Novedades en EPOC y asma

Novedades en EPOC: triple esquema. Efectos adversos del tratamiento con corticoides en asma y EPOC. Asma grave: ¿cuándo derivar al paciente al especialista?

Perspectiva del Neumólogo: Sergio Zunino
Perspectiva del Clínico: Alejandro Schejtman

Las 3.^as Jornadas del manual Medicina Interna Basada en la Evidencia se realizaron durante el Congreso Internacional Ibero-Panamericano de Medicina Interna 2022 de la Sociedad Argentina de Medicina.

Ahora, el ciclo se publicará en Empendium entre el 17 de enero y 22 de febrero. Durante las próximas semanas les presentaremos 12 conferencias impartidas por especialistas en distintas áreas de medicina, acompañadas de un comentario con la perspectiva del clínico.

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Estrenará próximo miércoles, 25 de enero

Calendario: 3.^as Jornadas del manual Medicina Interna Basada en la Evidencia

Perspectiva del neumólogo

Dr. Sergio Zunino: Buenas tardes, les doy agradecimiento a las autoridades de la Sociedad Argentina de Medicina por la invitación a estas terceras Jornadas del manual Medicina Interna Basada en la Evidencia. Hoy tenemos tres tópicos para hablar. Uno de ellos es qué pasa con el uso de los corticoides en el asma y en el EPOC [enfermedad pulmonar obstructiva crónica], con el desarrollo de la enfermedad de osteoporosis. El otro tema controvertido es si la triple terapia inhalatoria para la EPOC debe ser generalizada. Y finalmente vamos a ver a aquellos pacientes que tienen asma grave y cuál es la conducta que tienen que tener los médicos clínicos con respecto a los mismos.

Soy el doctor Sergio Zunino, especialista en medicina interna y en neumología. Pertenezco al Consejo de Medicina Respiratoria de la SAM [Sociedad Argentina de Medicina] a la [sección de] inmunología y enfermedades obstructivas de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria y represento a Asthma Right Care en Argentina. Ahí está mi correo electrónico para cualquier consulta [sergio.zunino@hospitalitaliano.org.ar].

Enfermedades obstructivas y sus tratamientos

Primero vamos a introducirnos en el mundo de las enfermedades obstructivas y su relevancia en cuanto a los números en nuestro país.

Fundamentalmente, sabemos que la enfermedad obstructiva crónica tiene una prevalencia del 14,5 %, que ocasiona 5000 fallecimientos por año. Existe una tasa muy elevada de subdiagnóstico, un 77 %, pero también un 60 % de los pacientes están diagnosticados en forma errónea.

Con respecto al asma, el asma se da en el 10 % de la población. Es decir, hay 4 600 000 asmáticos en nuestro país. Esto ocasiona 17 000 internaciones promedio por año y 400 muertes relacionadas con esta enfermedad.

El asma, como principal concepto a remarcar, es una enfermedad crónica heterogénea de la vía aérea, que produce limitación al flujo aéreo de manera reversible. Pero es inflamatoria, creo que ese es el principal concepto. Por ello, el principal tratamiento del asma son los corticoides inhalatorios. A veces, cuando los pacientes asmáticos tienen reagudizaciones a pesar de los tratamientos, tienen que ser indicadas tandas o cursos cortos de corticoides sistémicos, generalmente orales, aunque a veces se dan de forma parenteral. Sabemos que estos corticoides sistémicos tienen un riesgo elevado de desarrollar osteoporosis, pero todavía no se sabe demasiado cuál es ese riesgo relacionado con los corticoides que se indican por vía inhalatoria. Ese es más o menos el tema del que nos vamos a ocupar.

Este [3:55] es el tratamiento escalonado, sugerido por las recomendaciones de la Iniciativa Global para el Tratamiento del Asma (GINA). Ustedes ven, tenemos un tratamiento desde los pasos más bajos, que son los pacientes más leves o con un asma más intermitente o fija leve, que va empeorando a medida que van pasando los escalones hasta el último escalón, que son los pacientes con asma grave, los cuales vamos a ver más adelante. En este tratamiento, como ustedes ven, los corticoides inhalatorios están desde el inicio y sus dosis van siendo ajustadas a medida que va escalando el tratamiento de los pacientes. Además, tenemos la opción también de utilizarlos como tratamiento de rescate.

Esto [4:55] es el andamiaje terapéutico que tenemos para los pacientes con enfermedades respiratorias. Esta es la gran diferencia con el resto de las especialidades. Nosotros, los neumonólogos, tenemos que usar medicamentos que actúan en el sitio del problema y estos acceden a ese sitio por vía inhalatoria. Acá tenemos los denominados “de rescate”, que son los de acción corta o short en inglés, como el salbutamol o el bromuro de ipratropio. Estos se llaman SABA de short acting [beta antagonist] y SAMA de short acting [muscarinic antagonist/anticolinérgico], son [cortos] los efectos que producen estos rescatadores de acción corta.

