Tratamiento de la insuficiencia cardíaca: evolución de los vasodilatadores

La Dra. Harriette Van Spall, profesora asociada en la División de Cardiología de la McMaster University, investigadora del Population Health Research Institute y cardióloga de la Hamilton Health Sciences, se ha reunido con el Dr. Roman Jaeschke para trazar la evolución de los vasodilatadores utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Nos encontramos con nuestra experta, la profesora Harriette Van Spall.

Hemos hablado sobre el motivo inicial que nos llevó a grabar esta serie de entrevistas, que son un análisis de la revolución que actualmente se está experimentando en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Vamos a volver a hablar sobre los efectos que pueden tener las combinaciones de distintos tratamientos, pero en esta parte de la entrevista me gustaría centrarme en un área concreta. Es un tema que viví estando en la McMaster University. Todo comenzó hace años, con ramipril, en el ensayo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Pasamos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) a los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II). Estábamos tranquilamente tratando de averiguar cuál de las opciones era mejor, hasta que vino un ensayo de un fármaco que contenía una combinación de nombres totalmente imposible y dosis incluso más difíciles de recordar. Me gustaría pedirle a la profesora Van Spall que nos hablará sobre esta particular revolución.

Harriette Van Spall (MD, MPH): Entonces vamos a hablar sobre el ensayo PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure). Fue publicado en 2014, por lo que ha pasado bastante tiempo, pero en muchos ámbitos clínicos aún hay una inclusión insuficiente del fármaco, que es sacubitril/valsartán.

Roman Jaeschke: Es debido a su nombre. La inclusión es baja por el nombre. No tengo dudas.

Harriette Van Spall: Quizás.

Este fármaco se probó después de un período de preinclusión simple ciego, tras el cual los pacientes fueron aleatorizados para recibir bien 10 mg de enalapril dos veces al día, o bien 200 mg de sacubitril/valsartán dos veces al día. Hubo 8442 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF). Los criterios de inclusión consideraban síntomas de clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), pero los pacientes fueron mayormente sintomáticos de clase II-III NYHA. Por lo tanto, no se trataba de pacientes hospitalizados. Eran pacientes ambulatorios con HFrEF.

El criterio de valoración principal fue la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. El período de seguimiento fue de aproximadamente 27 meses, finalizado el cual el cociente de riesgos entre estos pacientes que recibieron sacubitril/valsartan fue de 0,80 y el intervalo de confianza osciló entre 0,73 y 0,87 o en ese rango. Estaba muy por debajo de 1,00.

Roman Jaeschke: Traduzcámoslo: se eliminó aproximadamente un 20 % del riesgo de los resultados. Pero, lo que es más importante, por lo que he visto, de hecho, hay un descenso absoluto de un 2 % en la mortalidad —no en la mortalidad cardiovascular, sino en la total— lo que es bastante difícil de demostrar en cualquier enfermedad.

Harriette Van Spall: Efectivamente. La reducción del riesgo absoluto fue bastante impresionante e importante a señalar. Las críticas dirigidas a este ensayo han sido que los pacientes en el grupo de enalapril no recibieron terapia con enalapril a dosis objetivo y que hubo una fase de preinclusión por la que se seleccionó a los pacientes que toleraban bien el fármaco y se adherirían a la terapia. Dicho esto, hubo una mejora destacable en el cociente de riesgos y esto nos lleva a considerar a muchos pacientes en estado estable o algo sintomáticos que reciben IECA, pero que no cambian a esta nueva clase de fármacos.

Debería decir que este fármaco también se estudió en el entorno hospitalario, tomando como objeto de estudio un grupo más pequeño de pacientes con HFrEF que incluía aproximadamente 880 personas. El criterio de valoración principal para este ensayo a menor escala, conocido bajo el nombre de PIONEER-HF (Comparison of Sacubitril/Valsartan Versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode), fue un criterio de valoración indirecto de mejoría de la concentración del fragmento N-terminal del propéptido natriurético tipo B (NT-proBNP). Los pacientes fueron hospitalizados con insuficiencia cardíaca aguda descompensada y no tenían hipotensión, ni recibieron terapia intravenosa (iv.) inestable, por lo que estaban sometidos a terapias estables con diuréticos iv., no recibieron ningún fármaco vasodilatador iv. durante las horas precedentes, sin ningún fármaco inotrópico iv. Posteriormente fueron aleatorizados a recibir bien una dosis de 200 mg de sacubitril/valsartán dos veces al día, o bien 10 mg de enalapril dos veces al día.

