Nuevos avances con el tocilizumab en la COVID-19 grave

El Dr. Gordon Guyatt, profesor distinguido del Departamento de Métodos de Investigación Sanitaria, Evidencia e Impacto de la McMaster University y uno de los fundadores de la medicina basada en la evidencia, se reúne con el Dr. Roman Jaeschke para charlar sobre los últimos descubrimientos acerca del tocilizumab en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenas tardes y bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Tengo el placer de volver a presentarles a Gordon Guyatt, quien ya nos ha visitado en varias ocasiones.

Gordon, esta vez me gustaría charlar contigo sobre las guías de práctica clínica de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en las que estás participando. Como hay muchos grupos trabajando en las guías, me pregunto si tú podrías hablarnos brevemente sobre el tuyo.

Gordon Guyatt (MD, MSc): Claro. El grupo principal que ha organizado lo que estamos haciendo es la MAGIC Foundation. El acrónimo MAGIC significa "Making GRADE the Irresistible Choice" (Haciendo de GRADE una Elección Irresistible), lo cual tendrá sentido para los que conozcan el enfoque GRADE (en inglés — nota de la editorial) para evaluar la calidad de la evidencia y la fuerza de las recomendaciones. Esta fundación, con la que trabajo estrechamente, ya lleva años colaborando con la British Medical Journal (BMJ) para elaborar lo que se conoce como las Recomendaciones Rápidas de la BMJ. Las intentan actualizar siempre que surge nueva evidencia que cambie la práctica. Además, llevan a cabo las revisiones sistemáticas necesarias y producen guías nuevas. Ahora, la MAGIC y la BMJ están colaborando con la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta alianza está elaborando recomendaciones de la OMS bajo los auspicios de la OMS, que se publican como documentos de la OMS, y también se presentan en la BMJ como recomendaciones de la OMS.

Roman Jaeschke: Obviamente, ahora mismo estás muy involucrado en la prevención y el tratamiento de la COVID-19.

Gordon Guyatt: Sí. Esta colaboración que acabo de describir entre la MAGIC, la BMJ y la OMS se centra específicamente en elaborar guías para la COVID-19.

Roman Jaeschke: ¿Los pacientes que os preocupan son los hospitalizados, los que están en la UCI, o...?

Gordon Guyatt: Todos. Tenemos recomendaciones para prevenir la COVID-19, y tenemos —o tendremos— recomendaciones centradas en los pacientes moderados, graves y críticos.

Roman Jaeschke: Como sabes, lo que más me interesa son los cuidados intensivos, así que me gustaría quedarme en este ámbito. ¿Podrías resumirnos lo que habéis publicado hasta ahora?

Gordon Guyatt: Sí. Hemos formulado una recomendación fuerte a favor de los corticoides, una recomendación débil contra el remdesivir y una recomendación fuerte contra la hidroxicloroquina y el lopinavir/ritonavir.

Roman Jaeschke: Y esto implicaría... Ya sabes, cada persona lo define de forma distinta, pero sospecho que esto se aplicaría a las personas que necesitan oxígeno e ingresan en el hospital. ¿Estoy en lo cierto?

Gordon Guyatt: Sí, estas recomendaciones se aplican a los pacientes graves y críticos. El efecto de subgrupo de los esteroides ha sido crucial, y algunas personas han sugerido no usarlos en los pacientes no graves.

Roman Jaeschke: Es decir, básicamente en los pacientes no hospitalizados que llevan tratamiento domiciliario.

Gordon Guyatt: Es un poco... Decidimos no definirlo en términos de hospitalización, ya que los criterios de hospitalización difieren enormemente según la jurisdicción.

Roman Jaeschke: Claro. Me pregunto si el problema del análisis de subgrupos se abordó en vuestros debates. En ocasiones, nosotros parecíamos tener recomendaciones ligeramente diferentes para los distintos estadios de la enfermedad o niveles de gravedad.

Acabamos de publicar las guías de Surviving Sepsis Campaign, que de hecho sugieren usar remdesivir en pacientes hospitalizados no ventilados, y no usarlo (recomendación débil) en personas ventiladas. La gente parece estar fijándose en este análisis de subgrupo. Tú eres un experto mundial en análisis de subgrupos. ¿Cómo lo está enfocando tu grupo? ¿Qué opinas al respecto?

Gordon Guyatt: Bueno, acabamos de sacar un nuevo instrumento desarrollado por expertos mundiales en análisis de subgrupo, cuyo nombre quizás sea algo raro: ICEMAN (Instrument for assessing the Credibility of Effect Modification Analyses, instrumento para evaluar la credibilidad de los análisis de modificación de los efectos). Lo publicamos hace poco y define nuestro acercamiento. Lo que ICEMAN te ofrece es una escala análoga visual desde "Estamos seguros de que el subgrupo no tiene sentido" hasta "Estamos seguros de que el subgrupo es perfecto". El remdesivir acaba en un subgrupo concreto que plantearía la hipótesis de que funciona en los pacientes menos graves y que quizás incluso mata a personas en el grupo de pacientes graves. Entonces, lo que nos sale al aplicar ICEMAN es una credibilidad intermedia.

