Плазмоцитарна мієлома

łac. myeloma plasmocyticum, myeloma multiplex

ang. plasma cell myeloma (PCM), multiple myeloma (MM)

Історичний нарис

1844 р. - перший опис захворvювання (Соллі)

1848 р. - опис преципітації  білка в сечі (Бенс Джонс)

1889 р. - детальний опис клінічної картини мієломи (Калер)

В И З Н А Ч Е Н Н Явгору

Мієлома плазмоцитарна (син. Множинна мієлома; ММ) – це неопластичне захворювання з багатоетапним перебігом, що характеризується неконтрольованою, багатовогнищевою проліферацією моноклональних плазмоцитів в кістковому мозку, які продукують моноклональний імуноглобулін або лише його фрагменти які призводять до пошкодження органів.

Епідеміологіявгору

Плазмоцитарна мієлома становить ~ 1% усіх злоякісних новоутворень і ~ 14% гематологічних новоутворень. Річна захворюваність в Європі становить 4,5–6 / 100 000. Поширена дещо частіше серед чоловіків, пік захворюваності припадає на 7-му декаду життя (середній вік 70 років). 20-30% хворих віком> 80-ти років, ~ 5% хворих <60-ти років, і <2% - <40-ка років. Ризик захворіти у людей, споріднених із хворими, в 3,7 рази більший.

Етіологія і патогенезвгору

Етіологія захворювання невідома. Певну роль відводиться генетичним факторам і тривалій антигенній стимуляції в перебігу бактеріальних або вірусних інфекцій. Значення може мати тривалий вплив іонізуючого випромінювання, бензолу, азбесту, засобів захисту рослин та інших токсичних речовин, що застосовуються в хімічній промисловості.

Розвиток ММ проходить в декілька етапів (рис. VI.G.5-1). В результаті хромосомних транслокацій в середині генів тяжкого ланцюга імуноглобулінів, які виникають під час класової комутації та соматичних гіпермутацій, доходить до з’єднання послідовностей, що підсилюють гени які кодують імуноглобуліни з онкогенами, це призводить до набуття клітинами потенційної здатністі до безмежного поділу та появи обмеженої кількості моноклональних плазмоцитів (MGUS). Мієломні клітини виходять з лімфоцитів В, які в центрах репродукції зазнали процесу соматичної гіпермутації та перебудови генів тяжких ланцюгів імуноглобулінів. Транслокації всередині локусів гена тяжких ланцюгів імуноглобулінів або гена одного з імуноглобулінових легких ланцюгів, а також гіпердіплоїдії - це ранній розлад, що відповідає за новотворну трансформацію плазмоцитів. Трансформації MGUS в ММ сприяє нестабільність каріотипу та додаткові генетичні аберації, включаючи гени MYC, BRAF, KRAS та NRAS. Дослідження геному виявляє значне субклональне розмаїття в ММ, що пов’язано із стійкістю до лікування та рецидивом. Характерною особливістю пухлинних плазматичних  мієломних клітин є те, що  крім імуноглобулінів, вони виробляють багато цитокінів і самі піддіються їх впливу, що стимулює їх проліферацію. Мієломні клітини взаємодіють з стромальними клітинами кісткового мозку, в цьому беруть участь різні адгезивні молекули, в т.ч. VCAM-1 і VLA-4 інтегрин. В результаті цієї взаємодії збільшується секреція IL-6 та фактора росту ендотелію (VEGF), які, стимулюючи ангіогенез, сприяють зростанню мієломних клітин. Проліферація плазматичних клітин відбувається генералізованим або багатовогнищевим методом у кістковому мозку. Крім того, можуть виникати кісткові пухлини, утворені з плазмоцитів, а при запущеному захворюванні може відбутися вторинне залучення екстрамедулярних органів.

Найбільш типовою ознакою ММ є остеолітичні зміни, викликані  надмірним  стимулюванням остеокластів та пригніченням активності остеобластів. Вважається, що активація остеокластів є результатом дисбалансу між посиленою продукцією ліганда активатора ядерного рецептора  фактора транскрипції NF-κB (RANKL) та зменшеною продукцією остеопротегерину (OPG). Активовані стромальними клітинами остеокласти, виділяють остеопонтин, який посилює ангіогенез, тим самим сприяє прогресії ММ. Підвищена активація остеокластів супроводжується зниженням активності остеобластів за рахунок гомологу білка DKK1 (Dickkopf1), який секретується мієломними клітинами і є ключовим регулятором кісткового метаболізму в перебігу ММ, який гамує диференціацію попередників остеобластів. Концентрація DKK1 в сироватці крові корелює зі стадією захворювання та вираженістю кісткових змін. Мієломні клітини також інгібують дозрівання остеобластів, блокуючи RUNX2 - їх ключовий фактор транскрипції. Крім остеолітичних змін та вторинної гіперкальціємії, органом який найчастіше пошкоджується при ММ є нирки, розвивається ниркова недостатність та анемія, головним чином в результаті механізму анемії при  хронічних захворюваннях (розд. VI.D.4),менше значення має - інфільтрація кісткового мозку та хронічна хвороба нирок. Пошкодження нирок відбувається внаслідок:

