Porfiria aguda intermitente

Definición y etiopatogeniaArriba

INTRODUCCIÓN

Las porfirias son un conjunto de enfermedades producidas por alteraciones en la vía de síntesis del heme (una vía metabólica presente especialmente en los eritroblastos de la médula ósea que producen un 70-80 % del heme y en los hepatocitos que dan cuenta del 15-20 %). La síntesis del grupo heme se inicia con la condensación de glicina con succinil-CoA, generando ácido δ-aminolevulínico. Luego se produce una vía metabólica que a través de metabolitos intermediarios (porfirinas) termina en la producción del heme. Este tiene un efecto modulador sobre el inicio de esta vía de manera que si está en exceso esta se frena y, en caso contrario, se activa.

Cada etapa de este proceso depende de una enzima específica: si una de ellas presenta actividad disminuida la cadena se frena acumulándose los productos que preceden a esa etapa y disminuyendo la actividad de las que siguen. Precisamente, las porfirias se producen por la acumulación de porfirinas o sus precursores, debida a un déficit enzimático dentro de esta vía metabólica.

Se ha identificado al menos siete variedades de porfirias según la enzima alterada y la consiguiente acumulación y mayor excreción de las porfirinas correspondientes: la por déficit de ácido δ-aminolevulínico, la aguda intermitente, la eritropoyética congénita, la cutánea tardía, la coproporfiria hereditaria, la variegata, la protoporfiria eritropoyética.

La porfiria aguda intermitente (PAI) es una enfermedad metabólica causada por el déficit de hidroximetilbilano sintasa (HMBS, antes porfobilinógeno desaminasa; enzima de la cadena de síntesis de hemo). Como consecuencia, se observa una conversión reducida del porfobilinógeno (PBG) en hidroximetilbilano (HMB), que resulta en la acumulación de PBG y del ácido δ-aminolevulínico (ALA). Es el efecto de la mutación del gen codificador de HMBS (HMBS; se conocen >500 mutaciones), de herencia autosómica dominante (con penetración débil). En condiciones normales, la actividad de HMBS suele ser suficiente para la conversión del PBG en HMB. Los factores porfiriogénicos aumentan la actividad de la sintasa del ácido δ-aminolevulínico, causando un incremento en la formación del PBG, que supera las posibilidades catalíticas del HMBS, y —como consecuencia— la acumulación del PBG y del ALA, que provoca un ataque de porfiria. Las manifestaciones clínicas del ataque de porfiria están causadas por la neurotoxicidad del ALA (su mecanismo es desconocido), sobre todo por la influencia del ALA en el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso autónomo (el SNC está protegido en gran medida por la barrera cerebrovascular).

Factores desencadenantes (porfiriogénicos): fármacos considerados contraindicados en porfiria, contacto con sustancias químicas (pinturas, barnices, disolventes), cambios hormonales durante el ciclo menstrual, el embarazo o inducidos por terapia hormonal, consumo de alcohol, tabaquismo (hidrocarburos aromáticos policíclicos), uso de drogas, infección aguda o crónica (sobre todo viral), ayuno o déficit calórico crónico, los trastornos del ritmo circadiano, esfuerzo físico intenso, fuerte estrés.

CUADRO CLÍNICO E HISTORIA NATURALArriba

Cuando la actividad del HMBS está reducida a ~50 %, el curso natural en ~80 % de los portadores de la mutación responsable de la porfiria es asintomático (es decir, forma latente de PAI), y en ~70 % de ellos la eliminación de precursores de porfirinas es normal. La PAI se manifiesta (se presenta un ataque) con mayor frecuencia entre los 15 y 45 años de vida, con mayor frecuencia en mujeres (debido a los factores hormonales desencadenantes).

Manifestaciones clínicas del ataque de porfiria

1) relacionadas con la neuropatía autonómica: dolor abdominal cólico fuerte, difuso, paroxístico y recurrente (síntoma más característico), con frecuencia abdomen agudo sugestivo, en general acompañado de náuseas, vómitos, taquicardia e hipertensión arterial; también pueden presentarse estreñimiento y atonía de la vejiga urinaria, alteraciones del ritmo cardíaco, aumento de la temperatura corporal, sudoración excesiva y temblores

2) relacionadas con la neuropatía periférica sensitivomotora: disminución de los reflejos tendinosos, trastornos de sensibilidad (inicialmente periférica [patrón en guante y calcetín], que con el tiempo afectan mayor superficie corporal), debilidad muscular considerable y paresias progresivas de extremidades superiores e inferiores (sobre todo en segmentos próximos)

3) trastornos neuropsiquiátricos: manifestaciones de depresión, trastornos de personalidad, insomnio, ansiedad, depresión, alucinaciones visuales y auditivas, e incluso coma; raramente manifestaciones de psicosis aguda, que pueden ser precedidas por manifestaciones viscerales.