Por lo tanto, no es descabellado que alguien analice esa evidencia y diga: "Bueno, creemos que probablemente tenga fundamento", o —como hizo la colaboración MAGIC-BMJ-OMS en las guías de la OMS— concluya: "Probablemente no tenga fundamento". Es una de esas cosas... Va a ser interesante. El ensayo RECOVERY —creo— y el SOLIDARITY han seguido captando pacientes para el grupo del remdesivir. Cuando se publiquen los resultados, que según los rumores no van a aumentar el entusiasmo de nadie por el remdesivir, será interesante, ya que quizás nos proporcionen los datos que necesitamos para decidir si este análisis de subgrupo está fundamentado o no tiene sentido.

Yo me incluía en el grupo de los escépticos, así que me parece que los datos completos que nos acabarán llegando no se sostendrán, pero ya veremos.

Roman Jaeschke: Bueno, a mí me interesa bastante lo que se le ocurrirá a la gente en cuanto a la anticoagulación. Pero mientras tanto, has mencionado el ensayo RECOVERY, has mencionado la rapidez con la que estamos recibiendo los datos. Hoy [13 de febrero de 2021] ha salido una nota de prensa sobre un medicamento nuevo. /iquestnPodrías decirnos qué te parece el tocilizumab?

Gordon Guyatt: Bueno, de hecho creo que llegas 2 días tarde. Anteayer, creo, se publicó la nota de prensa, y ayer u hoy salió la prepublicación (doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.11.21249258). Nos ha ahorrado algo de sufrimiento, ya que estábamos preocupadísimos... Hemos decidido —nuestro grupo ha decidido— fiarnos de las prepublicaciones. En estos momentos, se están realizando estudios para determinar la credibilidad de las prepublicaciones, es decir, para ver hasta qué punto cambian las cosas desde la prepublicación hasta la publicación formal.

Por suerte, por ahora parece que no mucho. Sí que cambian en los ensayos pequenos con grupos menos fiables; por ejemplo, en un caso se pasó de no ciego a ciego, lo cual es un poco problemático. Pero cuando las prepublicaciones provienen de grupos grandes, entre la prepublicación y la versión final hay muy pocos cambios. Así que hemos decidido fiarnos de las prepublicaciones. No obstante, todavía no hemos cruzado la línea de fiarnos de las notas de prensa. Lo único que teníamos del tocilizumab era la nota de prensa, lo cual nos puso en un dilema importante, pero uno o dos días más tarde ya salió la prepublicación, lo cual ha mejorado la situación.

Roman Jaeschke: ¿Significa que está lista para publicarse, más o menos, o qué?

Gordon Guyatt: Bueno, todavía no ha sido revisada por pares.

Roman Jaeschke: Precisa de datos más completos.

Gordon Guyatt: Expone el resultado principal. Si echas un vistazo por encima a la prepublicación sobre el tocilizumab, lo que te dice es que reduce la mortalidad, y si eres un paciente menos grave, digamos que reduce modestamente la posibilidad de que empeores. Ya sabes, la gente se emocionará con que "el tocilizumab reduce la mortalidad". Y sí que la reduce, pero si mal no recuerdo, el riesgo relativo es de aproximadamente 0,85; una reducción del riesgo relativo del 15 %. Es decir, 100 personas habrían muerto antes y 85 personas morirán ahora. Si lo explicas así, igual la gente no se mostraría tan entusiasmada.

Roman Jaeschke: Pero puedes decir que 15 sobrevivirán.

Gordon Guyatt: Sí, y tienes toda la razón. Cien personas habrían muerto y ahora 15 sobrevivirán. Obviamente son buenas noticias, pero me pregunto qué bombo se les dará, si lo van a poner como una cura milagrosa, cuando por supuesto no lo es. Lo que es seguro es que supera al remdesivir. De eso no hay duda.

Roman Jaeschke: Vale, es tu primera impresión al menos.

Gordon Guyatt: Estoy casi... Según tengo entendido, el ensayo REMAP-CAP —que es el más grande que se ha organizado en EE.UU.—, ya había reportado éxitos con el tocilizumab, así que ahora, según me parece, tenemos a REMAP-CAP y RECOVERY diciendo lo mismo.

Roman Jaeschke: Creo que también hay un estudio brasileño bastante extenso.

Gordon Guyatt: En cualquier caso, creo que no hay duda de que el tocilizumab es el segundo fármaco que permite reducir la mortalidad.

Roman Jaeschke: Desde tu vistazo...

Gordon Guyatt: Por cierto, sé que en el RECOVERY, el 85 % de los pacientes que recibieron tocilizumab también recibieron esteroides. Así que ahora tenemos 2 fármacos que reducen la mortalidad que pueden —y probablemente deben— administrarse en combinación.

Roman Jaeschke: No es poca cosa. ¿Sabemos algo del tipo de pacientes que recibieron esto? ¿Has podido sacar algo en claro de la prepublicación?

Gordon Guyatt: No, no sé... Según tengo entendido y ateniéndome al tipo de clasificación de nuestras guías, tantos los pacientes graves como los críticos recibieron este fármaco.

Roman Jaeschke: Vale. Gordon, muchas gracias. Quizás sigamos actualizándonos en cuanto al trabajo de tu grupo. Te agradezco tu tiempo, y espero que nuestros oyentes también. Gracias.

Gordon Guyatt: Un placer como siempre. Cuídate.