НЕП, що розвиваються в шлунково-кишковому тракті

Історичні відомості

1888 – перший опис захворювання

1907 – введення терміну «карциноїд», який через хибну думку про завжди доброякісний перебіг пухлини підкреслював різницю між ним та раком кишківника (Oberndorfer)

ВИЗНАЧЕННЯ

НЕП розташовані в ШКТ, найчастіше в тонкому кишківнику, зазвичай високодиференційовані і можуть секретувати серотонін, тахікінін і брадикінін, рідко гістамін та інші активні пептиди, які після потрапляння в системний кровообіг призводять до виникнення типових симптомів (найчастіше карциноїдного синдрому), або гормонально неактивні.   Причиною розвитку карциноїдного синдрому можуть бути також НЕП, які походять з клітин дифузної ендокринної системи і секретують серотонін або інші біогенні аміни, що розвиваються поза межами ШКТ (напр. в легенях чи тимусі).

НЕП, які походять з середнього сегмента первинної кишки та виділяють серотонін, можуть викликати симптоми карциноїдного  синдрому, який традиційно називали карциноїдом, однак в даний час цей термін радше не використовують.

Винятком є НЕП легені, при яких продовжують застосовувати термін «карциноїд», незалежно від їх гормональної активності.

класифікаціявгору

Класифікація на основі ембріонального походження карциноїдів втратила свою актуальність. Класифікація ВООЗ 2017 р. з урахуванням ступеня злоякісності представлена в розд. IV.J.2.4 для всіх НЕП. Важливим критерієм ризику дисемінації новоутворення є локалізація пухлини.  ENETS в положенні 2012 р., що стосувалося НЕП ШКТ, пропонує стандартизацію номенклатури нейроендокринних пухлин і відмову від терміну «карциноїд»; класифікація враховує:

1) локалізацію первинного вогнища НЕП (в ШКТ: шлунок і дванадцятипала кишка, порожня  та клубова кишка, а також товстий кишківник; у підшлунковій залозі: гормонально активні та неактивні НЕП)

2) ступінь запущеності (наявність метастазів у печінку або інших віддалених метастазів, незалежно від локалізації первинного вогнища)

3) секреторну активність пухлини.

Нейроендокринні пухлини шлунка (які не слід називати карциноїдами) додатково поділяються на 3 типи (розд. III.D.6.4).

епідеміологіявгору

Нейроендокринні пухлини кишківника (які раніше називали карциноїдами) виникають з частотою 1-3/100 000, частіше у жінок та старших осіб. Однак автопсія вказує на більшу частоту (8/100 000), що досягає навіть 15/100 000 згідно американських даних.

етіологія та потогенезвгору

НЕП розвиваються, так як інші пухлини, в результаті соматичних мутацій; в частині випадків існує спадкова схильність (при  МЕН1 виникають, в основному, нейроендокринні пухлини підшлункової залози, тимуса та легень; розд. IV.K.2.1). Нейроендокринні пухлини шлунка можуть розвиватися в ході аутоімунного атрофічного гастриту (типу А; розд. III.D.3), вторинно до надлишку гастрину (80 % випадків, у >50 % пацієнтів злоякісна анемія), а також в результаті довготривалого лікування інгібіторами протонної помпи (у цьому випадку зникають після нормалізації секреції гастрину).

НЕП можуть синтезувати серотонін та інші біогенні аміни (нейроендокринні пухлини шлунка часто синтезують гістамін), а також біологічно активні пептиди та тахікініни. Пухлини, які походять зі середньої частини первинної кишки, секретують у великій кількості серотонін, тоді як пухлини з передньої та задньої частини первинної кишки синтезують його мало або не синтезують зовсім.

клінічна картинавгору

Гормонально активні та неактивні нейроендокринні пухлини можуть довго не викликати жодних симптомів і діагностуються випадково завдяки візуалізаційним дослідженням, які виконуються з інших причин. При НЕП кишківника (які називали раніше карциноїдами) першими симптомами найчастіше є біль або ознаки кишкової непрохідності, а пухлини прямої кишки можуть викликати кровотечу.

Карциноїдний синдром виникає внаслідок дисемінації нейроендокринної пухлини, що синтезує серотонін, тахі- і брадикініни, інші активні пептиди та в деяких випадках гістамін. Вони секретуються первинною пухлиною, але якщо вона розміщена в ділянці відтоку портальної вени - інактивуються в печінці. Тільки після розвитку метастазів у печінку, секретовані ними речовини не підлягають інактивації, потрапляють до печінкових вен і нижньої порожнистої вени, та викликають клінічні симптоми. Пухлини легень та заочеревинного простору можуть викликати картину карциноїдного синдрому раніше, оскільки відбувається секреція активних речовин до системного, а не до портального кровообігу.