Después tenemos aquellos de acción larga y que vienen solos o en combinaciones. Podemos tener broncodilatadores de acción larga solos, como el formoterol, el salmeterol, el indacaterol y el olodaterol. También tenemos asociaciones entre dos broncodilatadores. Estas se usan más para la enfermedad crónica, como vamos a ver. Fundamentalmente, el indacaterol con glicopirronio, que es un LAMA [broncodilatador de acción larga anticolinérgico], o el vilanterol con umeclidinio, que son las opciones que tenemos disponibles en el mercado. Después están también los antimuscarínicos solos, como el tiotropio, el aclidinio o el umeclidinio. También tenemos las asociaciones de corticoides inhalatorios con broncodilatadores de acción larga. Estas son las opciones que se usan, fundamentalmente, como la fluticasona/salmeterol —que puede venir en aerosol o en discos—, como la budesonida y el formoterol en distintos mecanismos de dispensación, como el turbohaler o también en aerosol. Y también tenemos este otro dispositivo que se llama Ellipta, que tiene fluticasona/vilanterol. Cualquiera de estos se puede utilizar para el asma y lo importante es que los pacientes, aunque sean leves, se merecen una asociación corticoide inhalatorio/LABA [broncodilatador de acción larga agonista beta‑2] para tratar su asma y para que esta esté observada. Y no está indicada la monoterapia para el asma con salbutamol o con el broncodilatador de actuación corta porque es una enfermedad, como dijimos, inflamatoria. Y merece un tratamiento con corticoides inhalatorios. Acá [7:15] están los más utilizados en la actualidad.

Siempre tenemos que tener un corticosteroide inhalatorio como mantenimiento o medicación controladora, solos; asociados con los LABA; o asociados a la triple terapia con broncodilatadores de acción [larga] anticolinérgicos [y los LABA]. Los rescatadores son los SABA, como el salbutamol, pero también se puede utilizar la budesonida/formoterol, que está aprobada e indicado como tratamiento preferencial por las recomendaciones de GINA.

Efectos adversos del uso y sobreuso de los corticoides

Pasemos a los efectos adversos asociados al uso intermitente de corticoides sistémicos [7:55]. Se ha visto que >4 prescripciones al año pueden asociarse con el tema que nos ocupa, que es la osteoporosis, con un riesgo elevado de asociación, además de la hipertensión, obesidad, diabetes [mellitus tipo 2], cataratas, trastornos gastrointestinales y fracturas. Estos efectos, como sabemos, están asociados con el uso intermitente de las tandas de corticoides >4 al año. Entonces, la Fundación CHEST sacó [una advertencia tipo] black box, que dice que es momento de proteger a los pacientes asmáticos de una potencial sobreexposición a estos corticoides orales, reconociendo de esta manera que su [sobre]uso constituye una falla en el control del asma. Es decir, si nosotros vemos a un paciente que viene sobreusando salbutamol o viene con muchos corticoides, estamos frente a un paciente que no está adecuadamente tratado, que no está adecuadamente controlado.

Y esto es lo que ocurre [9:03]. Esta es la columna vertebral de un paciente. Las flechas indican una fractura vertebral. Es una mujer de 68 años con asma desde los 40, en tratamiento con una asociación de corticoides y broncodilatadores de acción larga, con frecuentes exacerbaciones. Además, tiene algunos otros tipos de fenotipo Th2, como son los pólipos nasales. Es una señora obesa con uso frecuente de tandas de corticoides orales y, lógicamente, el tener una fractura ya nos hace diagnóstico de osteoporosis secundaria a una pérdida ósea vertebral.

El tratamiento del asma tiene una problemática actual. Al 70 % de los pacientes con asma los atienden los clínicos, los atienden los médicos de familia, los atienden los médicos generalistas. Es decir, atención a primer nivel. El 20 % globalmente de todos estos pacientes recibe corticoides sistémicos y el uso de estos corticoides sistémicos aumenta el riesgo de mortalidad, además de los costos sanitarios.

Fíjense en este dato [10:10]. Es un trabajo realizado en Córdoba por farmacéuticos, donde se ve que en Argentina se venden 10,5 millones de unidades de corticoides por año en general y más de 1 millón de estas unidades son corticoides de depósito. Acá [10:30] tenemos quiénes son los más prescriptores de estas indicaciones. Tenemos en la cabeza a los clínicos, pero no es verdad. En realidad, cuando uno se fija y hace la evaluación, sabemos que la mayoría de los pacientes van al clínico, por eso muchas veces están estas indicaciones. Pero los que más indican los corticoides sistémicos, aunque no se lo crean, son los odontólogos, también los otorrinos y los traumatólogos. Hay un 30,3 % que son corticoides asociados. ¿Asociados a qué? A otros medicamentos, p. ej., el antinflamatorio + corticoide, el antihistamínico + corticoide, los corticoides nasales. Bueno, todo eso constituye el 30,3 % y el 69, casi 70 % son corticoides solos. Digamos que esto es un inmenso problema de salud y este sobreuso de corticoides sistémicos genera osteoporosis.

