COVID-19 vs. trombosis: ¿quién debería recibir anticoagulantes?

Dos editores del McMaster Textbook —Roman Jaeschke, intensivista, y James Douketis, experto en trombosis— debaten sobre el cambio de paradigma que han provocado los resultados de los últimos ensayos clínicos sobre la anticoagulación terapéutica en los pacientes críticos y no críticos con COVID-19.

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenos días. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Hoy es un poco inusual, ya que nos hemos juntado 2 editores de esta sección, pero vamos a representar papeles distintos. James Douketis es un experto de fama mundial en trombosis y, al mismo tiempo, un clínico que ha tratado a numerosos pacientes con COVID-19 en planta, llamémoslos pacientes no críticos o pacientes fuera de la UCI. Yo también estoy interesado en la trombosis y trabajo en la UCI. He estado implicado en la atención de numerosos pacientes de UCI con COVID-19. Hay 2 publicaciones recientes que nos han ofrecido información nueva sobre la terapia antitrombótica (doi: 10.1056/NEJMoa2103417, doi: 10.1056/NEJMoa2105911). Voy a pedir al Profesor Douketis que ponga esta información en el contexto de la trombosis y la COVID-19. Jim, te paso la palabra.

James Douketis (MD): Muchas gracias, Roman, y hola a todo el mundo. Creo que me gustaría empezar dando un poco de contexto sobre cómo se desarrolló este estudio, ya que es muy atípico y ha cambiado el paradigma en gran medida.

Primero, tenemos que remontarnos a hace un año y pensar qué ocurrió al principio de la pandemia. Una de las observaciones iniciales fue que un porcentaje alto de pacientes hospitalizados con COVID-19 desarrollaban trombosis, generalmente venosa. Esto ocurría a pesar de la tromboprofilaxis estándar con heparina, o heparina de bajo peso molecular (HBPM), lo que llevó a muchos investigadores a sospechar que la COVID-19 era una enfermedad hipercoagulable. Incluso hubo gente que la llamaba "la tormenta trombótica perfecta", de forma muy dramática. Esto llevó a los investigadores a formular la hipótesis de que "bueno, si la anticoagulación preventiva o a dosis bajas no sirve para suprimir el desarrollo de la trombosis, ¿deberíamos aumentar la intensidad y pasar a una pauta de anticoagulación terapéutica o a dosis completas?".

Esto fue bastante sorprendente y generó un cambio de paradigma. ¿Por qué? Porque esta fue la primera vez que usamos una anticoagulación de alta intensidad o terapéutica a dosis completas en pacientes con un diagnóstico de trombosis sin confirmar. Por supuesto, esto generó incertidumbre y precaución entre clínicos como yo, el Dr. Jaeschke y muchos más, ya que como todos sabemos, los anticoagulantes entrañan un riesgo de hemorragias graves, y este riesgo se puede acentuar en pacientes hospitalizados, sobre todo aquellos en la UCI. La premisa de este enfoque es que la heparina no solo prevendría la formación de un trombo en los pulmones, en la zona donde la COVID-19 estuviera activa, sino que también modificaría o mediaría el proceso inflamatorio. Por lo tanto, este era un enfoque doble para lidiar con este nuevo concepto de tromboinflamación, donde los 2 [efectos] están combinados. La heparina funcionaría como anticoagulante y, por así decirlo, como agente antinflamatorio, puesto que sabemos, por supuesto, que biológicamente la heparina tiene propiedades antinflamatorias.

Con este contexto, ahora tenemos los resultados de este ensayo, que han demostrado que en algunos pacientes la heparina genera beneficios terapéuticos, pero en otros no. En los pacientes en un entorno de cuidados intensivos, normalmente en la UCI, no hay beneficio terapéutico neto, mientras que en los pacientes en planta —no en una unidad de cuidados intensivos, pero probablemente con oxígeno suplementario y otros tratamientos para la COVID-19— sí lo hay. Esto responde algunas preguntas pero plantea otras, es decir, ¿cómo ponemos esto en práctica, cómo lo aplicamos a nuestra práctica diaria?

Creo que el siguiente paso es decir: "vale, ¿cómo interpretamos estos resultados?" Si nos ponemos en la piel de un clínico, la primera pregunta sería: ¿qué pacientes deberían ser aptos para la anticoagulación terapéutica? ¿En qué fenotipo de paciente se podrían cumplir los resultados de este ensayo y podría producirse un beneficio terapéutico?".