1) високої концентраціії легких ланцюгів імуноглобуліну в сечі, які в поєднанні з білком Тамма–Хорсфалла утворюють циліндри всередині дистальних канальціві, безпосередньо пошкоджують клітини проксимальних канальців, що призводить до розвитку тубуло-інтерстиціального нефриту (легкі ланцюги мають нефротоксичні властивості) – так звана циліндрова нефропатія (найпоширеніша [90%] форма захворювання нирок в  перебігу ММ)

2) гіперкальціємія та гіперкальціурія з подальшою гіповолемією, що призводить до преренальної ниркової недостатності; крім того, відкладення кальцію, що накопичуються в ниркових канальцях призводять до інтерстиціального нефриту

3) Амілоїдоз AL (у ~ 10% пацієнтів) або хвороба відкладень легких ланцюгів – в результаті нефротичного синдрому (розд. V.E.2.3 та розд. V.E.2.4)

4) гіперурикемія - кристали сечової кислоти осаджуються всередині і навколо збірних трубочок.

клінічна картинавгору

Симптоми виникають внаслідок проліферації клітин новоутвору та секреції ними білків і цитокінів

1) загальні симптоми - слабкість (32%), втрата маси тіла (24%)

2) оссалгія (найчастіший прояв у 60–70% хворих) — локалізується в поперековому відділі хребта, кістках тазу, ребрах, рідше в черепі та трубчастих кістках,  зумовлена остеолітичними змінами та патологічними переломами кісток (напр., компресійними переломами хребців);

3) неврологічні симптоми

а) внаслідок компресії або ушкодження спинного мозку, спинномозкових корінців або черепних нервів патологічними переломами (напр. компресійний перелом хребців) або безпосередньо пухлиною: найчастіше радикулопатія, іноді парези, паралічі кінцівок, нетримання сечі і калу

б)сенсорна або сенсорномоторна периферична нейропатія, симетрична і дистальна, рідко на момент  діагностування захворювання (<10%), майже виключно у хворих із супутнім амілоїдозом AL та при POEMS-синдромі, значно частіше (до 75%)  у хворих, які отримують нейротоксичні ЛЗ (талідомід, бортезоміб)

4) симптоми анемії (~70 %) – розд. VI.D

5) прояви гіперкальціємії та її наслідків (10–20%) – розд. XII.F.3

6) повторні інфекції – найчастіше бактеріальні, дихальної (S. pneumoniae, H. influenzae типу b)   та сечовидільної систем (E. coli та інші грам-негативні палички ), а також вірусні інфекції (грип, оперізуючий герпес) - внаслідок зниження рівня нормальних (поліклональних) імуноглобулінів, порушення функції дендритних клітинних та субпопуляцій Т-лімфоцитів, а також внаслідок використовуваного лікування та ускладнень з боку інших органів.

 

7) симптоми ниркової недостатності (у ~30 % хворих на момент встановлення діагнозу ММ, пізніше до 50%)

8) прояви синдрому підвищеної в’язкості крові (у <10 % хворих): викликаного високою концентрацією М-протеїну (розд. VI.G.5.4, Клінічна картина). Ризик найвищий (~ 25%) у ММ IgA, оскільки IgA легко полімеризує і закупорює судини мікроциркуляції, що погіршує функцію різних органів.

9) екстрамедулярні плазмацитоми (7-13%)

10) симптоми супутнього AL-амілоїдозу у ~10% хворих

11) інші, які рідко зустрічаються

а) гепатомегалія (4%), збільшення периферичних лімфовузлів та спленомегалія (1%),  рідко втягнення в процес спинно-мозкових оболонок (при декомпенсованому захворюванні) - пов’язане з інфільтрацією плазмоцитами

б) жовтяниця долонь і підошвової частини стоп (паранеопластичний синдром)

в) сидром Фанконі без ниркової недостатності внаслідок порушення реабсорбційної функції проксимальних канальців через  легкі ланцюги – розд. V.G.8.

Типовий перебігвгору

Час між появою перших генетичних змін і набуттям В-клітинами  потенційної здатності до безмежного поділу в репродуктивному центрі лімфатичного фолікула та розвитком багатосимптоматичної хвороби становить 20-30 років і навіть довше (рис. VI.G.5-1). Пацієнти із симптоматичною ММ без лікування живуть менше 1 року.