Efectos adversos del tratamiento con corticoides: osteoporosis

La osteoporosis, como ven, se caracteriza por una baja masa ósea y un deterioro de la microarquitectura, con aumento del riesgo de fractura. La osteoporosis inducida por los corticoides, en forma directa, por aumento de la reabsorción ósea de los osteoclastos, disminución de la actividad de los osteoblastos, apoptosis de los osteocitos, disminución de la absorción intestinal del calcio y disminución de la reabsorción tubular renal de calcio. Digamos que tenemos ya un problema bastante complejo y los efectos indirectos fundamentalmente son a través de la alteración en la secreción en las hormonas gonadales y la miopatía esteroide, que puede también producir debilidad, desacondicionamiento físico y aumentar el riesgo de caídas, con fractura posterior.

Los corticoides orales y el riesgo de fractura: como vemos en estos trabajos [12:35], el riesgo de fractura, tanto de cadera como vertebral, es de acuerdo con la cantidad de dosis. En este caso [este riesgo] es bajo, si tenemos la mediana de corticoides de 2,5‑7,5 mg/d. Si tenemos >7,5 mg/d, tenemos una relación elevada.

Con respecto a la osteoporosis que observamos en asma y en EPOC, existe un mayor riesgo, incluso en los que no reciben corticoides, es decir, que son personas que tienen asma/EPOC con pocas dosis de corticoides. La osteoporosis en asma se ve en el 53,6 % de los casos. Hay un síndrome de superposición que muchas veces son asmáticos que han fumado o que a lo largo de su vida no han recibido tratamientos adecuados y que desarrollan obstrucción fija de la vía aérea y se comportan tal vez como los con EPOC. Estos se denominan ACOS o síndrome de superposición asma‑EPOC. Es un término bastante controvertido; queda para otra charla. Pero fíjense qué pasa con los con EPOC: tienen un 65 % de riesgo de osteoporosis. Acá [13:50] tenemos los gráficos comparativos en cada uno.

Hay otro tema que tiene que ver con que a mayor edad y mayor severidad de asma, menor score trabecular óseo [Trabecular Bone Score (TBS)]. Es decir, muchas veces no hay una correlación entre lo que uno ve de densitometrías normales y el score trabecular óseo. Este [14:12] es un gráfico en el cual vemos a los pacientes que no tienen asma. Los que no tienen asma activa, los que tienen asma leve o moderada y los que tienen asma severa. Vamos viendo como empeora el score trabecular óseo. Y también vamos viendo como esto también empeora con el aumento de edad. Estos pacientes son de 50 años y estos son de >65 años. Es decir, existe una correlación significativa con las dosis de los corticoides inhalatorios y sistémicos en el año previo. Y muchas veces no hay una relación con densitometría. Este score [14:51] muestra un parámetro indirecto de la microarquitectura y lo que mide es, fundamentalmente, la escala de grises, la texturización. Fíjense en este paciente [15:02, a la izquierda], que sería normal, y también en este paciente [15:02, a la derecha], con un score trabecular óseo, donde se ve una alteración muy importante de la microarquitectura del hueso.

Por otro lado, vemos acá [15:16] que más de 2/3 de las fracturas vertebrales no son diagnosticadas. Muchas veces son pacientes que vienen con dolor crónico y este se atribuye a otras causas, que son EPOC. Y uno se focaliza en el problema respiratorio y no en este problema que muchas veces está. Ustedes con esta imagen [15:34], ¿le pedirían una densitometría? Yo les diría que si tienen esta imagen, si tiene una fractura y si tenemos un diagnóstico de osteoporosis, la densitometría no va a ser de demasiada utilidad en este caso, ¿no?

Con respecto a la EPOC, sabemos que uno de los problemas —aparte de todas las comorbilidades que tiene— es la sarcopenia. La sarcopenia, que está dada por el desacondicionamiento físico, producto de la disnea. El paciente cuanta más disnea tiene, menos se mueve. Es un círculo negativo, que hace que cada vez esté más sedentario, que no se mueva y vaya perdiendo masa muscular, y concomitantemente vaya desarrollando más riesgo de osteoporosis, casi 3 veces más que los pacientes sin EPOC.

Este [16:23] es el aumento del riesgo de fracturas en la EPOC. A igual densitometría hay mayor riesgo de fracturas. Es 4, casi 5 veces mayor el riesgo de fractura y casi 2,6 veces mayor el riesgo de osteoporosis que en una persona que no tiene EPOC.

