Лімфоми з периферичних Т-клітин і NK-клітин (вузлові та позавузлові)

Лімфоми із периферичних Т-клітин і NK-клітин (вузлові та позавузлові) – це гетерогенна група захворювань. Вони складають 10–15 % НХЛ у Західній Європі та 15–20 % НХЛ в Азії. Найпоширеніші: периферична Т-клітинна лімфома, неуточнена (ПТКЛ, НУ) – 30%, ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома (AITL) – 20 % та анапластична великоклітинна лімфома (АВКЛ) – 10 %. Вікова медіана більшості захворювань – 60–65 років, за винятком АВКЛ-ALK+ і гепатоспленічної Т-клітинної лімфоми (HSTL, ГСТКЛ). Спостерігаються у 1,5–2 рази частіше у чоловіків, ніж у жінок. Більшість, за винятком екстранодальної (позавузлової) NK/T-клітинної лімфоми назального типу (ENLNT-NK/T), діагностується на пізніх стадіях. Ураження кісткового мозку спостерігається у меншої частини хворих (за винятком AITL та рідкісної HSTL). Діагностувати та диференціювати окремі типи складніше, ніж у випадку В-клітинних лімфом. Для оцінки ступеня поширення застосовується ПЕТ-КТ. Належать до агресивних лімфом – для оцінки прогнозу служить Міжнародний прогностичний індекс (МПІ; англ. - IPI).

Периферична Т-клітинна лімфома, неуточнена (ПТКЛ, НУ; англ. - PTCL,###XE "Chłoniak:z obwodowych komórek T, nieokreślony: : : : : "###  NOS) - це найпоширеніша форма Т-клітинних НХЛ у дорослих (≈30 % випадків). Морфологічно це дуже гетерогенна група лімфом, але зі схожим клінічним перебігом. Спостерігаються: генералізована лімфаденопатія, гепатомегалія і спленомегалія, загальна симптоматика та ураження кісткового мозку і, часто, периферичної крові. Нерідко зустрічається екстранодальна локалізація (шкіра, кістки). У гістологічній картині домінує гіперплазія судин Т-зони, а в їхньому оточенні – інфільтрати з малих, середніх і великих Т-лімфоцитів (рис. VI.G.3-10). Характерною особливістю є високий відсоток реактивних клітин, передовсім, макрофагів, еозинофілів та епітеліальних клітин. Також може спостерігатися еозинофілія периферичної крові. Часто зустрічаються вогнища некрозу, особливо, у випадках інфільтрації позавузлових структур. Зазвичай спостерігаються комплексні цитогенетичні та молекулярні аберації, але типових змін немає.

Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома (AITL) спостерігається переважно в людей середнього та похилого віку. Перебіг захворювання зазвичай супроводжується лихоманкою, нічною пітливістю, втратою маси тіла, нехарактерними ураженнями шкіри, генералізованою лімфаденопатією, гепатомегалією та спленомегалією, а також сприйнятливістю до інфекцій. Часто трапляються ураження кісткового мозку, артрит, плевральний випіт та асцит. У периферичній крові спостерігається лімфопенія, еозинофілія та анемія, часто аутоімунного гемолітичного генезу (зокрема, хвороба холодових аглютинінів). У більшості хворих підтверджуються плазмоцитоз і поліклональна гіпергамаглобулінемія, циркулюючі імунні комплекси, кріоглобуліни, ревматоїдний фактор та антитіла до гладких м’язів. У більшості хворих спостерігається проліферація В-лімфоцитів, інфікованих вірусом Епштейна-Барра (ВЕБ), що є проявом імунної дисфункції господаря. Іноді це призводить до виникнення змішаної форми лімфоми (composite lymphoma) або гістологічної трансформації у дифузну В-великоклітинну лімфому, поєднану з ВЕБ (ДВВКЛ-ВЕБ; англ. - DLBCL-EBV). У гістологічній картині AITL структура вузла розмита внаслідок гіперплазії судин (венул з високим ендотелієм) і поліморфної інфільтрації Т-лімфоцитами, скупченьня дендритних клітин (CD21+, CD23+) у місці атрофованих центрів розмноження та через множинні плазмоцити, нейтрофіли, еозинофіли, гістіоцити та епітеліальні клітини (рис. VI.G.3-11). Пухлинні клітини походять з фолікулярних Т-лімфоцитів-хелперів. Неоднорідність гістологічної картини змінених лімфатичних вузлів створює великі діагностичні труднощі у диференціюванні AITL з реактивними змінами. Характерними цитогенетичними порушеннями є трисомії за 3-ю, 5-ю хромосомами і додаткова Х-хромосома. Клональне реаранжування генів IGH спостерігається у випадках експансії імунобластів ВЕБ+ і виявляється у 20–30 % AITL.