Según lo veo yo como clínico que trabaja en una unidad de COVID-19, estos pacientes están lo suficientemente enfermos como para estar en el hospital, están recibiendo oxígeno suplementario, incluso pueden tener una cánula nasal de alto flujo según el entorno y lo que el hospital permita en ese entorno, por lo general reciben glucocorticoides (dexametasona) y pueden estar recibiendo otros tratamientos, como remdesivir o tocilizumab. Y están enfermos, su enfermedad progresa con el tiempo. Este es un tipo de pacientes en el que, efectivamente, implementaría sin reparos un tratamiento con anticoagulante a dosis completas o terapéuticas. Normalmente escogería HBPM, ya que es mucho más fácil de usar que la heparina no fraccionada intravenosa, y de hecho fue la opción más empleada en este ensayo. Se administraría durante toda la hospitalización del paciente para intentar reducir la necesidad de intubar o aumentar el soporte respiratorio con oxígeno y otros medios. Entonces, surgen algunas preguntas. "¿Qué pasa si ese paciente empeora? ¿Qué pasa si el paciente mejora y le damos el alta? ¿Seguimos con la anticoagulación? ¿Interrumpimos la anticoagulación?"

Vamos a analizar la primera situación. A pesar de estos tratamientos, el paciente empeora. Entonces, pasamos de un entorno fuera de la UCI a la UCI. Si te fijas en el grupo de pacientes del ensayo que inicialmente estaban en la UCI, la anticoagulación terapéutica no produjo beneficios. De hecho, en ese grupo se produjo un mayor número de hemorragias. Así que quizás no deberíamos usar estos fármacos cuando pasamos los pacientes a la UCI, pero el ensayo no abordó esta cuestión exactamente. Es una cuestión distinta, es decir, "si mi paciente de planta empeora y tiene que pasar a UCI, ¿debe seguir con anticoagulación?". Ante la ausencia de pruebas de ensayos clínicos, creo que tenemos que guiarnos por nuestro criterio clínico y responder a esta pregunta caso por caso. Por si sirve de algo, lo que yo hago es que si ese paciente no presenta riesgo alto de hemorragia y no se le encuentra ninguna hemorragia, puede seguir con la anticoagulación terapéutica por prudencia, aunque hay que reconocer que, según los datos que ha proporcionado el ensayo clínico, el beneficio es leve o nulo.

El segundo supuesto es el de un paciente de planta que ha recibido el tratamiento y ya está listo para el alta. Lógicamente, no vamos a prolongar muchos de los otros tratamientos que estaba recibiendo, así no le veo sentido a prolongar la anticoagulación terapéutica. Gracias a los datos más recientes, sabemos que los pacientes que tienen COVID-19, ingresan en el hospital y reciben el alta, presentan un riesgo de trombosis de novo muy bajo, alrededor del 1 %. Así que en realidad no puedo justificar que se continúe la anticoagulación después de que reciban el alta. Si es adecuado o no continuar con un anticoagulante a dosis bajas es otra cuestión. La respuesta general es que no, a no ser que tengan múltiples factores de riesgo, como antecedentes de trombosis o problemas claros de movilización. Entonces, se podría justificar el continuar con la anticoagulación, pero con una pauta de dosis bajas. Por lo tanto, estos son algunos de los temas que se deben debatir y que el ensayo no ha abordado.

Roman Jaeschke: Jim, muchas gracias por compartir con nosotros estas respuestas tan útiles, es decir, qué hacer en situaciones de duda, en los pacientes que se derivan de planta a UCI —o por decirlo de otro modo, en los pacientes que siguen empeorando— o en los pacientes a quienes se les ha administrado anticoagulación en planta y ahora reciben el alta, es decir, que están mejorando. Vamos a centrarnos un poco más en la forma en la que empleamos las definiciones de paciente leve, moderado y grave, ya que pueden tener un significado distinto según el lugar.

Normalmente, vemos un paciente con COVID-19 que no necesita ningún tipo de soporte, después necesita oxígeno, más tarde empezamos a aumentar los niveles de oxígeno a través de una mascarilla normal, y luego le ponemos oxígeno por cánula nasal de alto flujo. Después, o de forma alternativa, le ponemos ventilación no invasiva con BiPap. Más adelante, lo intubamos y recibe ventilación mecánica. Después, empeora y empieza a recibir oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC). En los ensayos, se consideran pacientes graves aquellos que necesitan un soporte típico de UCI, pero no tienen por qué estar en la UCI. Entonces, podría haber pacientes en planta con oxigenoterapia de alto flujo por cánula nasal, a quienes se les considera graves o críticos. O podría haber pacientes físicamente en la UCI con una mascarilla de oxígeno normal, en cuyo caso se les consideraría moderados. Así pues, la distinción no fue geográfica (en UCI vs. fuera de UCI), sino que se hizo en función de los enfermos que estaban.