Fundamentalmente, el riesgo de fractura vertebral en EPOC es mayor también (5 veces mayor al año) que el riesgo de fractura vertebral basal. El riesgo de fractura de cualquier tipo en la EPOC, según el riesgo de fractura basal puede ser incluso 7 veces mayor al año. Es decir, los corticoides sistémicos claramente producen un detrimento en todo lo que tiene que ver con el metabolismo fosfocálcico. Con una predisposición a desarrollar osteoporosis, vemos un índice alto de posibilidad de fracturas.

¿Qué pasa con los corticoides inhalatorios? Bien, esto tiene mucho que ver con la dosis y el tiempo en que se usan estos corticoides en la EPOC puntualmente. Es un trabajo [17:33] donde hay más pérdida de la densitometría ósea con triamcinolona a 1200 µg (la triamcinolona es un corticoide fluorado, en este momento no lo tenemos en el país como inhalatorio; hace unos años había uno) y con 320 µg de budesonida. Hay menor pérdida a bajas dosis. Estos [18:00] son los trabajos con seguimiento a 1 año con distintas dosis de fluticasona: 1000 µg, 500 µg, budesonida 800 µg, 320 µg. No se ve gran diferencia significativa con dosis menores de corticoides inhalatorios al año.

Pero ¿qué ocurre con la calidad ósea en estos pacientes? Porque habíamos visto que la densitometría no nos estaba informando demasiado sobre este problema. La biopsia histomorfométrica en M —en mujeres que son posmenopáusicas y que además tienen EPOC, y que no han sido tratadas con corticoides sistémicos— vs. los controles muestra un menor volumen trabecular y menor conectividad, menor espesor cortical y mayor porosidad. Con lo cual, esto es muy significativo y no hay grandes diferencias con los corticoides inhalatorios cuando se usan a dosis bajas o medias. Se puede ver [19:01] que en personas de >50 años que tienen bajo peso o un IMC <20 y tienen EPOC severa y usan dosis de corticoides inhalados de >1500 µg —utilizamos beclometasona o equivalente— los trabajos observan un aumento del riesgo de fracturas vertebrales. Tenemos que empezar a abordar esta problemática desde el punto de vista de la duración y la dosis del tratamiento. Es cuando usan >1000 µg de beclometasona o corticoides similares durante >4 años. Es decir, con esas dosis y si el tratamiento dura 4 años vamos a tener un riesgo elevado de fracturas. Este estudio evalúa puntualmente la fractura de cadera y de miembros superiores.

Muchas veces tenemos la problemática de la EPOC con todo lo que implica su componente sistémico, pero en el tema de la fractura nos tenemos que posicionar y tratar de hacer prevención, siempre evaluando el riesgo por los antecedentes clínicos, por las caídas, el riesgo radiológico, densitométrico y el score FRAX. Les sugiero que busquen la página web FRAX, donde se van sumando distintas características sobre 10 puntos, donde ponen la edad, los antecedentes, las comorbilidades y los antecedentes previos de fracturas. Todo eso va dando en la posibilidad de detectar pacientes con alto riesgo de fractura. Esto detecta: la posibilidad de fractura vertebral, la posibilidad de osteoporosis por densitometría de columna o cadera, la posibilidad de osteopenia con otros factores de riesgo como caídas o por el score FRAX.

Hay que hacer diagnósticos diferenciales siempre y buscar causas secundarias, como naturalmente, el déficit de vitamina D, el hipogonadismo, la enfermedad renal crónica. Es decir, hay varias enfermedades que pueden traer inconvenientes, como el hiperparatiroidismo secundario también. Se pueden solicitar dentro de la rutina de los estudios del paciente: determinaciones de calcio, fósforo, creatinina, albúmina, nivel de eritrosedimentación, calciuria, testosterona (en varones <70 años), PTH [paratohormona] y, según el caso, piensen que los enfermos celíacos tienen un síndrome de malabsorción generalizado y también dejan de absorber el calcio a nivel intestinal. Por eso, muchas veces el debut de un celíaco adulto mayor, tenga o no tenga EPOC, puede ser osteoporosis no aclarada, no identificada o no justificada por otra razón. Ténganlo en cuenta y pídanle los anticuerpos contra la gliadina y contra la transglutaminasa, que muchas veces pueden dar diagnóstico. Además, pueden tener también anemia y otras patologías por el síndrome de malabsorción. Y podemos descartar mieloma, lógicamente.

La atención la vamos a hacer siempre con cambios en el estilo de vida, eliminación del hábito tabáquico, hay que hacer ejercicio físico, limitar el alcohol, seguir una dieta con un aporte adecuado de calcio y vitamina D, las pautas de prevención de caídas. Hay guías que claramente nos pueden orientar para hacer los tratamientos. Pero yo siempre trato de ir avanzando con los estudios hasta donde puedo y después pido una opinión de un endocrinólogo o un especialista en metabolismo fosfocálcico, aunque sea una visita que haga nuestro paciente, para ver si estamos bien encaminados y verificar qué más nos puede aportar el especialista en estos casos.