ДІАГНОСТИКАвгору

Допоміжні дослідження

1. Загальний аналіз периферичної крові

1) нормоцитарна, нормохромна анемія ( у ~70% хворих в момент виявлення ММ, у >90% під час хвороби), рідше — макроцитоз ( у ~9% )

2) склеювання еритроцитів у вигляді «монетних стовпчиків» ( у  50%, рис. VI.G.5-2)

3) низький рівень плазмоцитів крові у 15% пацієнтів; при плазмоцитарній лейкемії (див. нижче) збільшення кількості плазмоцитів> 2000 / мкл

4) лейкопенія (у ~ 20%)

5) тромбоцитопенія (u ~ 5%).

2.Діагностика  білків сироватки та сечі

Білкові порушення в сироватці та сечі, спричинені наявністю моноклонального білка (М-протеїну), який являє собою цілу молекулу імуноглобуліну (IgG  у ~ 60%, IgA у ~ 20%, рідко IgD, IgE, IgM або одночасно  ≥2-х класів [ММ біклональна]), що складається з 2-х тяжких ланцюгів одного класу (γ для IgG, α для IgA) і з 2-х легких ланцюгів одного типу (κ або λ) або , такого який є легким ланцюгом імуноглобуліну (Ig) цього самого  типу (κ або λ, в ~ 20%) - розд. VI.C.4.

1) гіперпротеїнемія - загальна концентрація білка в сироватці крові зазвичай 90-120 г / л

2) М-протеїн, виглядає як вузький, високий пік в ділянці γ- або β-глобуліну (з можливою до розрахунку концентрацією) в електрофорезі білків сироватки та сечі (рис. VI.C.4-3) - моноклональна гіпергаммаглобулінемія; у більшості випадків ММ легких ланцюгів не має типової картини в електрофорезі сироватки крові, що є результатом швидкого виведення легких ланцюгів з сечею.

3) ідентифікація М-протеїну при імунофіксації (якісний тест, більш чутливий, ніж електрофорез) білків сироватки та сечі за допомогою антитіл проти окремих тяжких (анти-γ, анти-α) та легких (анти-κ, анти-λ) ланцюгів

4) підвищення концентрації моноклональних Ig та зниження рівня поліклональних Ig (імунопарез); в ММ легких ланцюгів зазвичай при електрофорезі сироватки спостерігається пангіпогамаглобулінемія

5) підвищений рівень вільних моноклональних легких ланцюгів (sFLC: κ або λ) в крові та/або сечі (білок Бенс-Джонса в сечі) з аномальним співвідношенням концентрацій κ/λ ( діагностика, яка дозволює моніторувати ММ легких ланцюгів і частину випадків несекретуючої ММ )

6) протеїнурія: неселективна або селективна альбумінурія виникає в ММ лише за наявності супутнього амілоїдозу AL, хвороби відкладень легких ланцюгів або іншої гломерулопатії

3.Аспіраційна біопсія і трепанобіопсія кісткового мозку

Аспіраційна біопсія виявляє збільшений (> 10%) відсоток плазмоцитів (рис. VI.G.5-3), які можуть виглядати як нормальні плазматичні клітини (з круглим ексцентричним ядром і рясною базофільною цитоплазмою з перинуклеарним просвітленням) або, що частіше, можуть  виявляти морфологічну диференціацію у вигляді незрілих плазмоцитів (з ядерцем), плеоморфних (включаючи багатоядерні) або плазмобластів, нетипових для реактивних плазмоцитозів. Можуть бути виявлені плазмоцити з цитоплазмою, яка містить конденсований або кристалізований Ig, наприклад так звані полум’яні клітини з характерним роздутим виглядом (вони не є патогномонічними). Із-за вогнищевого характеру слід проводити трепанобіопсію, щоб не виникло необхідності проводити аспіраційну біопсію в декількох місцях. Якщо відсоток плазмоцитів становить ≤10%-ти (3-4% випадків ММ), слід повторити трепанобіопсію, а потім біопсію підозрюваного вогнища.

При діагностиці імунофенотипу (імуногістохімічно та / або в проточному цитометрі) плазмоцити виявляють експресію моноклонального імуноглобуліну у цитоплазмі (без експресії імуноглобуліну поверхневого) та експресію CD79a, CD138 та CD38, як у нормальних плазматичних клітинах, але відрізняються від них рестрикцією легких ланцюгів κ або λ, експресією CD56 і відсутністю CD19 і CD45.