El criterio de valoración principal, que fue el tiempo medio del cambio proporcional del NT-proBNP, mejoró en el grupo de sacubitril/valsartán. Obviamente este es un criterio de valoración indirecto, por lo que es menos significativo que un criterio de valoración clínico, pero en este ensayo se incluyeron criterios de valoración de seguridad, que demostraron la seguridad del fármaco en el entorno hospitalario, sin registrarse más casos de disfunción renal, hiperpotasemia o hipotensión entre los pacientes que recibieron sacubitril/valsartán. Por eso, yo diría que el momento de empezar con esta clase de fármacos puede ser durante la estancia hospitalaria.

Este estudio también incluyó a pacientes que no habían recibido IECA en el pasado, por lo que se trata de pacientes con insuficiencia cardíaca de novo.

Yo diría que las ideas derivadas de estos 2 ensayos para recordar son que este es un fármaco excelente y seguro en pacientes con HFrEF siempre y cuando no tengan contraindicaciones. El tratamiento con el fármaco puede iniciarse en pacientes ambulatorios con síntomas de clase II-III NYHA, pero también en pacientes hospitalizados con síntomas de clase IV NYHA. Siempre que la terapia se inicie y se realice cuidadosamente el aumento de la dosis, los pacientes se pueden ir a casa, realizando el seguimiento de forma ambulatoria y, luego, continuar aumentando la dosis.

Roman Jaeschke: También ha mencionado las siguientes dosis: 50, 100, 200. Por lo que recuerdo, las dosis de este fármaco son muy extrañas. ¿Podríamos poner en orden esta dosificación?

Harriette Van Spall: Se puede buscar en una aplicación móvil o en un libro de farmacoterapia, porque tiene razón, algunas personas las encuentran extrañas. El sacubitril/valsartán tiene 2 componentes. Hay una pastilla de 24/26 mg que podría considerarse como 50 mg dos veces al día. Hay otra pastilla de 49/51 mg, que básicamente sería 100 mg dos veces al día. Y luego tenemos una pastilla con una dosis de 97/103 mg. El primer componente refleja la dosis de sacubitril, y el otro la dosis de valsartán.

Roman Jaeschke: He de decir que esto es muy útil y por fin tiene sentido. Estupendo.

Harriette Van Spall: No es tan complicado. Yo diría que se puede empezar con una dosis baja, de 50 mg dos veces al día, y aumentar esta cada 2 o 3 semanas hasta alcanzar la dosis objetivo. Necesitaríamos monitorizar la concentración de potasio y creatinina, así como la presión sanguínea. Hay que asegurarse de que los pacientes no se vuelvan hipotensivos debido al uso del fármaco. Esta terapia tampoco debe iniciarse en pacientes con hiperpotasemia, con una tasa de filtración glomerular estimada (eTFG) <30 ml/min/1,73 m², o con una presión arterial en reposo <90 mm Hg.

Es importante recordar que, al cambiar de un IECA a un inhibidor dual de la neprilisina y del receptor de la angiotensina (ARNI), es necesario aplicar un período de lavado de 36 horas para disminuir el riesgo de angioedema. Es un aspecto importante a tener en cuenta.

Si el inicio del tratamiento es en el hospital, igualmente se puede empezar por dosis bajas y aumentar progresivamente la dosis. Podríamos entonces subir la dosis más o menos una vez a la semana, teniendo en cuenta que la duración media de estancia de los pacientes ingresados con insuficiencia cardíaca descompensada supera los 7 días.

Roman Jaeschke: Este es un aspecto muy útil dentro de nuestro conocimiento de la insuficiencia cardíaca.

Volveremos en la próxima entrevista para combinar todos estos elementos. Muchas gracias. Realmente se lo agradezco.

Harriette Van Spall: Es un placer. Gracias por invitarme.