Recuerden que las fracturas vertebrales tienen un problema directo sobre la mecánica respiratoria, ya que pueden disminuir la capacidad vital, aumentar la cifosis por fracturas vertebrales y disminuir la capacidad vital y el VEF₁ [volumen espiratorio máximo en el primer segundo], lo cual en un paciente que tal vez tiene una EPOC severa es algo que la puede exacerbar y lo puede sacar de su equilibrio y puede hacer que su calidad de vida sea peor. En conclusión, hay que evaluar siempre el riesgo de fractura, hay que evitar los corticoides sistémicos porque tienen mayor riesgo, hay que saber en qué paciente con EPOC deben usarse los corticoides inhalatorios y en cuáles no (lo vamos a ver en la otra charla) y por cuánto tiempo. Y, sepan, tanto en asma como en EPOC, muchas veces el aumentar la dosis de corticoides inhalatorios no redunda en un beneficio para la patología respiratoria del paciente. Hay que hacer un seguimiento y un contacto interdisciplinario de nuestro paciente. Una sugerencia.

En segundo término, justamente hablando de todas estas EPOC, les vamos a poner triple terapia. ¿Estamos de acuerdo con esto o no? Es decir, que muchas veces tengo un fumador o un patrón obstructivo que no responde a los broncodilatadores, que puede tener bronquitis crónica o una tomografía con enfisema, que puede tener asma crónica persistente. Le damos el combo: broncodilatadores de acción larga —adrenérgicos [LABA], anticolinérgico [LAMA]— y corticoides, y listo. Si se exacerba, le damos los corticoides por boca más antibióticos y se terminó la ciencia. Bueno, esta metodología de razonamiento nos va a traer más problemas que soluciones porque existe lo que se llama medicina personalizada y hay que fenotipificar dentro de lo posible y buscar las características propias de cada paciente para encontrar su correcto tratamiento.

Estas [25:00] son las indicaciones actuales que tienen que ver con el tratamiento para la EPOC. A veces se trata de problema que tiene que ver con la disnea, con los broncodilatadores, asociados o por separado (generalmente, cuando la disnea incrementa, vamos a usarlos asociados) y las exacerbaciones. En muchos casos acá se evalúa un parámetro biológico, un biomarcador, que son los eosinófilos. Los eosinófilos los vamos a encontrar siempre porque todos les pedimos un hemograma a nuestros pacientes en algún momento de nuestra relación médico‑paciente. Vemos a la derecha [25:40], ¿qué tenemos ahí en nuestras historias? Podemos saber si la persona tiene más o menos eosinofilia. Al tener más eosinofilia, el enfermo puede beneficiarse con corticoides inhalatorios, siempre y cuando sea un paciente que se exacerbe.

Hay un trabajo que se llama ECLIPSE, que se hizo en España. Es multicéntrico, de seguimiento de 3 años, que evaluó qué pasaba con los pacientes durante su exacerbación. Se vio que los pacientes que no se exacerbaban al año tampoco lo hacían en el segundo o en el tercer año. Y se vio que gran porcentaje de pacientes que se exacerbaban al primer año se seguían exacerbando el segundo y el tercer año. Es decir, tenemos un fenotipo de exacerbadores frecuentes y otro que no lo es tanto. Hay en el medio grises, pero por lo menos podemos separar las aguas. Y si nosotros identificamos a un exacerbador frecuente, vamos a ver si tiene eosinofilia periférica y si tiene otras características, y tal vez podamos hacer una prueba con corticoides inhalatorios asociados a los broncodilatadores que vimos anteriormente y vemos si funcionan o no funcionan. Si realmente no vemos cambios, podemos retirarlo. En realidad, la idea es que siempre, tanto en asma como en EPOC, cada vez que escalemos, pensemos en bajar la escalera, en desescalar el tratamiento para que los pacientes no queden por tiempo prolongado con dosis muy elevadas de medicamentos que no les son necesarias. Lo ideal es que estos pacientes, a través del automanejo y la correcta educación, sepan manejar estos parámetros, estos escalonamientos y estos descensos de tratamiento por sí mismos.