4. Діагностика цитогенетична і молекулярна

За допомогою класичного аналізу диференційного пофарбування хромосом  виявляються  хромосомні порушення у ~ 30%, а техніки флюоресцентної гібридизації (FISH) - у 90% хворих. У ~ 50% випадків виявляються гіпердиплоїдії (трисомії непарних хромосом). Гіпердіплоїдна форма частіше зустрічається у людей похилого віку, вона менш клінічно агресивна, рідше пов’язана з виникненням ниркової недостатності. Прогностично гірші негіпердиплоїдні форми (з транслокаціями, ~ 40%), особливо гіподіплоїдні (делеції плечей хромосом). Транслокації відбуваються між локусом гена важкого ланцюга імуноглобуліну на хромосомі 14q32 та локусами на одній з 7-ми хромосом, найпоширенішими з яких є: 11q13 (CCND1 [циклін D1]), 4p16.3 (FGFR3 та NSD2 [MMSET]), 6p21 (CCND3 [циклін D3]), 16q23 (MAF) та 20q11 (MAFB). Перед початком лікування ММ рекомендується провести класичну цитогенетичну діагностику і FISH на  делеції (13q),  (17p), транслокації (4; 14),  (11; 14),  (14; 16) або посилення 1q21 і транслокації ( 14; 20) плазматичних клітин, взятих з кісткового мозку.

Прогностична класифікація ММ на основі цитогенетичних та молекулярних змін:

1) група високого ризику - транслокації (4; 14), (14; 16),  (14; 20), делеція (17 / 17p), ампліфікація 1q, негіпердиплоїдний каріотип, делеція(13q) або несприятливий профіль експресії генів

2) стандартна група ризику - інші випадки, включаючи гіпердиплоїдію, транслокації (11; 14) і (6; 14).

Не існує єдиної характерної мутації для ММ. До найбільш поширених належать (перші 3 взаємовиключаються): KRAS (~ 20%), NRAS (~ 20%), BRAF (~ 10%), TP53 (~ 10%). З них лише мутація TP53 пов'язана з конкретним (несприятливим) прогнозом.

5. Інша лабораторна діагностика

1)ШОЕ> 40 мм через 1 годину (у 84%), часто 3-значне

2) кріоглобулінемія (у ~ 5%) - I або II типу

3) гіперкальціємія (у 10-30% пацієнтів на момент встановлення діагнозу)

4) у сироватці крові підвищення рівня сечової кислоти (у~ 50%) та креатиніну (у 20-35%)  

5) підвищена концентрація β2-мікроглобуліну в сироватці (прогностичний фактор - див. нижче)

6) підвищена концентрація С-реактивного білка (відображає активність IL-6, який аутокринно та паракринно стимулює проліферацію мієломних клітин і відповідає, ніж іншим, за розвиток гіпоальбумінемії, анемії та остеолізу)

7) підвищення активності ЛДГ в сироватці крові (прогностично несприятливий фактор).

6.Візуалізаційна діагностика кісток

1) РГ кісток виявляє зміни (у 60-80% пацієнтів на момент встановлення діагнозу): остеолітичні вогнища, головним чином в плоских і трубчатих кістках (рис. VI.G.5-4), остеопенію і остеопороз, патологічні переломи, напр. компресійний перелом хребців.  Необхідно провести РГ дослідження черепа, плечових та стегнових кісток, кісток тазу, хребта та ділянок локалізації больового синдрому.

2) КТ, МР (виявляє ураження кісткового мозку, а не деструкцію кісток) і ПЕТ-ТК мають вищу чутливі, ніж РГ (виявляють зміни кісток у 80-90% пацієнтів із симптоматичною ММ)

а) якщо є така можливість, то замість РГ, повинна бути виконана низькодозована КТ цілого тіла

б) МР цілого тіла  (якщо недоступний - МР хребта і тазу) або ПЕТ-КТ рекомендується для безсимптомних пацієнтів без вогнищ остеолізу на КТ або рентгені, у пацієнтів з ізольованою плазмоцитомою, безсимптомною ММ, несекреторною ММ та для оцінки екстрамедулярної хвороби - як в діагностиці, так і в оцінці відповіді на лікування

в) МР, а якщо недоступний або протипоказаний – то КТ є методом вибору при підозрі на наявність компресійних переломів хребців (MР може розрізняти перелом, спричинений ММ, від перелому спричиненого, наприклад, остеопорозом) або  терміново  при підозрі на компресію спинного мозку

г) МР або КТ застосовують, якщо рентген ділянок з больовим синдромом не виявляє патологічних змін (МР - метод вибору).

Критерії діагностики

Див. табл. VI.G.5-4.