Карциноїдний синдром діагностують, коли спостерігаються:

1) метастази нейроендокринної пухлини в печінку або первинна пухлина розташована в легенях

2) периферичні вазомоторні симптоми (триваючі декілька хвилин епізоди гіперемії обличчя і шиї (припливи) з тахікардією, головокружінням, іноді з набряком або надмірним потовиділенням, що поступово призводять до тривалих телеангіоектазій (рис. IV.J.3-1)

3) діарея (спостерігається в 30-80 % випадків), часто водяниста, супроводжується кишковою колькою

4) бронхоспазм (рідко).

Симптоми мають нападоподібний характер, можуть провокуюватися алкоголем, гострими стравами, стресом та деякими лікарськими засобами, передусім інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.

У багатьох пацієнтів із карциноїдним синдромом наявні ознаки фіброзу ендокарда правої частини серця внаслідок дії серотоніну (його більша частина метаболізується в легенях і не потрапляє до великого кола кровообігу). У 10-20 % пацієнтів розвивається вада тристулкового клапана і клапана легеневої артерії. При карциноїді легень може відбуватися пошкодження ендокарда у лівому передсерді. Пацієнти з НЕП, що походять з середньої частини первинної кишки, а також пацієнти з симптомами карциноїдного синдрому повинні бути обстеженні на наявність карциноїдного ураження серця.

Крім цього спостерігається зниження маси тіла, а також іноді зміни шкіри по типу пелагри (через значні витрати триптофану для синтезу серотоніну). Серотонін відповідає за діарею та фіброз, тоді як почервоніння обличчя, гіпотензія і набряки виникають, скоріш за все, внаслідок секреції калікреїну і синтезу брадикінінів; тахікініни прискорюють серцебиття. При карциноїді бронха, який частіше синтезує 5-гідрокситриптофан або гістамін, ніж серотонін, почервоніння може тривати довше і супроводжуватись сльозотечею та артеріальною гіпотензією. Якщо первинна пухлина знаходиться в шлунку, де ECL-клітини синтезують передусім гістамін, обличчя пацієнта під час нападу набуває синюватого відтінку, а з часом його шкіра характерно гіпертрофується («обличчя лева»).

Якщо нейроендокринна пухлина секретує ектопічно інші гормони (напр. АКТГ при карциноїді бронха), тоді симптоми захворювання з’являються набагато раніше, коли її діаметр є дуже малий та труднощі щодо визначення точної локалізації виходять на перший план.

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Лабораторні дослідження (див. також розд. IV.J.2.2)

1) підвищена концентрація в сироватці крові:

а) хромограніну А – неспецифічна, може спостерігатися зокрема при нирковій недостатності, а також при інших нейроендокринних пухлинах та синдромі МЕН1

б) серотоніну – переважно у пацієнтів із карциноїдним синдромом багаторазово перевищує верхню межу норми, але вважається, що визначення метаболіту серотоніну, тобто 5-ГІОК, є кращим маркером

в) іноді інших гормонів – напр. ектопічна секреція АКТГ, що часом зустрічається при карциноїдах легень і нейроендокринних пухлинах тимуса (розд. IV.A.5.3.3)

2) підвищена екскреція 5-ГІОК з сечею, доволі часто при карциноїдному синдромі, особливо при НЕП (раніше – карциноїдах), що походять зі середньої частини первинної кишки, спостерігається рідко при пухлинах з її передньої частини (див. також розд. IV.J.2.2.1). Якщо підвищена екскреція 5-ГІОК є єдиним симптомом, що підтверджує діагноз НЕП, то вона повинна досягати щонайменше 75 мкмоль/добу (15 мг/добу), в основному перевищує 120 мкмоль/добу (25мг/добу).

3) злоякісна анемія у >50 % випадків нейроендокринної пухлини шлунка І типу (яка може бути її причиною).

2. Візуалізаційні дослідження

УЗД, КТ, МРТ (розд. IV.J.2.3.1) і рецепторна сцинтиграфія з використанням 131I-MIBG, а також 68Ga-ПЕТ-КТ (розд. IV.J.2.3.2) краще візуалізують віддаленні метастази, ніж первинну пухлину.

3. Гістологічне дослідження

Обговорені в цьому розділі НЕП відповідають за класифікацією нейроендокринних пухлин ВООЗ (розд. IV.J.2.4) пухлинам G1 або G2 ступеня диференціації.

Діагностичні критерії

На ранній, безсимптомній стадії захворювання постановка діагнозу буває випадковою (візуалізаційне дослідження або оперативне втручання з інших причин). Неоперабельний карциноїдний синдром часто діагностують на основі:

1) характерних симптомів

2) виявлення метастазів при візуалізаційних дослідженнях (УЗД, КТ, МРТ, рецепторна сцинтиграфія)

3) підвищеної екскреції 5-ГІОК з сечею

4) підвищеної концентрації серотоніну в сироватці – не завжди; дослідження виконується тоді, коли результати визначення 5-ГІОК неоднозначні

5) підвищеної концентрації хромограніну А в сироватці

Рецепторна сцинтиграфія допомагає виявити первинне вогнище, однак у ≈25 % випадків не вдається виявити його локалізацію.