EPOC y triple terapia

Entonces, la pregunta básica es: ¿es la triple terapia la nueva cajita feliz? Este [27:40] es un trabajo que comenté para la revista Evidencia ya hace unos años. Sabemos desde el 2013 que la indicación inapropiada de corticoides inhalatorios en la EPOC puede incrementar el riesgo de neumonía. Esto está muy claro. En el trabajo actual [27:59] de Alvar Agustí del Hospital Clínic de Barcelona se ven los dominios relacionados a los corticoides inhalatorios (en azul celeste) y los otros dominios más relacionados, que tienen que ver con las problemáticas que generan. Acá tenemos los ejemplos de dominios más relacionados: son el desarrollo de la neumonía con los corticoides inhalatorios. Fíjense que el grosor de las líneas que unen a los dominios habla de la fuerza de relación que tiene cada uno de los dominios, es decir, una persona que tiene un VEF₁ bajo necesita probablemente más corticoides que alguien con eosinofilia (>100 eosinófilos/µl pusieron aquí como punto de corte) o que tiene la relación entre las exacerbaciones >2 exacerbaciones/año. Estos son los pacientes a tener en cuenta. Un paciente con EPOC severa es aquel que se exacerba >2 veces por año. Una exacerbación está dada por el aumento de >1 de los parámetros de síntomas del paciente. Es decir, es una exacerbación no porque tenga un poco más de tos. Pero un poco más de tos con un poco más de flema y con un poco más de disnea, entonces sí. Estos son los tres parámetros cardinales. Ahora, si eso ocurre ≥2 veces en el año, este paciente es un exacerbador. O también aquellos pacientes que, aunque tuviesen una sola exacerbación, esa reagudización llevó a una internación hospitalaria. Ya con un solo evento lo consideramos un paciente con EPOC exacerbador, grave, y esos son candidatos para recibir corticoides.

Fíjense [29:39], más actualmente las guías europeas de EPOC hicieron un punto de corte en 300 eosinófilos [/µl]. Es decir, si tenemos un paciente que tiene una eosinofilia <300 [eosinófilos/µl], que tiene <2 exacerbaciones por año, este paciente que está en verde no debería recibir corticoides inhalatorios. Y les digo una cosa: estos en verde son la mayoría de los pacientes. La mayoría de los pacientes no son severos, son de leves a moderados. Entonces, no les pongamos a la mayoría de los pacientes corticoides inhalatorios dentro de su esquema terapéutico. La broncodilatación global, antimuscarínicos y β₂‑adrenérgicos de larga acción serían el tratamiento indicado en cuanto a los fármacos estrictos. Aquellos que tienen >2 exacerbaciones por año o una hospitalización, pero que tienen <300 eosinófilos/µl, a estos hay que mirarlos más de cerca y ver cuál es la relación costo‑beneficio de asociarle un corticoide inhalatorio. Posiblemente en estos se los indiquemos y hagamos una prueba terapéutica durante unos meses y reevaluemos el caso. Y si les vino bien, se lo dejaremos, si les vino mal, se lo quitaremos. Aquellos en los que no hay discusión que tiene que haber un tratamiento con triple terapia, son aquellos que se exacerban o que se internan, que tienen eosinofilia de >300 eosinófilos/µl. Estos sí son candidatos para la triple terapia. En conclusión, existen elementos que permiten fenotipificar a los pacientes con EPOC. Los biomarcadores, como la eosinofilia periférica, nos pueden orientar hacia el correcto tratamiento.

Finalmente, volviendo al tratamiento escalonado de las guías o de las recomendaciones de GINA para asma, vamos a ver qué vamos a encontrar en los pacientes en los que estamos haciendo todo bien, porque los estudiamos mucho y porque les dimos un montón. Entonces, sabemos que el paciente es asmático, tenemos el diagnóstico correcto, le estamos dando los corticoides inhalatorios con un broncodilatador de acción larga. Le agregamos un antimuscarínico. Es decir, le pusimos una triple terapia. A estos pacientes los estamos siguiendo de cerca, les hacemos seguir las medidas higiénico‑dietéticas, les hacemos hacer ejercicio, pero igual el paciente se empeña en seguir reagudizándose. El paciente anda mal, no mejora. Estos son los pacientes que hay que fenotipificar para saber si son candidatos para los medicamentos de anticuerpos monoclonales, también llamados biológicos.

Estas [32:27] son las guías que les recomiendo, las últimas guías latinoamericanas de práctica clínica de asma grave. Están online, se pueden descargar en forma gratuita. Definen a los pacientes más graves, con el asma que requiere altas dosis de corticoides inhalados, en combinación con segundo medicamento controlador para prevenir que el paciente pierda el control de la enfermedad o que permanezca sin control a pesar del tratamiento (son los que no andan bien).