Варіанти плазмоцитарної мієломи

1) Безсимптомна («тліюча») мієлома (smouldering, asymptomatic multiple myeloma – SMM, AMM)

На безсимптомну мієлому припадає 10% усіх випадків ММ і характеризує її безсимптомний або мало симптомний перебіг. Критерії діагностики - табл VI.G.5-4. Ризик прогресування до симптоматичного варіанту становить ~ 10% / рік у перші 5 років, 3% / рік у наступні 5 років а далі 1,5% / рік. В даний час лікування пацієнтів з безсимптомною мієломою не рекомендується; слід ретельно слідкувати за прогресуванням хвороби кожні 3-6 місяців: суб'єктивне та об’єктивне обстеження, аналіз крові, рівень креатиніну та кальцію, оцінка моноклональних білків (див. допоміжні дослідження), а також  у разі підозри на прогресування – діагностика кісткового мозку та візуалізаційні дослідження кісток. Спроби раннього терапевтичного втручання (в межах клінічних випробувань) можуть бути виправданими у пацієнтів з високим ризиком прогресування.

2. Несекретуюча мієлома (non-secretory myeloma – NSMM)

Складає 1-3% випадків ММ. Моноклональний білок не виявляється при імунофіксації сироватки та сечі. Однак у ⅔ випадків спостерігається підвищена концентрація моноклональних вільних легких ланцюгів та / або аномальне їх співвідношення κ / λ, що дозволяє контролювати захворювання (мінімальна або мізерна секреція ММ). Клінічно суттєво не відрізняється від секретуючої мієломи. Лише 15% випадків несекретуючої мієломи, не продукується моноклональний білок, тобто не виявляється в цитоплазмі плазмоцитів методом імуногістохімії.

3.Плазмоцитарна лейкемія (plasma cell leukemia – PCL)

Термінальна стадія  ММ. Діагностується, коли кількість пухлинних плазмоцитів перевищує 2000 / мкл або> 20% циркулюючих лейкоцитів. Існує первинна плазмоцитарна лейкемія (de novo, 2% випадків ММ) і вторинна, яка характеризується як кінцева стадія ММ (1%). Симптоми, такі як при  ММ (рідше виступає остеоліз), і як при інших лейкеміях (цитопенія,гепато- і спленомегалія). Відносно часто доходить до втягнення в процес екстрамедулярних органів. Обидві форми є агресивними, і в обох випадках спостерігається часта інактивація гена TP53 через його мутацію або делецію 17p, що пов'язано з поганим прогнозом та короткою виживаністю, особливо у вторинній формі. Середня виживаність становить ~ 1 рік від встановлення діагнозу.

Диференційна діагностика

1) Інші моноклональні гамапатії (табл. VI.G.5-1), перш за все моноклональна гамапатія  неуточненого генезу MGUS (табл. VI.G.5-3 i тбл. VI.G.5-5)

2) реактивний поліклональний плазмоцитоз (плазмоцитарна реакція): при інфекціях (напр., краснусі, інфекційному мононуклеозі, хронічних запальних процесах (напр. пієлонефрит) захворюваннях печінки, ангіоімунобластичних лімфомах) -  відсоток плазмоцитів у кістковому мозку зазвичай <10 %, М-протеїн відсутній.

3) поліклональна гіпергамаглобулінемія (розд. VI.C.4.1)

4) Пухлини з метастазуванням до кісток (напр., рак нирки, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легень, рак простати).

Діагностична тактика

Див. табл. VI.G.5-6.

Оцінка прогнозу

В даний час для клінічної оцінки важкості ММ найчастіше використовуються класифікація ISS (International Staging System) та модифікована ISS (R-ISS), які також мають прогностичне значення (табл. VI.G.5-7).

лікуваннявгору

Протипухлинна терапія

Вибір лікування повинен враховувати загальний стан та супутні захворювання пацієнта, а також очікувану токсичність запропонованих схем (схема з 3-х препаратів проти схеми з 2-х). Протипокази та побічні дії ліків – розд. X.E.4.

