Empagliflozina, consecuencias cardiovasculares y mortalidad en diabetes mellitus tipo 2

Roman Jaeschke: Buenos días y bienvenidos a otra edición de la McMaster Perspective. Permítanme presentarles al profesor Hertzel Gerstein, cuyas investigaciones han cambiado el modo de manejar la diabetes en las últimas décadas. Pero hoy quería preguntarte sobre las investigaciones realizadas por otra persona. Hay un estudio que potencialmente podría cambiar la práctica en el tratamiento de la diabetes. ¿Podrías hablarnos sobre tu opinión al respecto?

Hertzel Gerstein: Muchas gracias, Roman. El estudio del que estás hablando se llama EMPA-REG OUTCOME y fue realizado en 7020 personas con diabetes mellitus tipo 2 con antecedentes de enfermedad cardiovascular o una clara evidencia de enfermedad cardiovascular, con evidencia angiográfica de estenosis coronaria. Estas personas fueron asignadas aleatoriamente a recibir placebo o un fármaco llamado empagliflozina, del que hablaré enseguida. Estos enfermos fueron asignados a dos diferentes dosis de empagliflozina, 10 o 25 mg. El análisis primario consistía en comparar el grupo de placebo con el grupo combinado de las dos dosis. El estudio continuó durante 3,1 años, los pacientes se monitorizaron periódicamente. Y, como he dicho, fue un estudio ciego, pues los investigadores, en la medida de lo posible, se ocuparon de manejar los niveles de presión arterial, lípidos y glucosa, por supuesto sin saber cuál de los fármacos tomaban los pacientes.
Al final del seguimiento promedio de 3,1 años, el estudio terminó y sus resultados se presentaron en septiembre durante la reunión europea sobre la diabetes. Mostraron que las personas asignadas al grupo de empagliflozina presentaron una reducción de un 14 % —una reducción muy importante— del resultado compuesto de infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte de causa cardiovascular. Otra cuestión fue todavía más interesante y más llamativa. Se observó una reducción totalmente independiente en la muerte por todas las causas y en la muerte de causas cardiovasculares y adicionalmente una reducción en un 30-35 % en la muerte por insuficiencia cardíaca, sin influencia mayor en el infarto de miocardio ni en ictus por separado. Este ensayo es bastante especial, ya que de verdad mostró que este medicamento hipoglucemiante tiene influencia beneficiosa muy clara en caso de estados de salud graves.

RJ: Es algo extraordinario entre los ensayos diabéticos en cuanto a la reducción de la mortalidad general. ¿Cuáles fueron las poblaciones incluidas?

HG: Fue un estudio realizado en personas con factores de riesgo cardiovascular ya establecidos. Lo que es interesante, un 35-40 % de ellos tenían evidencia de albuminuria, micro- o macroalbuminuria, un 25 % tuvo la TFG por debajo de 60 ml/min/1,73 m². Y, como he dicho, cada persona del ensayo tenía una enfermedad cardiovascular en el pasado o en la actualidad. La tasa de muerte por todas las causas fue de un 3 % por año. Y si se observan muchos de los grandes estudios clínicos de diabetes, antiguamente se reclutaban pacientes de riesgo menor, en general de un 2,5-3 % por año del total de eventos cardiovasculares compuestos. En este grupo la tasa de mortalidad fue de un 3 % por año y la tasa total de eventos de un 4 % por año. Fue un grupo de riesgo mayor de lo típico y esto suscita preguntas acerca de cómo pudo funcionar este fármaco.

RJ: También suscita preguntas sobre quién debería tomar este fármaco. ¿Podrías decirnos qué opinas, cómo esta clase de fármacos, o este fármaco en particular, encaja en el arsenal del tratamiento diabético?

HG: La empagliflozina forma parte de lo que se llaman inhibidores del SGLT2, es decir del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, y es un transportador de glucosa, en el túbulo proximal de los riñones. Normalmente, cuando la sangre pasa por el glomérulo, un 90 % de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal junto con el sodio con este transportador, que es cotransportador sodio-glucosa. Lo que hace este fármaco es que bloquea este transportador, pues la glucosa se suministra más distalmente al túbulo renal y en efecto por la orina se excreta mucha glucosa. De esta manera típicamente se reducen los niveles de glucosa.
La pregunta es: "¿cómo esto podría influir en los resultados cardiovasculares y sobre todo en la insuficiencia renal y muerte por causas cardiovasculares?" Al ver las curvas de supervivencia de este ensayo, está bastante claro que no se trata del efecto metabólico: no se debe al efecto reductor de glucosa, por ejemplo, sobre todo porque el estudio no se diseñó como ensayo de reducción de glucosa. Los investigadores intervenían para mantener los mismos niveles de glucosa en ambos grupos porque no sabían cuál era el fármaco administrado. Pues había solo una pequeña diferencia en los niveles de glucosa. A pesar del hecho de que hubiera una presión arterial más baja en el grupo de tratamiento —uno de efectos de este fármaco es que reduce la presión arterial— claramente no es un ensayo de presión arterial. Primero, porque las curvas se desvían casi inmediatamente después de la aleatorización, que es algo que no se observa en las intervenciones de reducción de la presión arterial. Tampoco había un efecto en el ictus, que es algo que siempre aparece en las intervenciones de presión arterial. Pues no creo que se trate del efecto de presión arterial.
La pregunta es por qué había beneficio en los resultados cardiovasculares. En resumen —y yo asistí a muchas reuniones, a muchos debates acerca del tema— no se sabe. Sin embargo, hay algunas sospechas. Una de ellas es que este fármaco te hace excretar glucosa por la orina y reduce tu presión arterial un poco, y en efecto de un modo es un diurético osmótico. Si muchos de estos pacientes diabéticos tienen una disfunción ventricular izquierda no detectada —y creo que la tenían, porque tenían una larga historia de diabetes y antecedentes de eventos cardiovasculares, muchas personas tenían ventrículos rígidos y disfunción ventricular izquierda y una parte de ellos, creo que un 10 %, antecedentes de insuficiencia cardíaca— pues si muchos de ellos tienen disfunción ventricular izquierda y les administras un diurético osmótico a la mitad de ellos, o en realidad a dos tercios de ellos, por causa de la aleatorización, probablemente se trata del efecto diurético en personas con riesgo de insuficiencia cardíaca. Una fuerte señal de mortalidad y de hospitalización por insuficiencia cardíaca —el hecho de que la curva de Kaplan-Meier se desvíe casi inmediatamente, algo que se observa con la eplerenona y otros fármacos de tipo diurético— me hace sospechar que es este el mecanismo de acción, pero se realizan muchas investigaciones para comprender este resultado sorprendente. Puedo decir que esto sorprendió a toda la comunidad diabética, tanto a los investigadores, como a los observadores del estudio.