Анапластична великоклітинна лімфома, ALK-позитивна (АВКЛ-ALK+; англ. - ALCL-ALK+) спостерігається переважно в осіб у віці <30 років і складає 2/3 випадків АВКЛ. Перебіг захворювання супроводжується генералізованою лімфаденопатією, ураженням шкіри, кісток і м’яких тканин, легень і печінки. До рідкісних випадків належать ураження кісткового мозку і периферичної крові. Структуру тканин лімфоми утворюють великі, поліморфні клітини CD30+ з підковоподібним або ниркоподібним ядром, характерна присутність численних гранулоцитів і макрофагів (рис. VI.G.3-12). Лімфомні клітини часто нагадують клітини Березовського-Ріда-Штернберга та клітини Ходжкіна. Іноді в гістопатологічній картині домінують гістіоцити. Молекулярним маркером захворювання у FISH-дослідженні є транслокація t(2;5) або, рідше, t(1;2), продуктом яких є химерні білки з активністю тирозинкінази. У більшості випадків присутність химерного білка (NPM1-ALK або X-ALK) можна виявити за допомогою антитіл анти-ALK.

Анапластична великоклітинна лімфома, ALK-негативна (АВКЛ-ALK–; англ. - ALCL-ALK–) морфологічно не відрізняється від форми ALK+, але зазвичай спостерігається у людей середнього і старшого віку та характеризується агресивнішим клінічним перебігом. У 30 % випадків підтверджується реаранжування гену DUSP22.

Т-клітинна лімфома, асоційована з ентеропатією (EATL) – рідкісна НХЛ, яка зазвичай супроводжує целіакію, про що свідчить, зокрема, пов’язаність виникнення цієї форми лімфоми з наявністю антигенів HLA-DQA1*0501 i -DQB1*0201. Найвища захворюваність спостерігається у Північній Європі. Зміни у шлунково-кишковому тракті, найчастіше у тонкому кишківнику, багатовогнищеві і проявляються у вигляді виразок, що легко кровоточать і перфорують. В міру прогресування захворювання спостерігається атрофія ворсинок слизової оболонки і значне посилення симптомів порушеної кишкової абсорбції. Пухлинні інфільтрати можуть поширюватися безпосередньо (per continuitatem) на всю слизову оболонку кишківника, оточуючи сальник та регіонарні лімфатичні вузли. У гістопатологічній картині підтверджується присутність у них великих, атипових Т-лімфоцитів в оточенні численних реактивних клітин, зокрема, гістіоцитів, плазмоцитів та еозинофілів (рис. VI.G.3-13). До характерних цитогенетичних порушень належать ампліфікації геному у ділянці 9q33-34 або del16q12.1 і додаткові фрагменти хромосом 1q і 5q.