1. Хворі <70-ти років є кандидатами на високодозовану хіміотерапію (high-dose chemotherapy – HDCT), яка підтримується аутотрансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, виділених з периферичної крові (авто-PBSCT, розд. VI.L). Це лікування можна застосовувати також для пацієнтів у віці ≥70-ти років, не обтяжених супутніми захворюваннями. Індукційне лікування починається з протоколу 3-х лікарських засобів, що містять бортезоміб (інгібітор протеасоми), дексаметазон та третій препарат: VTD (талідомід) або VCD (циклофосфамід), PAD (доксорубіцин), VRD (леналідомід [імуномодулюючий препарат] – не зареєстрований, не відшкодовується в Польщі), або рідше з 2-х лікарськиї засобів (VD [бортезоміб, дексаметазон], Rd [леналідомід, дексаметазон]). Через 3–4 цикли, незалежно від відповіді на лікування, проводять мобілізацію гемопоетичних клітин за допомогою хіміотерапії (циклофосфаміду чи цитарабіну) із гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором G-CSF, рідше лише за допомогою  G-CSF. У випадках неефективної мобілізації можна застосовувати плеріксафор, який є оборотним антагоністом рецептора хемокіну CXCR4. Далі, після відділення гемопоетичних стовбурових клітин (≥5 ×106 клітин CD34+ / кг маси тіла на  за 2 ауто-ТПСК), найчастіше використовується високодозований мелфалан (200 мг / м2 або в редукованій дозі [140 мг / м2] у хворих старших  65–70 років, з нирковою недостатністю, погіршенням загального стану або супутніми патологіями) з подальшим вливанням попередньо виділених клітин кровотворення. Для кращої реакції на лікування після ауто- ТПСК застосовують консолідаційну терапію, що складається з 2-3 циклів протоколу, який застосовувався до ауто-ТПСК. У пацієнтів, які не досягли принаймні дуже доброї часткової ремісії  (VGPR) після першої хіміотерапії у високих дозах з ауто-ТПСК, другу процедуру можна розглядати через 3-4 місяці. Лікувальна тактика- рис. VI.G.5-5. Схеми лікування - табл. VI.G.5-8 та табл. VI.G.5-9.  

2. У пацієнтів старших 70-ти  років або молодших, але які не кваліфікуються до авто-ТПСК, в даний час найчастіше використовуються схеми (включаючи бортезоміб, леналідомид [ не відшкодовуються  в Польщі], ГКС, алкілуючі препарати): VMP (бортезоміб, мелфалан, преднізолон), VCD, VD, Rd , VRD. Рання реакція на хіміотерапію - зниження концентрації М-протеїну на ≥50% після 4-6 тижнів лікування – він є незалежним, сприятливим прогностичним фактором. Пацієнти у віці 65–75 років, які перебувають у дуже хорошому функціональному стані, не кваліфікуються до високодозованої хіміотерапії і можуть отримати позитивний ефект з приймання редукованої дози мельфалану (100 мг / м2) та ауто-ТПСК. Лікувальна тактика- рис. VI.G.5-5. Схеми лікування - табл. VI.G.5-8, табл. VI.G.5-9.

3. Пацієнтів з високим ризиком (визначається як ≥1 із: високий ризик згідно з R-ISS, високий цитогенетичний ризик, плазматичний лейкоз, екстрамедулярна хвороба) слід скеровувати на лікування у рамках клінічних випробувань у зв’язку з несприятливими результатами традиційного лікування. Окрім клінічних випробувань, лікування може включати більш інтенсивні схеми, такі як VTD-PACE (табл. VI.G.5-9), тандемне авто- ТПСК, хоча не існує перспективних досліджень, що оцінюють ефективність таких лікувальних тактик.

4. Усім пацієнтам після ауто-ТПСК або після індукційного лікування незакінченим авто-ТПСК рекомендується застосовувати підтримуючу терапію ремісії одним із наступних препаратів до прогресування або настання токсичності: леналідомід 10-15 мг / д (≥2 роки, за показаннями не відшкодовується в Польщі ), бортезоміб по 1,3 мг / м2 кожні 1-4 тижні (у пацієнтів, чутливих до препарату, особливо пацієнтів із групи високого цитогенетичного ризику, нереєстраційне показання), або талідомиду 50-100 мг / добу (у пацієнтів без несприятливих генетичних порушень) або рідко застосовується преднізолон 50 мг / добу через день. Леналідомід - єдиний препарат, зареєстрований для підтримуючого лікування у пацієнтів, які проходять процедуру авто-ТПСК (засноване на дослідженні, яке показало збільшення безпрогресивного та загальну виживання).