Si no se aplica un tratamiento adecuado, las manifestaciones se intensifican y puede llegar a: parálisis flácida de todas las extremidades, insuficiencia respiratoria (a consecuencia de la parálisis de los músculos respiratorios), dificultad en deglutir, trastornos de la conciencia (hasta la coma), crisis convulsiva (en ~20 % de los enfermos; a consecuencia del aumento de la hiponatremia e hipomagnesemia) y paro cardíaco súbito.

DIAGNÓSTICOArriba

La anamnesis es esencial. Tener en cuenta: las circunstancias del inicio de los síntomas y su eventual periodicidad, duración de los síntomas (sobre todo dolor), fase del ciclo menstrual durante la que se han presentado/se presentan los síntomas, relación de los síntomas con los fármacos tomados (incluso una vez), estimulantes (sobre todo alcohol y sustancias psicoactivas), contacto con sustancias químicas o metales pesados (trabajo, actividades durante el tiempo libre, exposición ambiental), actividad/fármacos que proporcionan alivio, anamnesis familiar (en ~30 % de los enfermos es negativa).

En la mayoría de los enfermos en el proceso diagnóstico resulta útil confirmar el oscurecimiento de la orina después de 10-30 minutos de exposición a la luz solar.

Exploraciones complementarias

1. Pruebas de laboratorio

1) análisis de sangre: anemia leve, leucocitosis, reducción del sodio y potasio séricos, aumento de la concentración de creatinina y de la actividad de aminotransferasas en el suero, así como el aumento de la concentración sérica del PBG

2) análisis de orina: PBG y ALA aumentados en la orina de 24 h o en una muestra singular, calculados con el uso de creatinina en la misma muestra (los precursores de porfirinas deben determinarse durante la presencia de los síntomas o poco tiempo después de su cese

3) espectro de fluorescencia de las porfirinas plasmáticas y determinación de porfirina en heces: con el fin de diferenciar con otros tipos de porfirias 

4) pruebas genéticas: la determinación de la mutación causante de la PAI permite confirmar el diagnóstico de manera definitiva, así como conocer la vía de herencia en la familia.

2. Pruebas de imagen: en la radiografía simple o la ecografía de abdomen pueden observarse manifestaciones de obstrucción intestinal, si se ha producido durante el ataque.

Criterios diagnósticos

Forma manifiesta:

1) manifestaciones clínicas (dolor abdominal, náuseas, vómitos, taquicardia, aumento de la presión arterial, manifestaciones neurológicas)

2) aumento de la eliminación del PBG y ALA con la orina en ≥4 veces (en general en ~10 veces)

3) detección de la mutación causante de la PAI en el gen HMBS (no es necesaria para el diagnóstico, en ~2 % de los enfermos con PAI manifiesta no se detecta la mutación).

Forma latente (pruebas en familiares): confirmación de la presencia de la mutación del gen HMBS responsable de la porfiria en la familia (búsqueda del variante del gen HMBS anteriormente detectado en un enfermo sintomático).

Diagnóstico diferencial

peritonitis, enfermedad inflamatoria pélvica aguda, trastornos del metabolismo (cetoacidosis [diabetes mellitus, intoxicación por etanol], crisis hipercalcémica), síndrome de Guillain-Barré, epilepsia, miopatías, psicosis aguda, ataque de pánico, crisis hipertensiva, hemólisis aguda, gastroenteritis que cursa con vómitos, tirosinemia tipo 1, intoxicación por plomo

TratamientoArriba

Recomendaciones generales

1. Un ataque de porfiria de curso grave es un estado de riesgo vital y requiere hospitalización con seguimiento de pulso, presión arterial, estado neurológico, balance hídrico, así como concentraciones séricas de electrólitos y creatinina (≥1 × d).

2. Eliminar los factores porfiriogénicos → interrumpir los fármacos contraindicados en la porfiria, tratar la infección, asegurar tranquilidad/comodidad, corregir el déficit calórico.

3. Introducir rápidamente un tratamiento analgésico eficaz (los fármacos examinados en cuanto a la seguridad en porfiria pueden consultarse en www.drugs-porphyria.org i www.porphyriafoundation.org/drugdatabase).

4. Introducir una dieta rica en carbohidratos y en proteínas, 2000-2500 kcal/d. En situaciones especiales administrar nutrición parenteral.

