B12-дефіцитна анемія

ЕПІДЕМІОЛОГІЯвгору

Є найчастішою мегалобластною анемією. Щорічна захворюваність на хворобу Аддісона-Бірмера становить 9–17/100 000 (найвища в Північній Європі). Частіше зустрічається у жінок (1,6:1), а також в осіб з ІІ (А) групою крові та блакитними райдужками. Медіана віку захворювань 70–80 років, але може виникнути у будь-якому віці; може також зустрічатися сімейно.

Етіологія та патогенезвгору

Мінімальна добова потреба у вітаміні B12 становить ≤5 мкг (в середньому 2,4 мкг, а також 2,6-2,8 мкг для вагітних жінок). Основним його джерелом є м'ясо та молоко. У здорових осіб запаси в організмі становлять 3–5 мг і їх достатньо на 4 роки. Вітамін B12 після попереднього зв’язування з внутрішнім фактором (IF), який синтезується клітинами слизової оболонки шлунка, всмоктуються в кінцевому відділі тонкого кишківника. У крові транспортується після зв’язування з транскобаламіном. Дефіцит призводить до порушення синтезу пуринових основ, необхідних для синтезу ДНК, що проявляється порушеннями у тканинах з високим клітинним оновленням (напр. слизова оболонка шлунково-кишкового тракту), а також в нервовій системі (порушення обміну мієліну і атрофія нервових волокон). Дефіцит вітаміну B12 може зустрічатися у дітей, народжених жінками з цим дефіцитом або які знаходяться виключно на грудному вигодовуванні. Він призводить до порушень розвитку мозку і росту.

Причини тяжкого дефіциту вітаміну B12:

1) порушення всмоктування (спричинене патологічною будовою внутрішнього фактора Кастла чи рецептора для всмоктування комплексу IF-B12 у клубовій кишці)

а) анемія Аддісона-Бірмера

б) стан після гастректомії, після баріатричних операцій

в) стан після резекції клубової кишки

г) вроджений дефіцит внутрішнього фактора Кастла

д) H. Pylori-асоційований гастрит

е) хвороба Крона

є) синдром Золлінгера-Еллісона

ж) синдром надмірного бактеріального росту

2) вроджені метаболічні порушення, зокрема дефіцит транскобаламіну

3) оксид азоту, що використовується в анестезіології.

Причини незначного або помірного дефіциту вітаміну B12:

1) незначні та помірні порушення всмоктування (порушення доступності вітаміну B12, який міститься у продуктах харчування)

а) легкий неімунний хронічний атрофічний гастрит

б) метформін

в) ЛЗ, що гальмують секрецію соляної кислоти

г) хронічний панкреатит

д) вроджене селективне порушення всмоктування

2) веганство або вегетаріанство, гіпотрофія

3) алкоголізм.

Найпоширенішою формою є хвороба Аддісона-Бірмера (злоякісна анемія), при якій причиною дефіциту вітаміну B12 є порушення його всмоктування, спричинене наявністю антитіл проти внутрішнього фактора Кастла (англ. intrinsic factor — IF ), а також атрофічний аутоімунний гастритом, що перебігає з ахлоргідрією та зниженням секреції IF . Аутоантитіла проти IF можуть блокувати зв’язування вітаміну B12 з IF або блокують приєднання комплексу IF-вітамін B12 до рецепторів у кишківнику. Атрофічний гастрит, викликаний аутоантитілами проти Н+/К+-АТФ-ази паріетальних клітин шлунка, які руйнують паріетальні клітини, знижують секрецію IF і підвищують рН шлункового соку (ахлоргідрія), що порушує вивільнення вітаміну B12 з білкових комплексів.

Невеликий відсоток випадків — це вроджені форми, найчастіше синдром Імерслунда-Гресбека, що успадковується аутосомно-рецесивно, при якому спостерігається зниження захоплення рецептором комплексу IF-вітамін B12 у клубовій кишці; зазвичай також спостерігається протеїнурія.

клінічна картинавгору

1. Загальні симптоми анемії (див. вище) спостерігаються на запущеній стадії захворювання.

2. Симптоми дефіциту вітаміну B12, не пов’язані з анемією:

1) симптоми зі сторони ШКТ (у ≈50 % хворих)

а) втрата смаку

б) печіння язика, ознаки запалення (гладкий, темно-червоний, «бичачий» язик), з втратою апетиту і схудненням (у ≈50 % хворих зниження маси тіла на 5-15 кг)

в) нудота, закрепи або діарея

2) неврологічні симптоми (їх вираженість не корелює з тяжкістю мегалобластної анемії)

а) парестезії рук і стоп, як ознака прогресуючої нейропатії периферичних чутливих нервів; зазвичай перший неврологічний симптом це поколювання подушечок пальців стоп

б) симптом Лермітта (у деяких хворих) — відчуття «проходження струму» вздовж хребта при нахилянні голови вперед, ймовірно пов’язане з демієлінізацією у шийній частині спинного мозку

в) оніміння кінцівок

г) втрата вібраційної та глибокої чутливості, як ознака пошкодження бокових і задніх канатиків спинного мозку, здебільшого при тяжкому дефіциті (першим симптомом є зазвичай втрата відчуття положення другого пальця стопи і відчуття вібрації)

д) нестабільність ходи, частково внаслідок порушення глибокої чутливості

е) порушення сечовипускання — внаслідок змін епітелію сечового міхура

є) зниження зору внаслідок атрофії зорового нерва (дуже рідко) або послаблення слуху

ж) підсилені або послаблені сухожильні і екстрапірамідні рефлекси (в тяжких випадках)

з) ослаблення рефлексів та гіпотонія м’язів (у дуже тяжких випадках)

і) вегетативні симптоми — ортостатична гіпотензія, нетримання сечі, імпотенція

3) психіатричні симптоми — когнітивні порушення, депресія, манія, лабільність настрою, маячення, а у старших осіб основним симптомом може бути деменція

4) інші

а) передчасне посивіння волосся

б) незначна жовтяниця шкіри (лимонного кольору), іноді набутий альбінізм (часто співіснує з хворобою Аддісона-Бірмера), рідше тромбоцитопенічна пурпура

в) безпліддя

г) тромбоз (пов’язують з гіпергомоцистеїнемією).

діагностикавгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) макроцитоз (MCV зазвичай >100 фл) та нормохромія (MCH 27–31 пг/л) еритроцитів, випереджають виникнення анемії, значний анізоцитоз і пойкілоцитоз, часто мегалоцити (великі овальні клітини крові — рис. VI.D.5-1)

2) ретикулоцитопенія

3) лейкопенія з нейтропенією, численні гранулоцити з гіперсегментованим ядром (1 % гранулоцитів містить ≥6 сегментів або 5 % ≥5 сегментів) — найбільш ранній, але часто непомічений симптом дефіциту вітаміну B12 і фолієвої кислоти

4) тромбоцитопенія (помірна), іноді наявні великі тромбоцити

2. Морфологія кісткового мозку

Кістковий мозок багатоклітинний, збільшена кількість прекурсорів еритропоетичної лінії, мегалобластна регенерація з ознаками неправильного еритропоезу (дизеритропоезу — рис. VI.D.5-2) і внутрішньокістковомозкового гемолізу, численні гігантські мета мієлоцити та гігантські гранулоцити з паличкоподібним ядром, гіперсегментація гранулоцитів, наявні великі мегакаріоцити з мультифокальним ядром.

3. Інші лабораторні дослідження

1) значно знижена концентрація вітаміну B12 у плазмі (високий [до 50 %] відсоток хибно позитивних і хибно негативних результатів)

2) підвищена концентрація гомоцистеїну в сироватці чи плазмі (>21 мкмоль/л, розд. I.B.3.6) і/або метилмалонової кислоти (ММК) в сироватці (>400 нмоль/л)

3) ознаки помірного гемолізу — підвищена активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці, знижена концентрація гаптоглобіну, незначне підвищення концентрації некон’югованого білірубіну

4) незначно підвищена концентрація заліза в сироватці

5) аутоантитіла

а) проти паріетальних клітин шлунка (у ≈80 %, але менш специфічні і чутливі, ніж антитіла проти IF при хворобі Аддісона-Бірмера — спостерігаються також у ≈15 % осіб похилого віку та у хворих з атрофічним гастритом, не пов’язаним з дефіцитом вітаміну B12)

б) проти IF (чутливість ≈50 %, специфічність >95 % при хворобі Аддісона-Бірмера)

4. Інші допоміжні дослідження

Ендоскопічне та гістологічне дослідження біоптатів слизової оболонки шлунка підтверджує атрофічне запалення.

Діагностичні критерії

Діагноз встановлюють на підставі клінічної картини, зниження концентрації вітаміну B12 та/або підвищення концентрації ММК перед початком лікуванням. Підвищення концентрації ММК має більшу чутливість і специфічність, ніж гіпергомоцистинемія, яка спостерігається також при дефіциті фолієвої кислоти та нирковій недостатності.

Потрібно з’ясувати причину дефіциту вітаміну B12. З метою підтвердження хвороби Аддісона-Бірмера рекомендується дослідження для виявлення антитіл проти IF. Тест Шилінга вже не виконується. Рекомендується також виконання ендоскопічного дослідження верхньої відділу ШКТ і дослідження для виявлення супутніх аутоімунних захворювань, особливо щитоподібної залози. У кожному випадку слід виключити супітній дефіцит фолієвої кислоти.

лікуваннявгору

Вводиться 1000 мкг вітаміну B12 в/м або глибоко п/ш 1 × на день протягом 7–14 днів, потім 1 раз на тиждень до зникнення анемії (протягом 4–8 тиж.). При підтримуючому лікуванні, особливо в осіб з неврологічними порушеннями, вводиться 1000 мкг щомісяця протягом всього життя.

Підвищення кількості ретикулоцитів з одночасним зниженням MCV спостерігається через 4–5 днів від початку лікування. Підвищення концентрації Hb, числа еритроцитів та Ht відбувається через 7 днів, а нормалізація цих показників після ≈2 міс. У хворих з тяжким дефіцитом на початку лікування може виникнути гіпокаліємія внаслідок використання калію для синтезу нових клітин.

Периферична нейропатія може частково регресувати (зазвичай протягом 6 міс.), але пошкодження спинного мозку незворотні.

Хворих після гастректомії або баріатричної операції, а також осіб, які дотримуються строгої вегетаріанської чи веганської дієти (особливо у період вагітності та грудного вигодовування) слід моніторувати щодо дефіциту вітаміну B12 та розглянути доцільність профілактичного введення вітаміну B12 парентерально або п/о. Вітамін B12, введений п/о у великих дозах (1000–2000 мкг/добу, при підтримуючій терапії 1000 мкг 1 раз на міс.) є, незважаючи на порушення всмоктування, так само ефективний, як і при парентеральному введенні.

У випадку тяжкої анемії з симптомами зі сторони системи кровообігу показане переливання ЕМ.

прогнозвгору

Анемія є повністю зворотня. Часто незворотньою є дегенерація задніх і бічних канатиків спинного мозку, особливо якщо вона триває більше року. У хворих з хворобою Аддісона-Бірмера ризик розвитку рака шлунка у 2–3 рази підвищений.

Дефіцит вітаміну B12 (або фолієвої кислоти) може призвести до гіпергомоцистеїнемії, яка сприяє розвитку атеросклерозу і тромбозу.