхідності повторювати дослідження під час вагітності, хіба що є ознаки декомпенсації цирозу або зберігається фактор ураження печінки (напр., алкоголь або HCV-інфекція). При кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу лікування має бути стандартним, за винятком застосування терліпресину (він зменшує кровопостачання матки і може спричинити її скорочення).