COVID-19: el uso de remdesivir y las últimas guías de la OMS

El Dr. Bram Rochwerg, profesor adjunto del Departamento de Cuidados Intensivos, autor principal de las guías prácticas de la WHO/BMJ sobre la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y director médico de la unidad de cuidados intensivos del Hospital Juravinski, se une con el Dr. Roman Jaeschke para hablar acerca de las últimas recomendaciones de la OMS sobre el uso del remdesivir.

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenos días. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Tengo el placer de volver a presentarles a Bram Rochwerg, profesor de la Universidad McMaster y autor principal de las últimas guías de práctica clínica de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la British Medical Journal (BMJ) sobre el tratamiento con remdesivir de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Dr. Rochwerg, primera pregunta: ¿podrías contarnos algo más sobre el concepto de estas nuevas guías vivas supervisadas, o solicitadas, por la OMS?

Bram Rochwerg (MD, MSc): Por supuesto. Gracias por invitarme.

Estas guías vivas representan la colaboración entre la OMS, el MAGIC (Making GRADE the Irresistible Choice, un grupo de epidemiólogos, muchos de ellos formados en McMaster, aunque a estas alturas su representación es internacional) y la BMJ. Su propósito es reaccionar con rapidez ante las pruebas que impliquen cambios en la práctica, de forma similar a la serie de Recomendaciones Rápidas de la BMJ que las precedieron. Se han publicado como guías oficiales de la OMS. La que nos ocupa es la segunda iteración, pero ya se están planeando más.

Roman Jaeschke: ¿Qué fármacos e intervenciones estáis estudiando?

Bram Rochwerg: Se están analizando todos los fármacos. De hecho, Reed Siemieniuk, que trabaja en McMaster, está dirigiendo un metaanálisis en red vivo, que incluye todos los fármacos y todos los ensayos clínicos aleatorizados sobre la COVID-19 que se han publicado hasta la fecha. Sobre todo cuando se publica un estudio que implica un cambio considerable en la práctica, entablamos conversaciones con la OMS para abordar estas intervenciones específicas.

Este último caso se produjo a raíz de la publicación del ensayo SOLIDARITY, que probablemente habrás visto. De hecho, es un ensayo controlado aleatorizado dirigido por la OMS, que todavía no se ha publicado. Me han dicho que la New England Journal of Medicine (NEJM) lo ha aceptado, pero todavía está por publicar, aunque hace unas 3 semanas subieron la prepublicación. El estudio se centró en el remdesivir, el lopinavir/ritonavir, la hidroxicloroquina y el interferón. Por lo tanto, de momento esta reevaluación del remdesivir se debe a la publicación de SOLIDARITY.

La primera iteración de las guías vivas analizaba los corticoides. Ya se publicó allá por septiembre. Esta última publicación se ha centrado en el remdesivir.

Roman Jaeschke: Recuérdanos: ¿qué recomendabais en cuanto a los corticoides?

Bram Rochwerg: La primera iteración, que estuvo dirigida por mi compañero François Lamontagne y también contó con el patrocinio de la OMS, formuló una recomendación fuerte a favor del uso de corticoides en los pacientes con COVID-19 grave o crítica. Para alguien profano en la materia, estos criterios de gravedad podrían traducirse como cualquier persona con oxígeno, ya sea mediante ventilación mecánica o solo con una cánula nasal. Además, se formuló una recomendación débil o condicional en contra del uso de corticoides en los pacientes que no estuvieran graves, es decir, que no necesitaran oxígeno.

Roman Jaeschke: ¿Podrías contarme cuál es el papel de la OMS? Por curiosidad. ¿Se trata de aprobación? ¿O simplemente forma parte del proceso?

Bram Rochwerg: Estas guías son de la OMS por completo. Nosotros ofrecemos asesoramiento y comentarios en cuanto al desarrollo de las guías, pero las dirige el departamento terapéutico de la OMS íntegramente. Es una colaboración, pero son guías oficiales de la OMS.

Roman Jaeschke: Pasemos ahora a vuestras guías sobre el remdesivir. ¿Cómo podrías resumirlas para nuestros oyentes?

Bram Rochwerg: En nuestro panel, que también incluyó a pacientes asociados, hemos mantenido cantidad de debates interesantes y exhaustivos sobre el uso del remdesivir. A la larga, estos debates acabaron en una recomendación condicional o débil en contra del remdesivir.

Tuvimos en cuenta varios factores diferentes, incluidos los subgrupos en función de la gravedad de la enfermedad. Quizás te hayas encontrado con este debate en los círculos académicos. Si te fijas en los análisis de cada subgrupo, sobre todo según la gravedad de la enfermedad, verás que en general el remdesivir no influyó en resultados como la mortalidad o la necesidad de administrar ventilación mecánica. Sin embargo, cuando desmenuzamos estos datos, parecía que quizás hubiera un indicio de daño en los enfermos críticos y quizás un indicio de beneficio en los graves y no graves. En cualquier caso, esto lo analizamos minuciosamente mediante análisis estadísticos en los que se aplicaron una metarregresión y técnicas bayesianas complejas. Además, empleamos herramientas de evaluación de la credibilidad para determinar la verosimilitud de este subgrupo de hallazgos. El panel decidió no formular ninguna recomendación de subgrupo debido a la baja credibilidad de los hallazgos de subgrupo y la baja certeza de la evidencia en general. Por consiguiente, esta recomendación condicional contra el uso del remdesivir se aplica a todos los pacientes, independientemente de la gravedad.