Диференційна діагностика

1) інші нейроендокринні пухлини, включаючи ті, що викликають схожі симптоми (почервоніння шкіри та діарею) – медулярний рак щитоподібної залози, ВІП-секретуючі пухлини

2) мастоцитоз – зміни на шкірі обличчя схожі з симптомами при карциноїдному синдромі

лікуваннявгору

Хірургічне лікування

Полягає на видаленні пухлини; вид та об’єм операції залежать від локалізації пухлини, ступеня злоякісності та запущеності захворювання. У випадку нейроендокринних пухлин шлунка 1-го та 2-го типу ризик невеликий, коли проліферація нейроендокринних клітин викликана надлишком гастрину, натомість при 3-му типі хірургічне лікування не відрізняється від загальноприйнятих правил при раку шлунка. У випадку пухлин тонкого та товстого кишківника ризик дисемінації великий, якщо їх діаметр перевищує 1 см. У разі випадкового діагностування нейроендокринної пухлини апендикса, показаннями до геміколектомії є розмір пухлини (актуальні польські рекомендації рекомендують її проведення, якщо пухлина  >1 см) або інші специфічні ознаки при післяопераційному гістологічному дослідженні. При пухлинах прямої кишки лише пухлини >2 см пов’язані зі значним ризиком дисемінації та потребують розширеного оперативного втручання.

Хірургічне лікування, яке рутинно використовується у випадку локалізованих НЕП, часто неможливе на запущеній стадії захворювання, особливо, якщо воно перебігає з карциноїдним синдромом. Однак видалення поодиноких метастазів у печінці та пов’язане з цим зменшення маси пухлини може бути корисним – показання ідентичні, як при нейроендокринних пухлинах підшлункової залози (розд. IV.J.3.1), навіть якщо не вдалося встановити локалізацію первинної пухлини. Якщо первинна пухлина виявлена на більш пізній стадії, її видалення може бути корисним, навіть тоді, коли відбулася дисемінація.

Консервативне лікування

Чутливість до хіміотерапії високодиференційованих НЕП ШКТ помітно нижча, ніж НЕП підшлункової залози. Однак це лікування можна розглянути у випадку швидко прогресуючих змін та значного органного навантаження.

Таргетна біологічна терапія та радіонуклідна терапія проводяться згідно з такими ж принципами, що і при НЕП підшлункової залози (розд. IV.J.3.1). Припинення прогресування захворювання або, рідше, часткового регресу можна досягти у >90 % хворих із НЕП тонкого кишківника після радіонуклідної терапії (згідно дослідження NETTER1). У випадку невдачі терапії аналогом соматостатину або радіонуклідної терапії аналогом соматостатину, міченимо радіоактивним ізотопом, можна розглянути таргетну біологічну терапію еверолімусом.

Лікування карциноїдного синдрому

Обов’язково слід призначити аналоги соматостатину (октреотид пролонгованої дії 20-30 мг в/м 1 × на місяць або ланреотид пролонгованої дії 90-120 мг п/ш кожні 4-6 тиж.), які знімають симптоми у ≈30 % пацієнтів, а зменшують у 76-85 %.

Застосування радіонуклідної терапії аналогом соматостатину, міченим радіоактивним ізотопом, є обґрунтованим.

Лоперамід корисний з огляду на його протидіарейний ефект (2 мг п/о 3 × на день). Метисергід рідко ефективний.

Ускладненнявгору

1) наслідки фіброзу, викликаного серотоніном

а) клапанна вада серця (найчастіше правої частини) – раніше вагома причина смертей, зараз виникає рідше, ймовірно, з огляду на діагностування серотонін-секретуючих НЕП (раніше – карциноїду) на більш ранньому етапі і широке застосування аналогів соматостатину; може бути показанням до оперативного втручання

б) кишкова непрохідність

в) заочеревинний фіброз з порушенням відтоку сечі

г) непрохідність вісцеральних артерій та вен з інфарктом кишківника

д) артропатія

2) посилення симптомів карциноїдного синдрому – карциноїдний криз

3) рідко наслідки ектопічної секреції гормонів

а) синдром Іценка-Кушинга (АКТГ)

б) акромегалія (соматоліберин)

прогнозвгору

Залежить від локалізації, ступеня злоякісності та запущеності захворювання, та перш за все від наявності віддалених метастазів. При високодиференційованих НЕП без метастазів 5-річнуа виживаність оцінюють на 80-90 %, при локально інвазивному захворюванні – 65 % (хоча деякі автори вважають, що різниця не є вираженою, хоча наявні метастази у лімфатичні вузли), а у випадку віддалених метастазів – на 36-50 %. У випадку показань до таргетної біологічної терапії при гормонально неактивних НЕП, що походять з кишківника або легень, дослідження RADIANT-4 показало перевагу еверолімусу над плацебо щодо часу до появи прогресування захворювання (медіана 11 vs 3,9 міс.).