Підшкірна панікулітоподібна Т-клітинна лімфома (ППТКЛ; англ. - SPTCL) – дуже рідкісна НХЛ, що виникає у будь-якому віці, інколи у ході аутоімунних захворювань (найчастіше, СЧВ). Перебіг захворювання супроводжується загальними симптомами, болями у м’язах, прогресуючою слабкістю, лихоманкою, втратою маси тіла, а також гепатомегалією і спленомегалією. Характерною ознакою є виникнення на нижніх кінцівках і грудній клітці підшкірних інфільтратів, іноді виразкових, що складаються з пухлинних Т-лімфоцитів різних розмірів і фагоцитуючих макрофагів (рис. VI.G.3-14). Типовим явищем є гемофагоцитоз еритроїдних попередників та, інколи, тромбоцитів у кістковому мозку із супровідними цитопеніями у периферичній крові.

Гепатоспленічна Т-клітинна лімфома (ГСТКЛ; англ. - HSTL) – дуже рідкісна НХЛ, що зустрічається переважно у молодих чоловіків, іноді у ході довготривалого імуносупресивного лікування. Перебіг захворювання супроводжується гепатомегалією і спленомегалією, ураженням кісткового мозку, загальною симптоматикою, але без лімфаденопатії. У периферичній крові спостерігається панцитопенія. Інфільтрати лімфомних клітин (рис. VI.G.3-15), з фенотипом, що відповідає γδ-Т-лімфоцитам (рідко α/β-Т-лімфоцитам), зазвичай охоплюють також кістковий мозок. Типовим цитогенетичним порушенням є наявність ізохромосоми 7q, рідше трисомія 8-ї хромосоми.

Лікування периферичних Т- і NK-клітинних лімфом (ПТКЛ, AITL, АВКЛ, EATL). Результати і прогрес у лікуванні цієї рідкісної групи лімфом незадовільні. Крім АВКЛ-ALK+ та АВКЛ-ALK– з реаранжуванням DUSP22, при яких 5-річна ЗВ становить 60–90 %, прогноз гірший, ніж при В-клітинних НХЛ. Відсотки 5-річної виживаності складають: АВКЛ-ALK – 50 %, ПТКЛ – 20–30 %, AITL – ≈20 %, EATL – ≈20 %. У більшості хворих на новоутворення зі зрілих Т- і NK-клітин терапевтична мета полягає в досягненні ПР та одужання, а в інших випадках – подовження виживаності без прогресування (ВБП) та ЗВ.

Лікування першої лінії: зважаючи на незадовільні результати лікування (крім АВКЛ-ALK+) та відсутність визначеного оптимального алгоритму ведення хворих з Т-клітинними лімфомами, необхідно, якщо це можливо, лікувати їх у рамах клінічних досліджень. Поза клінічними дослідженнями, лікування першої лінії становлять 6 циклів багатокомпонентної хіміотерапії на основі антрацикліну та, можливо, ад'ювантна променева терапія на ділянки первинної локалізації лімфоми (30–40 Гр), особливо у випадку досягнення ЧР після хіміотерапії. Винятком є обмежена стадія АВКЛ-ALK+, при якій альтернативою 6 циклам хіміотерапії є 3–4 цикли з ад'ювантною променевою терапією (30–40 Гр). Застосовуються протоколи: CHOP, CHOP-14 або CHOEP (з етопозидом), DA-EPOCH. CHOEP рекомендується для лікування хворих у віці <60–65 років, оскільки лише для них задокументовано поліпшення стосовно ВБП (але не ЗВ). При CD30+ лімфомах (особливо АВКЛ) також рекомендується брентуксимаб ведотин (BV) у комбінації з CHP (CHOP без вінкристину, який аналогічно до BV також є нейротоксичним). Однак BV зареєстрований для лікування наступних ліній. Інтенсивніші протоколи характеризуються високою токсичністю, проте в жодному з досліджень не доведено їхньої переваги стосовно ВБП чи ЗВ. Винятком є протокол Newcastle та його модифікації, що підтверджують високу ефективність при EATL, який базується на поперемінному застосуванні схеми IVE (іфосфамід, етопозид, ідарубіцин) та середньо- або високодозованого метотрексату з консолідацією аутоТГСК. Доцільність консолідації відповіді першої лінії за допомогою високодозованої хіміотерапії (BEAM), підтримуваної аутоТГСК, необхідно розглянути для кожного хворого у віці <65 років, незважаючи на вихідний МПІ, за винятком хворих із АВКЛ-ALK+ з ПР та низьким або проміжним низьким ризиком згідно з МПІ, які, з огляду на сприятливий прогноз, не потребують додаткового лікування після хіміотерапії. Паліативна допомога хворим з протипоказаннями до багатокомпонентної хіміотерапії повинна базуватися на монотерапії обраним цитостатиком (бендамустин, гемцитабін). Для лікування відібраних хворих з AITL (похилого віку, зі супутніми захворюваннями) із протипоказаннями до хіміотерапії для досягнення контролю над симптомами можна застосовувати ГК.