При лікуванні резистентного захворювання або при рецидиві використовуються подвійні і потрійні схеми фармакотерапії, які також застосовуються в першій лінії (леналідомід, бортезоміб, дексаметазон), їх новіші аналоги (помалідомід [імуномодулюючий препарат], карфілзоміб та іксазоміб [інгібітори протеасом]), традиційні цитотоксичні препарати (бендамустин) та препарати з різними механізмами дії (даратумумаб [моноклональне антитіло CD-CD38], елотузумаб [моноклональне антитіло SLAMF7], панобіностат [інгібітор гістондеацетилази]). Вибір терапії залежить від особливостей захворювання, попереднього лікування, його ефективності та токсичності, тривалості реакції, віку, фізичного стану пацієнта, супутніх захворювань, доступності лікарських засобів та від того, чи  рецидив є повільним чи агресивним. Попереднє лікування можна повторити, якщо воно було ефективним, добре переносилося пацієнтом, а перерва в лікуванні  тривала > 6-9 місяців. Шанс на те, що така тактика буде ефективною, збільшується з тривалістю часу без лікування. В інших ситуаціях (включаючи резистентність) застосовуються лікарські засоби, які раніше не використовувались пацієнтом. У пацієнтів з агресивним рецидивом пропонують 3– та 4-препаратні схеми, тоді як при повільному захворюванні -  схеми з 2-ма лікарськими засобами. У Польщі відшкодовується лише терапія імуномодулюючими препаратами - леналідомідом (Rd) і помалідомідом (з дексаметазоном [PomDex]) в межах програм на ліки національного фонду охорони здоров'я. Леналідомід відшкодовується пацієнтам, які раніше лікувалися бортезомібом, або хворим з полінейропатією. PomDex можна застосовувати у пацієнтів, які раніше лікувалися бортезомібом та леналідомідом. Результати досліджень свідчать, що додавання третього препарату (бортезоміб, циклофосфамід, карфілзоміб, іксазоміб, даратумумаб або елотузумаб) до режимів Rd або PomDex значно підвищує ефективність лікування. У пацієнтів, які кваліфікуються до ауто- ТПСК, у яких не було використано цього методу лікування на першій лінії, слід розглянути питання про його застосування при лікуванні рецидиву. Можна ще раз застосувати ауто-ТПСК як консолідацію чутливого до хіміотерапії рецидиву, якщо відповідь після першого авто- ТПСК тривала ≥18 місяців. Лікування хворих, у яких не застосовувалося ауто- ТПСК, можна продовжити до тих пір, поки реакція не буде втрачена або не наступить недопустима токсичність (імуномодулюючі ліки) або можна її перервати після стабілізації захворювання (бортезоміб, алкілуючі ліки). Лікування можна відкласти у деяких пацієнтів із безсимптомним серологічним рецидивом.

Алогенна трансплантація гемопоетичних клітин (алло-HCT, розд. VI.L) не є стандартним терапевтичним методом через досить високу (15-30%) смертність внаслідок трансплантації, яку слід враховувати у відібраних пацієнтів (молодші, група високого ризику [див. вище]) , ранній рецидив після лікування першої лінії), найкраще в межах клінічних випробувань. Алгоритм лікування- рис. VI.G.5-6. Схеми лікування - табл. VI.G.5-8, табл. VI.G.5-9 та табл. VI.G.5-10.

Підтримуюча терапія

1. Лікування хвороби нирок

1) плазмаферез або гемодіаліз із застосуванням технології high cut–off з метою зниження рівня вільних легких ланцюгів

2) розпочинаючи терапію необхідно забезпечити належне наводнення хворого (≥3-х л/добу [≥2-х л/м2/добу])

3) негайне призначення протипухлинної терапії із врахуванням під час першого циклу бортезомібу і дексаметазону у високих дозах (40 мг/добу впродовж 4-х днів) з метою швидкого зниження рівня вільних легких ланцюгів в крові

4) уникати нефротоксичних ЛЗ (напр., НПЗП, аміноглікозидів, фуросеміду) та рентген-контрастних речовин

5) лікування гіперкальціємії та гіперурикемії – алопуринол 100–200 мг 3 × день, відповідно до кліренсу креатиніну

6) корекція доз деяких лікарських засобів (леналідоміду, мелфалану, золедронової кислоти, гепарину) в залежності від кліренсу креатиніну

7) лікування гострої (розд. V.C) та хронічної (розд. V.D) ниркової недостатності.

2) Лікування спрямоване на припинення остеолізу

Бісфосфонати слід використовувати у лікуванні всіх хворих з симптомами ММ (також без остеолізу) протягом 2-х років. У разі прогресування або рецидиву захворювання у хворих які вже не приймають біфосфонатів потрібно повторити лікування. Зважаючи на ризик виникнення остеонекрозу нижньої щелепи перед початком лікування слід проводити санацію ротової порожнини. Внутрішньовенне введення біфосфонатів протипоказане у хворих із ШКФ <30 мл/хв, за винятком хронічних хворих, які отримують програмний гемодіаліз без можливості відновлення ниркової функції. Дозування:

1) золедронова кислота в/в 3–4 мг (доза відповідно до кліренсу креатиніну) у 100 мл 0,9 % NaCl в інфузії тривалістю ≥15-ти хвилин, кожних 3–4 тиж.

2) памідронат в/в 90 мг у 500 мл 0,9 % NaCl в інфузії  тривалістю ≥2-х годин кожних 3–4 тиж.