¿Cómo hago el diagnóstico de asma grave? Bueno, fíjense, el esquema es muy sencillo y para el clínico y el médico general nos sirve para ubicarnos un poquito en el tema. Primero tenemos que saber si es asma y pensar en todos aquellos diagnósticos diferenciales que muchas veces pensamos que son asma y no lo son. Después tenemos que ver si el paciente está bien tratado, es decir: ¿Tenemos la dosis adecuada de los broncodilatadores?, ¿La persona tiene el dispositivo adecuado indicado? ¿Sabe cómo usarlo? ¿Efectivamente lo usa el tiempo que lo tiene que usar, es decir, todos los días como mantenimiento? ¿Se ha hecho algún cambio de dispositivo para ver si podemos mejorar esta adherencia? ¿Es igual de eficaz u obtenemos otro resultado mejor que con el dispositivo o las drogas anteriores? ¿Hicimos algún cambio? También tenemos que optimizar todo esto porque muchas veces —y esto nos toma un rato de trabajo— solamente con la optimización del tratamiento, el paciente que pintaba para asma grave y [fármacos] biológicos, al final no la tiene y no los necesita. Yo les digo que es un 80‑90 % de los pacientes que llegan al consultorio de asma grave con estos ajustes no llegan a biológicos y se acomodan, y andan bien. Después, otro tema: todas aquellas enfermedades que le pegan de costado al asma, las comorbilidades, la rinosinusitis crónica, el reflujo gastroesofágico, los abuelos que tienen trastornos de la deglución, la obesidad mórbida y todas aquellas situaciones que puedan ser modificables. ¿Hemos hecho algún tratamiento para modificarlas? ¿Hemos hecho alguna estrategia de cambio? Eso hay que hacerlo. Después, hay que ver puntualmente si el fenotipo del paciente es T2 alto o no. ¿Qué significa T2 alto? Los T2 altos son aquellos que tienen o alergia, o eosinofilia. Es decir, que tenemos una eosinofilia persistente y no solamente en el último hemograma. Uno puede a veces mirar, [como] hablábamos hace un rato, si tiene varios eosinófilos elevados de antes. Y muchas veces la eosinofilia temporaria coincide con crisis de asma. Eso lo podemos identificar muchas veces retrospectivamente. Es un ejercicio interesante porque nos hace darnos cuenta de que ese paciente probablemente sea un fenotipo T2.

El FeNO es la medición de óxido nítrico exhalado. Es experimental, en la mayoría de los lugares no se usa. Es la determinación que se hace en el laboratorio del consultorio de asma grave. Después hay que ver si el paciente es atópico, es decir, si tiene alergias o atopia a distintos determinantes. Eso normalmente lo hacemos interconsultando con el alergista o el alergólogo para saber si tiene alguna testificación cutánea en la cual podamos identificar algún tipo de desencadenante, como pueden ser ácaros, Dermatophagoides, gramíneas, pólenes, alimentos, y muchísimos más. Eso ayuda también para saber el perfil alérgico del caso. Es fundamental saber si el paciente es de reciente diagnóstico o ya viene con asma de hace muchos años. También hay que ver si se probaron tratamientos que no son fenotípicos. Los tratamientos fenotípicos generalmente hasta hace nada se relacionaban a los [fármacos] biológicos. Los no fenotípicos fundamentalmente son los que no utilizan [fármacos] biológicos. Entonces, el agregado de tiotropio, que es un antimuscarínico, puede ayudar a muchos de los pacientes, se hace una triple terapia, digamos. La azitromicina trisemanal desde el 2010 más o menos, cuando apareció en New England [Journal of Medicine] un artículo de azitromicina en enfermedad respiratoria, se sabe que la azitromicina tiene un efecto antinflamatorio de per se y que, en muchos pacientes asmáticos, utilizada en forma trisemanal en dosis de medio comprimido de 500 [mg] 3 veces por semana, mejora el asma. El montelukast, en fin, es un antileucotrieno, que cada vez se usa menos. Está indicado para el asma por antinflamatorios, esteroides o aspirina y fundamentalmente no tiene demasiada indicación general. Se agrega como un recurso extra, pero no se usa cada vez. Y aparte de esto, salió un black box con un relato de los fenómenos psiquiátricos asociados a su uso. Con lo cual, hay que tener cuidado: si tenemos un paciente que tiene antecedentes psiquiátricos, tratemos de no utilizar montelukast. Si tenemos una aspergilosis broncopulmonar alérgica, que es un diagnóstico diferencial de asma, no es asma, y ahí tenemos que utilizar el itraconazol. No tiene nada que ver con el resto del tratamiento.

Entonces, nosotros como clínicos vamos a ver esta [38:19] parte. Esta es la parte que a nosotros nos va a llamar la atención. Si hicimos todo esto bien, vamos a tener que consultar con el especialista, aunque sea mandarlo una vez al paciente para una consulta con un neumólogo, para ver si realmente tiene asma grave; porque el asma puede venir en distintos formatos, como vemos [38:40]: eosinofílica, mixta, alérgica. El asma alérgica es la que viene con estos determinantes alergénicos de la testificación, el aumento de IgE. Es una determinación que podemos pedir al laboratorio. Es sencillo. Los que tienen la mixta tienen las dos características. El asma social en obesidad, el asma neutrofílica y asma paucigranulocítica son entidades que están determinadas de acuerdo con el examen de esputo del paciente. Es decir, dentro de la medicina de precisión hay un tratamiento dirigido a las necesidades individuales del paciente, basado en las características genéticas, en los biomarcadores que podamos medir, las características fenotípicas y psicosociales. Por eso siempre tenemos que personalizar.

