Інсулінома

лат., англ. insulinoma

Визначення та патогенезвгору

Інсулінома – нейроендокринна пухлина, що походить з В-клітин острівців підшлункової залози, синтезує інсулін, надлишок якого є причиною гіпоглікемії.

епідеміологіявгору

Це найпоширеніша НЕП клітин панкреатичних острівців, становить 25 % усіх нейроендокринних пухлин підшлункової залози. Захворюваність становить 1–2/млн/рік. У 90 % випадків -- це поодинока, невелика (<2,0 см), добре васкуляризована та інкапсульована пухлина, розташована в головці, тілі та хвості підшлункової залози у схожому відсотковому співвідношенні. ≈10 % пухлин мультифокальні, а 8-10 % -- мають злоякісний перебіг, з симптомами місцевої інвазії і метастазами в парааортальні лімфатичні вузли та печінку (пухлини  G2 ступеня диференціації). Синдром МЕН1 (розд. IV.K.2.1) зустрічається у 4-8 % випадків; тоді пухлини мультифокальні і в ≈25 % випадків злоякісні. Екстрапанкреатична локалізація зустрічається дуже рідко.

клінічна картинавгору

Основний симптом – гіпоглікемія (розд. IV.L.3), яка часто виникає після фізичного навантаження або тривалого голодування, але також спонтанна. Симптоми нейроглікопенії можуть нагадувати алкогольне сп’яніння або напад епілепсії. Відчуття голоду, яке супроводжує гіпоглікемію, спонукає хворих до частого прийому їжі, що призводить до ожиріння. Клінічні симптоми інсуліноми характеризуються т. зв. тріадою Уіппла: виникають під час голодування, супроводжуються гіпоглікемією та зникають після прийому вуглеводів.

діагностикавгору

Діагностичні критерії

Симптоми гіпоглікемії, що супроводжуються зниженням концентрації глюкози в плазмі ≤2,2 ммоль/л (40 мг/дл) та неадекватно високою концентрацією інсуліну >36 пмоль/л (6 мМО/л), а також концентрація С-пептиду >200 пмоль/л (0,6 нг/мл), або концентрація проінсуліну ≥5 пмоль/л.

Діагностичний алгоритм

Дуже корисним може бути тест із голодуванням (розд. IV.J.2.2.3). В сумнівних випадках допоміжну роль може мати визначення проінсуліну, концентрація якого становить >25 %  концентрації загального інсуліну (>5 пмоль/л). Неспецифічним маркером є хромогранін В (CgB), а не як при інших НЕП хромогранін А (розд. IV.J.2.2.2).

До методів, завдяки яким виявляють локалізацію пухлини, належать: трансабдомінальне та ендоскопічне (метод вибору) УЗД, КТ з контрастуванням та МРТ. У випадку відсутності візуалізації пухлини виконується селективна артеріографія або селективна артеріальна стимуляція глюконатом кальцію (ASVS). Рецепторна сцинтиграфія і/або ПЕТ із застосуванням аналогу соматостатину виявляє лише ≈46 % інсуліном, тому що не всі містять соматостатинові рецептори. У випадку негативного результату рецепторної сцинтиграфії можна розглянути виконання сцинтиграфії із застосуванням аналога глюкагоноподібного пептиду типу 1 (ГПП-1), міченого ізотопом.

Досить розповсюдженою, але контроверсійною є думка, що більшість пухлин можна виявити пальпаційно під час оперативного втручання, частіше це є можливо за допомогою інтраопераційного УЗД або інтраопераційного радіонуклідного зонду.

Диференційна діагностика

1) гіпоглікемія після прийому гіпоглікемічних ЛЗ – її можна, зазвичай,  виключити за допомогою суб’єктивного обстеження  або виявлення похідних сульфонілсечовини в сироватці крові або сечі. На передозування інсуліном вказує низька концентрація С-пептиду при дуже високій концентрації інсуліну в сироватці крові.

2) постпрандіальна гіпоглікемія – виникає у пацієнтів після резекції шлунка (т. зв. пізній демпінг-синдром), зазвичай через ≥2 год після прийому їжі, внаслідок значної гіперінсулінемії, викликаної швидким підвищенням рівня глюкози в крові після раптового надходження шлункового вмісту у просвіт кишківника; симптоми не виникають під час голодування.

3) реактивна гіпоглікемія – виникає через 2–3 год після прийому їжі Домінують симптоми активації адренергічної системи. На відміну від інсуліноми, продовження періоду голодування не посилює симптомів.

4) аутоімунна гіпоглікемія – причиною є антитіла до інсуліну. Проявляється незалежно від голодування та фізичного навантаження, а частота нападів зменшується враз із тривалістю захворювання. Концентрації інсуліну значно підвищені (можуть значно перевищувати 600 пмоль/л (100 мМО/л).

5) панкреатогенна гіпоглікемія, що не пов'язана з наявністю інсуліноми (noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia – NIPH) – прояви схожі з симптомами реактивної гіпоглікемії, через 2–4 год після прийому їжі. Негативний результат тесту з голодуванням. Причиною є дифузна гіперплазія β-клітин підшлункової залози.

6) персистуюча гіперінсулінемічна гіпоглікемія (незідіобластоз; 0,7 % випадків ендогенної гіперінсулінемії) – симптоми гіпоглікемії виникають після 8-14 год голодування. При диференційній діагностиці незідіобластозу з NIPH найчастіше використовують ASVS (розд. IV.J.2.2.3).

7) гіпоглікемія, що викликана ектопічною секрецією про-ІФР-2 різними новоутвореннями

8) гіпоглікемія внаслідок печінкової недостатності.

лікуваннявгору

Див. також розд. IV.J.3.1, Лікування НЕП підшлункової залози.

Хірургічне лікування

Методом вибору є видалення пухлини, яке дає повне одужання у випадку поодиноких пухлин G1 ступеня злоякісності. При пухлинах  G2 ступеня диференціації (8-10 %) першим етапом лікування є видалення пухлини з метастазами, особливо, якщо вони локалізуються тільки в печінці. Протягом 3-х років у 60 % пацієнтів з пухлинами G2 ступеня диференціації відбувається рецидив.

Радіонуклідна терапія

При пухлинах G2 ступеня диференціації, які мають соматостатинові рецептори, іноді застосовується радіонуклідна терапія аналогами соматостатину, міченими ітрієм (90Y) або лютецієм (177Lu).

Симптоматична терапія

Напади гіпоглікемії знімаються пероральним прийомом вуглеводів, частіше однак внутрішньовенним болюсним введенням розчину глюкози або іноді у формі багатогодинної інфузії. Частий прийом їжі може зменшити частоту нападів  гіпоглікемії. Найефективніший лікарський засіб для запобігання гіпоглікемії – діазоксид (50-600 мг/добу), який, проте, у великих дозах викликає набряки, пошкодження нирок і гірсутизм. Корисними можуть бути блокатори кальцієвих каналів та глюкокортикостероїди. В особливо тяжких випадках застосовуються глюкокортикостероїди і рекомбінантний людський гормон росту  у великих дозах. Аналоги соматостатину неефективні у понад половини пацієнтів, оскільки інсуліноми часто не мають соматостатинових рецепторів. Ці ЛЗ можуть посилювати гіпоглікемію та збільшувати частоту її виникнення, тому що інгібують також активність контрінсулярних гормонів, особливо СТГ і глюкагону.