Рідкісний вид АВКЛ-ALK– грудної залози (CD30+) після вживлення імплантатів (≈10 років після операції) зазвичай має доброякісний перебіг у вигляді ексудату (тоді діагностується на підставі цитологічного дослідження аспірату) або, зрідка, об'ємного утворення, без інвазії тканин самої залози. Вимагає лише видалення імплантатів і потенційного прилеглого вогнища  лімфомного ураження. У 5 % випадків може розвиватися лімфома у другому імплантаті, тому необхідно також розглянути доцільність його видалення. У будь-якому випадку необхідно виключити наявність локальної інфільтрації (УЗД або МРТ) та/або системного захворювання (ПЕТ-КТ), які вимагають системного лікування.

Лікування резистентної або рецидивної форми захворювання: резистентність і рецидив захворювання необхідно підтвердити за допомогою біопсії перед тим, як прийняти рішення про зміну лікування. Немає стандартного алгоритму стосовно лікування другої і наступних ліній. Усім хворим, які не досягнули ПР після хіміотерапії першої лінії або мають рецидив і/або прогресування захворювання після різної тривалості початкової відповіді, потрібно вести пошук клінічних досліджень з новими лікарськими засобами. Якщо такої можливості немає, тоді застосовується рятівна хіміотерапія. Після досягнення відповіді (принаймні, ЧР) у хворих молодшого віку і в доброму загальному функціональному стані потрібно намагатися провести аутоТГСК або у хворих після аутоТГСК – алоТГСК. Зважаючи на високу токсичність алоТГСК і пов’язану з нею смертність (TRM – смертність, пов’язана з лікуванням), методом, який доцільно розглянути, може бути RIC-алоТГСК (RIC  - кондиціонування зниженої інтенсивності), особливо для осіб похилого віку або зі супутніми захворюваннями. Якщо можливо провести ТГСК, рекомендується використовувати багатокомпонентні схеми, такі як ICE або DHAP, ESHAP, GemOx, GDP, з високим циторедуктивним потенціалом, необхідним для досягнення ремісії, але, з огляду на токсичність, кількість циклів, які можна застосувати, зазвичай не перевищує 2–4. У тому випадку, якщо провести алоТГСК неможливо, або як альтернатива до названих вище схем застосовується, залежно від доступності, менше токсична монотерапія цитостатиком (гемцитабін, бендамустин, пралатрексат [антагоніст фолієвої кислоти]) або молекулярно-прицільним (таргетним) лікарським засобом (леналідомід, бортезоміб, інгібітори гістонової деацетилази [ромідепсин, беліностат]), а у випадку AITL додатково застосовується циклоспорин. Пралатрексат, ромідепсин і беліностат не зареєстровані для лікування в ЄС. Додатково при резистентній або рецидивній формі АВКЛ і можливих інших ПТКЛ CD30+ застосовується монотерапія брентуксимабом ведотином, зокрема, як лікування другої лінії перед ТГСК. Тривають дослідження щодо кризотинібу (інгібітора кінази ALK) в лікуванні АВКЛ-ALK+. При паліативному лікуванні необхідно також розглянути доцільність променевої терапії.