Tratamiento del ataque de porfiria

1. Glucosa (suficiente para interrumpir un ataque de intensidad leve) ~300 g VO, y —si no es posible— 1500-2000 ml/d de la solución de glucosa al 10 % junto con NaCl (en general 10 ml de la solución de NaCl al 10 % por cada 500 ml de la solución de glucosa al 10 %) con el fin de reducir el agravamiento de hiponatremia.

2. Hemina (arginato de hemo): administrar a la brevedad, si las manifestaciones del ataque no ceden con glucosa y analgésicos; 3-4 mg/kg 1 × d (máx. 250 mg/d) durante 1-4 días, en función del estado clínico del enfermo; diluir en la solución de NaCl al 0,9 % o en la solución de albúmina al 20 %, y administrar en la infusión iv. de 30-60 minutos en un vaso grande (no menor que la vena cubital). En caso de ataque grave (con paresias y otros trastornos neurológicos) en un enfermo con PAI diagnosticada, administrar arginato de hemo inmediatamente (es decir, simultáneamente con glucosa, sin esperar a los efectos de su administración y los resultados de la prueba de eliminación de ALA y PBG con la orina). Hay que recordar que el arginato de hemo no causa una desaparición inmediata de los síntomas neurológicos, pero previene la progresión del daño neurológico, y por eso también el agravamiento de los síntomas.

3. Tratamiento sintomático y de soporte:

1) corregir los trastornos electrolíticos

2) dolor → analgésicos no opioides (ketoprofeno, paracetamol), raramente eficaces; opioides: morfina 10-15 mg IM hasta 6 × d o buprenorfina 0,3-0,6 mg IM o 0,2-0,4 mg VSl cada ~6 h; en último lugar petidina (su metabolito [norpetidina] es neurotóxico); puede asociarse un neuroléptico (clorpromazina 10-15 mg, permite reducir las dosis de analgésicos)

3) hipertensión arterial y taquicardia → β-bloqueante (propranolol, metoprolol)

4) náuseas y vómitos → clorpromazina, droperidol u ondansetrón

5) agitación, insomnio, irritabilidad, psicosis → clorpromazina, lorazepam

6) estreñimiento → lactulosa

7) diarrea → loperamida

8) convulsiones → benzodiacepina (diazepam, clonazepam) o gabapentina

9) trastornos de la respiración → ventilación mecánica asistida

10) trastornos de la deglución → nutrición por sonda nasogástrica

11) atonía de la vejiga urinaria → sondaje vesical

12) neuropatía motora → inicio temprano de rehabilitación física.

PREVENCIÓN DE ATAQUESArriba

1. El enfermo debe seguir estrictamente las recomendaciones relacionadas con la dieta, el estilo de vida y los fármacos tomados, así como eliminar la exposición a otros factores porfiriogénicos →más arriba.

2. En caso de ataques frecuentes, puede valorarse la administración profiláctica de arginato de hemo, p. ej. 1 × semana.

3. En mujeres con agudizaciones premenstruales, puede intentarse la administración de dosis bajas de progestágeno, o de estrógeno con progestágeno, o de análogo de gonadoliberina, con el fin de detener el ciclo menstrual (no siempre es eficaz).

4. Givosiran 2,5 mg/kg 1 × mes VSc; siARN, inhibe la síntesis de mARN de ALAS1 en el hígado, causando reducción de la concentración de ALAS1.

PERSPECTIVA CHILENA

El givosiran está disponible en Chile, pero a un precio elevado.

PronósticoArriba

A pesar del tratamiento adecuado, ~1 % de los ataques de PAI es mortal, debido a alteraciones electrolíticas, arritmias, complicaciones de la ventilación mecánica, infecciones o insuficiencia renal. La velocidad de resolución de los síntomas en el ataque depende del grado de afectación de los nervios. Si el tratamiento se ha iniciado con rapidez, los síntomas se resuelven generalmente en unos días. Los síntomas derivados de una neuropatía motora grave se mantienen durante meses o incluso años. Debido al riesgo aumentado de cirrosis hepática, hepatocarcinoma e insuficiencia renal crónica, cada año hay que: determinar en el suero la actividad de enzimas hepáticas y los parámetros de la función renal, realizar ecografía abdominal y medir la presión arterial. Debido al riesgo de complicaciones trombóticas asociadas a la frecuente introducción de la cánula en venas grandes, así como a la acción irritante de la hemina sobre las venas, en los enfermos con ataques frecuentes debe valorarse la colocación de un catéter de larga permanencia.

La única posibilidad de curación completa es el trasplante de hígado.