Si te he entendido bien y si he entendido las publicaciones, trabajamos sobre la base de que sabemos que estas personas necesitan anticoagulación cuando están en el hospital, con oxígeno, pero antes de las intervenciones tipo UCI, y probablemente aumentaremos el uso de esta intervención. También entendemos que probablemente la anticoagulación no produce beneficios en las personas que están recibiendo ventilación mecánica. Para mí, el tema clave es el umbral a partir del cual empezamos a usar esas otras intervenciones —cánula nasal de alto flujo y ventilación no invasiva—, para las que tenemos distintas normas, reglamentos, permisos hospitalarios, acceso, y demás. Me parece algo difícil de justificar, por ejemplo si tengo un paciente en planta y no le pongo cánula nasal de alto flujo, implementaré la anticoagulación, pero si decido ponerle la cánula, no debería implementar la anticoagulación. Para mí no tiene sentido clínico. Probablemente lo que necesitamos en estos casos es nuestro tradicional juicio clínico, por si sirve de algo. ¿Coincides conmigo?

James Douketis: Totalmente, Roman. No hay puntos de corte o criterios objetivos claros para distinguir entre lo que el ensayo consideró "moderado" y "grave". Creo que, en este sentido, necesitamos usar una buena dosis de juicio clínico. Desde mi punto de vista, creo que biológicamente, lo que tenemos que hacer es administrar el tratamiento durante lo que yo llamo "punto terapéutico óptimo", cuando el grado de trombosis in situ mezclada con inflamación no ha superado cierto nivel en el que podríamos encontrarnos con un riesgo elevado de hemorragia si administramos anticoagulación terapéutica. Y esta es una decisión clínica totalmente subjetiva.

Creo que también hacemos esto con los otros tratamientos para la COVID-19. Pero si me preguntaras cuál es... Quiero decir, hay un fenotipo claro de "paciente moderado" y otro fenotipo claro de "paciente grave", pero habrá pacientes entre medias, y en esos casos tendremos que fiarnos de nuestro juicio clínico. El tema es que si te fijas en este espectro, tenemos que aplicar algo de juicio clínico. Pero al mismo tiempo tenemos que reconocer que el ensayo nos ha demostrado que la heparina sigue siendo bastante segura en dosis terapéuticas. Por lo tanto, si prefieres pasarte que quedarte corto con las dosis de heparina, quizás porque consideras que el paciente se encuentra en el grupo moderado, creo que los resultados del ensayo nos dan confianza para administrar esta pauta de una forma relativamente segura.

Roman Jaeschke: Jim, tengo una última pregunta. Al tratar pacientes con COVID-19 ingresados en la UCI, me asombró la frecuencia con la que tuvimos que usar anticoagulación porque desarrollaban complicaciones trombóticas. Recuerdo una vez que llegué a la unidad y teníamos, no sé, 15 pacientes con COVID-19, y todos recibiendo anticoagulación con indicación clara. A mí me cuesta entender por qué tenemos que usar este tratamiento en casi todos los pacientes, si en realidad no ofrece beneficios cuando se usa de manera preventiva. ¿Tendrías algún buen consejo?

James Douketis: Los pacientes de UCI llevan varias líneas y dispositivos, todos trombogénicos hasta cierto punto, así que es una situación diferente si la comparamos con la patogenia de la trombosis desde el punto de vista de la COVID-19, que como sabes, no es un fenómeno embólico. Es una trombosis in situ. Una trombosis de vasos muy pequeños. Por lo tanto, vemos mucha trombosis recurrente, cuyo origen es multifactorial. No es fácil explicarla basándonos en los factores establecidos de trombogénesis en un entorno de UCI. Hay que añadirle que estos pacientes tienen una enfermedad infecciosa muy proinflamatoria que se combina con un efecto protrombótico. Así que es multifactorial. Y bueno, los anticoagulantes en dosis bajas no son tan efectivos como creemos en este tipo de entorno clínico, sobre todo cuando hay multitud de factores implicados. Por lo tanto, no me sorprende del todo ver estos resultados, teniendo en cuenta el panorama clínico general.

Roman Jaeschke: Sí. Espero que nuestra conversación ayude a alguien a tomar buenas decisiones sobre a quién anticoagular y a quién no. Muchas gracias por tu valiosa opinión como investigador, experto y clínico.

James Douketis: Muchas gracias, doctor Jaeschke. Creo que vamos a tener más debates sobre este tema a medida que se vayan publicando más estudios.

Roman Jaeschke: Muchas gracias. Hasta luego.

James Douketis: Hasta luego.