RJ: La sorprendió, pero probablemente también la alegró. Pues, teniendo en cuenta esto, ¿en qué casos utilizas este fármaco, si es que lo utilizas?

HG: Si tu paciente es diabético, con algunos otros factores de riesgo cardiovascular semejantes a los de los pacientes de este estudio, puedes preguntarte: "bueno, ¿qué puedo hacer para reducir el riesgo en este paciente?" Recibe estatina, recibe un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), recibe todo lo que debería estar recibiendo. Es este el fármaco que yo personalmente consideraría en cada paciente apto para este tratamiento. Si no hay función renal, no lo usaría, por supuesto en casos de insuficiencia renal no. El fármaco puede tener algunos efectos secundarios, como urosepsis en un pequeño porcentaje de pacientes, infecciones genitales en otro pequeño porcentaje. No consideraría este fármaco en pacientes con tales problemas. En otras situaciones creo que es muy razonable usarlo. Cuando se usa para reducir los niveles de glucosa no causa hipoglucemia por sí solo. Parece ser realmente seguro y tiene un perfil razonablemente bueno. No puede usarse en diabetes tipo 1 antes de que entendamos más, solo en diabetes tipo 2. Incluso ha habido casos de cetoacidosis en pacientes con diabetes tipo 2, pues hay que ser prudente. Pero creo que es algo que considerar en muchos de los pacientes de alto riesgo de enfermedad cardiovascular. Por otro lado, en pacientes con diabetes tipo 2 sin muchos factores de riesgo cardiovascular, no sabemos si habrá algún beneficio. Tal vez los beneficios se puedan presentar solo en pacientes con un alto riesgo de estos problemas. Creo que con razón está en la lista de fármacos considerados, ya que es un medicamento que no solo reduce el nivel de glucosa —lo que significa que tiene todos los beneficios de reducción de glucosa, como en enfermedades oculares y renales— sino que también parece tener un beneficio en la mortalidad. Recientemente se ha presentado un trabajo en la reunión de la American Society of Nephrology, en la que se ha demostrado que el fármaco mejora los resultados renales y reduce la progresión de resultados renales graves. Pues creo que pasan muchas cosas interesantes con este fármaco y la clase de este fármaco está probablemente relacionada con esto.

RJ: Una pregunta difícil, o tal vez imposible de responder. Pero, al ver una derivación del paciente —digamos, un diabético promedio, un poco de obesidad, un poco de hipertensión— ¿cómo tomas la decisión? ¿Cuál es tu consejo a la gente en la comunidad que se enfrenta con un problema semejante?

HG: Creo que el mensaje más importante que suelo transmitir al hablar con mis compañeros es que en realidad no existe una cosa como un paciente promedio. Cada paciente es un individuo único. Las investigaciones nos muestran qué hace este paciente promedio y cómo en general responde al tratamiento, pero nadie es un paciente promedio. Cada persona es única y nuestro trabajo como médicos es observarlo, valorar todas las circunstancias, la historia, las exploraciones físicas y tomar decisiones basadas en este paciente. Si algún paciente mío tiene muchos factores de riesgo cardiovascular adicionales, diabetes tipo 2, se ajusta al perfil de los pacientes de este estudio, pues muy rápidamente estaría al inicio de mi lista. Si sus niveles de azúcar se controlan bien y ellos están en buen estado, su presión arterial está perfecta y en mi opinión tienen muy buena cardioprotección, pues no voy a cambiar su tratamiento, ya que probablemente en realidad estaría buscando problemas. Desgraciadamente, no todos mis pacientes están en esta situación. Tengo pacientes que a pesar de los mejores esfuerzos siguen sin control óptimo, pesan mucho, y digo: "bueno, este fármaco reduce la presión arterial, el peso, tiene efectos secundarios leves, reduce los niveles de glucosa, y tiene un efecto protector cardiovascular. Lo voy a considerar mucho más rápidamente que otros fármacos que no necesariamente lo hacen".