Roman Jaeschke: ¿Hay alguna razón por la que no debería funcionar en los casos más graves y quizás funcione en los menos graves, o en fases más tempranas de la enfermedad?

Bram Rochwerg: Justo antes te comentaba que, de hecho, tuvimos la oportunidad única de reunirnos, como parte de las guías de la OMS, con los investigadores de los estudios principales, es decir, ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), RECOVERY y SOLIDARITY. En la sesión que mantuvimos con ellos, les preguntamos sobre sus hipótesis sobre el remdesivir y en qué estadio podría funcionar mejor. Cuando se diseñaron estos ensayos al principio de la pandemia, se pensaba que estos fármacos, como el remdesivir, quizás fueran más beneficiosos en los pacientes más enfermos. Nuestras observaciones contradicen esta hipótesis, ya que si hay una población que pudiera beneficiarse de este tratamiento, sería la de pacientes menos graves.

Creo que a lo largo de la pandemia nos hemos dado cuenta de que, si hay un nicho para los antivirales —que no creemos que lo haya para el remdesivir—, puede que sea en la fase temprana de la enfermedad, cuando la replicación viral está en su punto álgido. Más adelante, el factor principal es la reacción inflamatoria. Repito, esto lo hemos evaluado con mucho cuidado. Por lo menos en nuestro panel, consideramos que, dadas las advertencias que he mencionado, la recomendación en contra debería aplicarse a todo el mundo independientemente de la gravedad de la enfermedad.

Roman Jaeschke: La recomendación condicional significa que, aun así, algunas personas u organizaciones podrían tomar decisiones distintas. Llegados a este punto, ¿qué deberíamos hacer para aclarar esto aún más?

Bram Rochwerg: Roman, tú mismo eres un experto en metodología de guías, lo que sé sobre el tema lo he aprendido de ti. Por lo tanto, sabes que una recomendación condicional implica que los pacientes mejor informados decidirán no recibir remdesivir si entienden los datos de la literatura, pero admite que algunos sigan eligiendo este tratamiento.

Dentro de las guías, recomendamos de forma explícita que se sigan organizando ensayos clínicos. Sigue habiendo algo de incertidumbre con respecto al grupo de pacientes menos graves, así que creo que sería razonable seguir estudiando este grupo. Creo que hay mucha incertidumbre en torno al curso temporal y el momento de administración del remdesivir en las primeras fases. Hay algo de incertidumbre sobre la administración concomitante con otros fármacos, por ejemplo con corticoides. Es posible que exista un efecto sinérgico.

Por lo tanto, como sigue habiendo incertidumbre, creo que es razonable seguir administrando remdesivir en ensayos clínicos. No obstante, sobre la base de estos resultados, considero que se va a usar, o se debería usar muy poco fuera de ensayos clínicos. Creo que en estos momentos es como se está usando el remdesivir en Canadá, principalmente en ensayos clínicos. Pero las repercusiones globales de estas guías son mucho más importantes. Como probablemente sabrás, ahora mismo en Estados Unidos y muchos países de Europa todos los pacientes hospitalizados reciben remdesivir, o al menos lo hacían antes de esta recomendación, así que creo que el impacto de estas guías será enorme.

Roman Jaeschke: Si lo tienen. Si tienen el fármaco. Pero recuerdo que en mayo debatíamos sobre la administración de hidroxicloroquina en todos los pacientes. No es que los esté comparando.

Todo esto es muy interesante. Quizás esta sea mi última pregunta, ya que antes charlamos sobre el tema: el coste de estas terapias. Muchas terapias, ya sean de diabetes o insuficiencia cardíaca, por no hablar de los biológicos, cada vez son más caras. ¿Cómo encaja el coste en el modelo actual de la OMS?

Bram Rochwerg: No cabe duda de que el remdesivir es caro. He visto estimaciones de unos 4000 $ por ciclo de tratamiento. Sin embargo, esto lo debatimos en el panel, en el que hubo representación de muchos países de renta media-baja de todo el mundo. Las partes implicadas nos dieron a entender que si el fármaco funciona, habría compromiso y voluntad de adquirirlo para administrarlo en su población aunque fuera caro.

De hecho, en total las consideraciones económicas no fueron tan relevantes como podrías pensar. Más bien me parece que lo que nos inclinó hacia la recomendación condicional en contra fue la falta de pruebas de que hubiera beneficios en los resultados de interés principales, y no tanto el tema económico. También consideramos los costes de oportunidad de destinar atención y recursos a un fármaco que no produce beneficios, teniendo en cuenta que estos recursos y esta atención probablemente se deberían destinar a lo que sabemos que funciona, como una buena terapia de apoyo y corticoides, al menos en los pacientes graves y críticos.

Roman Jaeschke: Dr. Rochwerg, genial. Muchas gracias por todo, espero volver a charlar contigo a medida que vayas progresando con tus guías.

Bram Rochwerg: Pronto habrá más fármacos. Gracias por invitarme hoy. Un placer. Un placer.

Roman Jaeschke: Gracias.