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Paul O’Byrne: Gracias, Roman. Durante mi carrera ha habido un gran cambio en la manera de tratar el asma. Es así sobre todo por el acuerdo generalizado de que el asma es una enfermedad inflamatoria crónica, y por eso su manejo tiene que centrarse en una terapia antinflamatoria eficaz de las vías respiratorias. Afortunadamente, tenemos los corticosteroides inhalados, sobre los que sabemos desde hace unos 40 años que son eficaces, y hoy la base del tratamiento del asma son los esteroides inhalados. Todo lo demás se añade a los esteroides inhalados en el tratamiento habitual de enfermos con síntomas persistentes.
Como resultado, el control total del asma es mucho mejor que en el pasado. Y los eventos graves que todos tememos —como exacerbaciones del asma que requieren intervenciones agudas, a veces ingreso hospitalario, ocasionalmente en la UCI— son mucho menos frecuentes. De hecho, los ingresos hospitalarios, sobre todo en la UCI, ya casi no ocurren. Cuando yo empecé mi trabajo era algo común, de aparición semanal en la mayoría de los grandes hospitales generales. Este es, a mi parecer, un gran cambio.
RJ: Pues somos mejores hoy en día: nosotros, tú, el sistema. ¿Cuál es la historia del tema principal de nuestro encuentro de hoy, es decir el problema y el uso de los ß2-agonistas, tanto de acción corta, como larga?
PO: Otra vez, creo que para entenderlo es necesario observar un poco la historia y ver dónde empezamos. Hace unas 4 décadas se descubrió que los ß2-agonistas inhalados —fármacos que estimulan el receptor ß2 en la vía aérea— causaban un alivio rápido de los síntomas del asma, asociado a una broncodilatación muy rápida de las vías aéreas. Lo observaron tanto los médicos, como los pacientes. Se trata de un alivio muy rápido de los síntomas del asma con el uso de los ß2-agonistas. Los primeros eran los de acción corta. Su acción era de inicio temprano, causaban broncodilatación y un alivio de los síntomas en unos minutos, pero su efecto duraba unas 3-4 horas. Pero, a causa de su rápido efecto, los pacientes se convirtieron en dependientes de este tipo de fármacos para el alivio de los síntomas. Durante mucho tiempo, unas cuantas décadas, el uso regular de los ß2-agonistas inhalados se consideró una terapia apropiada. Solo cuando no daban un control bueno, se optaba por los corticosteroides inhalados.
Una consecuencia muy importante de entender el papel central de la inflamación fue el darnos cuenta rápidamente de que los ß2-agonistas —muy eficaces en dilatar las vías aéreas— no tienen ninguna propiedad antinflamatoria en las vías aéreas. Así pues, con una administración regular de los ß2-agonistas, no se trata la inflamación, sino que se tratan los síntomas de la enfermedad.
Al principio de los años 1990 un colega de aquí, de la McMaster, el Dr. Malcolm Sears, quien trabajaba en Nueva Zelanda, realizó el primer ensayo aleatorio a doble ciego del uso regular de los ß2-agonistas contra placebo, lo que es interesante, en pacientes con asma de leve a moderada. El resultado fue bastante sorprendente para la comunidad neumológica. Mientras que el uso regular de los ß2-agonistas de verdad mejoraba los síntomas rápidamente, el riesgo general de los eventos severos en pacientes asmáticos aumentaba. Fue así porque —ahora lo entendemos— la inflamación no se manejaba. De hecho, esta probablemente fue la razón de la epidemia de muertes por asma en Australia y Nueva Zelanda en la mitad de los años 1980, tras el lanzamiento de un ß2-agonista de acción corta muy potente y de inicio todavía más temprano. Fue una cuestión que suscitó muchas controversias, por supuesto, porque resultó que nuestras recomendaciones potencialmente ponían a los pacientes en un gran peligro.
Más o menos al mismo tiempo muchas empresas desarrollaron la misma clase de fármacos, ß2-agonistas, pero de acción mucho más larga, de unas 12-24 horas de efecto sobre el receptor, y por consiguiente de broncodilatación. Pero, por supuesto, había una gran preocupación: si los ß2-agonistas de acción corta usados en monoterapia del asma eran un riesgo para el paciente, tal vez los de acción larga fueran un riesgo todavía mayor. Y fue entonces cuando surgió toda la cuestión de la seguridad de los agonistas adrenérgicos ß2- de acción prolongada.
RJ: Me suena un gran debate acerca del estudio llamado SMART. ¿Podrías comentarlo un poco?
PO: Por supuesto. El estudio SMART fue ordenado por la FDA, la Agencia de Alimentos y Medicamentos, en Estados Unidos. Durante la autorización inicial de uno de estos agonistas adrenérgicos ß2 de acción prolongada —desde ahora voy a llamarlos LABA, que es como se denominan hoy en día— fue un estudio de seguridad ordenado como fase IV del ensayo, después de que el fármaco había sido aprobado en los Estados Unidos. El diseño del estudio fue, desgraciadamente, notablemente subóptimo. Lo que se hizo fue reclutar a los pacientes asmáticos por anuncios y por teléfono y a continuación enviar el fármaco o el placebo, y luego seguir los resultados durante más de 6 meses. Pues, estos pacientes no se observaron en centros especiales, solo fueron vistos en los cuidados primarios. Fue un ensayo grande: con unos 16-17 mil pacientes inscritos en este período de tiempo. El estudio mostró que en los pacientes que recibían el LABA, el salmeterol, en comparación con el placebo —fue algo añadido a la terapia regular, aunque no fue ordenado en el ensayo— la muerte por asma fue significativamente mayor en el grupo de salmeterol, y al mismo tiempo mayor en el grupo de la población afroamericana. Por supuesto, fue algo que preocupó mucho a la comunidad neumológica, pero en realidad fue consistente con lo que ya sabíamos sobre los ß2-agonistas de acción corta (SABA) en monoterapia.
Al revisar un poco la manera de realizar este estudio, se ve que el gran defecto solo fue el hecho de que el LABA, el salmeterol, no fuera ordenado a administrarse con un esteroide inhalado. De hecho, creo firmemente en que la mayoría de estos pacientes —que obtenían fármacos de manera gratuita en Estados Unidos, un fármaco muy eficaz en el alivio de los síntomas— tomaron el fármaco, pero sin el uso concomitante de un esteroide inhalado.