Лікарським засобом вибору є золедронова кислота завдяки антимієломічному ефекту та значно меншому часу інфузії. Одночасно з в/в введенням біфосфонатів рекомендується пероральна суплементація кальцію і вітаміну D, моніторинг функції нирок і концентрації кальцію в сироватці, дотримання гігієни ротової порожнини, а також уникнення проведення складніших стоматологічних процедур.

Альтернативою бісфосфонатів, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, є деносумаб (анти-RANKL моноклональне антитіло), який за цим показанням не підлягає відшкодуванню в Польщі.

3. Лікування гіперкальціємії (розд. X.F.7, розд.XII.F.3)

4. Лікування синдрому підвищеної в’язкості крові

У разі значної гіперпротеїнемії, що викликає симптоми синдрому підвищеної в’язкості крові , можна застосовувати плазмаферез із заміщенням альбуміну або плазми.

5. Лікування анемії

Як і при анемії хронічних захворювань (розд. VI.D.4), або в перебігу хронічних захворювань нирок (розд. V.D).

6. Лікування осалгії

Див. розд. XV.B.1.

7. Профілактика інфекцій

1) щеплення проти грипу (щорічно), пневмококової інфекції і H. Influenzae (розд.XI.M)

2) у хворих із рецидивуючими тяжкими інфекціями і зниженим рівнем нормальних імуноглобулінів розглядається подавання імуноглобуліну внутрішньовенно або підшкірно.

3) у пацієнтів, які приймали (до 6 тижнів після відміни) інгібітори протеосоми (бортезоміб, карфілзоміб, іксазоміб), даратумумаб або проходили ауто-ТПСК профілактика реактивації інфікування вірусом вітряної віспи та оперізувального герпесу (ацикловір 400 мг 2  × день p.o. , до  або валацикловір 500 мг 2 ×день p.o). Це також слід враховувати у пацієнтів, які отримували імуномодулюючі препарати, ГКС у великих дозах та після оперізуючого герпесу.

4) антибіотикова профілактика ( напр. котримоксазол 960 мг 1 × на день протягом 3 днів/тиж. або ципрофлоксацин 500 мг 1 × на день, або левофлоксацину 500 мг 1 × на день)  до розгляду під час перших 2–4 міс. лікування особливо у пацієнтів, які отримували імуномодулюючу терапію, з нейтропенією або інфекцією в анамнезі.

5) Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) в окремих випадках – розд. X.E.6.2.

8. Антитромботична профілактика

Хворим, які отримують лікування згідно з протоколами на основі імуномодулюючого лікарського засобу (талідомід, леналідомід, помалідомід) рекомендується приймати ацетилсаліцилову кислоту (АСК) 75–100 мг/добу (у хворих з ≤1 додатковим фактором ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ)) або низькомолекулярний гепарин у профілактичній дозі або варфарин (у хворих з >1-м додатковим фактором ризику ВТЕХ, розд. I.R.3)

9. Лікування медикаментозної полінейропатії:

1) корекція дози, способу дозування або відміна нейротоксичного ЛЗ (талідомід, бортезоміб)

2) лікування нейропатичного болю – розд. XV.B.1.

10. Лікування синдрому компресії спинного мозку

Див. розд. X.F.4.

11. Лікування переломів кісток та загрозливих переломів кісток

Див. розд. X.F.6.

Критерії ефективності

Критерії ефективності лікування – табл. VI.G.5-11.

МОНІТОРИНГвгору

На початку лікування моніторинг пацієнтів здійснюється кожні 1-2 місяці (або частіше за клінічними показами), а під час лікування чи по закінченню кожні 2–3 місяці. Перша оцінка ефективності лікування проводиться після перших 2-х циклів хіміотерапії, а потім за графіком (табл. VI.G.5-6); однак, якщо після 2-х циклів спостерігається прогресування захворювання, слід змінити лікування.

ПРОГНОЗвгору

Лікування дає можливість досягнути ремісії, збільшити час виживаності без хвороби, а також подовжити загальну виживаність. Результати лікування кожного наступного рецидиву є гіршими. Інфекції становлять найчастішу причину смерті. Середня виживаність пацієнтів із симптоматично прогресуючим захворюванням раніше не перевищувала 3-4 років , але завдяки впровадженню нових препаратів вона була продовжена до 5-7 років, особливо у групі молодих пацієнтів. Вважається, що, середня виживаність пацієнтів, у яких діагностовано ММ, становитиме 10 років завдяки новим препаратам. Виживання залежить від групи ризику ISS або R-ISS (табл. VI.G.5-7) та наявності MRD після лікування, особливо авто-PBSCT. Результати лікування, отримані в клінічних дослідженнях - табл. VI.G.5-12.