Fíjense [39:27] en la complejidad del problema. Nosotros tenemos alérgenos, virus e irritantes que intercambian información o interactúan con el epitelio bronquial y van desencadenando la liberación de mediadores, que a través de las células dendríticas van diferenciándose hacia el Th2. El Th2 favorece interleucinas, que activan a los eosinófilos que están en la médula ósea. Estos eosinófilos de la médula ósea favorecen el tráfico de células inflamatorias a los tejidos. Otras interleucinas están relacionadas, como la IL‑4 con la fibrosis, el daño por desprendimiento epitelial, el aumento de expresión de quimiocinas. La IL‑13 con el cambio de las células B para la producción de IgE. Todo esto va generando el engrosamiento de la membrana basal, que se ve en el asma, hiperplasia de las células caliciformes con secreción de moco, lo que genera toda esta inflamación, que produce una contracción del bronquio y la crisis de asma, ¿cierto?

Aquí [40:48] es donde se produce la FeNO [fracción espirada de NO], que se puede medir en la exhalación del paciente. Y a mayor FeNO, mayor posibilidad de un fenotipo TH2, que pueda responder a biológicos y también sirve como parámetro de seguimiento.

Fíjense [41:06] que el asma que se llama tipo 2, porque es Th2, puede estar inducida entonces por el alérgeno [se trata de asma alérgica] (los mediadores son fundamentalmente la IgE elevada), la eosinofílica (encontramos eosinófilos muy elevados) y la mixta (que tiene un poco de las dos partes). Entonces, ¿cuál es el objetivo del tratamiento de los pacientes con biológicos? Reducir las internaciones de estos pacientes, la mortalidad de estos pacientes, controlar las comorbilidades que llevan a que esto ocurra. Ahorrar el uso de corticoides sistémicos, que ya vimos lo que provocan a nivel sistémico y, fundamentalmente, en la parte ósea. Mejorar la función pulmonar y reducir el uso excesivo de broncodilatadores de acción corta, pero fundamentalmente hacer que la gente tenga mejor calidad de vida. El asma controlada, por lo menos a mi criterio, significa que la persona que vive con asma tiene las mismas oportunidades y la misma calidad de vida que aquel que no es asmático. A eso nos tenemos que apuntar.

Entonces, ¿qué es lo que vamos a usar? Tenemos varios [fármacos] biológicos. Fundamentalmente para [el asma] alérgica está el omalizumab como único. Es una molécula que se pega al receptor de la célula B, que interactúa con la IgE y que produce la degranulación de los mastocitos y basófilos. Entonces ahí es donde los eosinófilos dejan de granularse y disminuye todo lo que tiene que ver con la presencia de broncoconstricción y asma. Los que tienen que ver con la vía de IL5, como el mepolizumab, el benralizumab, que son los que hay en Argentina, este [el benralizumab] no está, y aun aquel que tiene los dos mecanismos —el eosinofílico y el alérgico—, el dupilumab, que es un anti‑IL4R [receptor de interleucina 4]. Fundamentalmente, de lo que vemos [43:19], el omalizumab, lógicamente, al ligar a los eosinófilos, baja la cantidad de eosinófilos circulantes en la sangre, baja el FeNO y baja los niveles de IgE. El mepolizumab está ligado a la disminución de los eosinófilos, igual que el benralizumab. El dupilumab disminuye todos.

Entonces acá [43:38] tenemos en la parte alérgica el omalizumab; en la parte eosinofílica el mepolizumab y el benralizumab y, para la mixta, el dupilumab. Es decir, un camino claro hacia el control del asma tiene que ver con la reducción significativa de las exacerbaciones, con la mejoría rápida y sostenida de la función pulmonar. El uso de corticoides orales debería estar controlado o minimizado a su máxima expresión. Hay que siempre apostar por el control del asma con buena tolerancia y convivencia en la administración de estos medicamentos. Acá [44:18] tenemos el gráfico final con el fenotipo fundamentalmente alérgico o eosinofílico, las drogas que se pueden utilizar en cada uno de ellos.

Lamentablemente para el asma no Th2 están los tratamientos no biológicos, aunque ahora acaba de aprobarse el tezepelumab, que es un anticuerpo monoclonal biológico, que estaría en la base de la cascada de lo que tiene que ver con la inflamación y que podría tener un importante rol tanto en el paciente con perfil T2, como en el no T2, con lo cual ya empezamos a ver evolución científica sobre todo esto. Esto [45:06] es algo con lo que les dejo: la carta para mejorar los cuidados de los pacientes con asma severa. Los principios según los cuales el paciente merece ser derivado a tiempo, en forma directa cuando su asma severa no puede ser manejada en atención primaria. El paciente merece un diagnóstico formal a tiempo de su asma severa con un equipo experto. Merece un apoyo para entender qué es y qué significa vivir con asma severa. Merece recibir los cuidados que reduzcan el impacto de esta enfermedad en su vida diaria y que mejore su calidad de vida. Merece no ser dependiente de corticoides sistémicos y merece tener acceso a una adecuada calidad de cuidados, independientemente del lugar geográfico donde viva o donde elija atenderse. Este [45:48] es un cuadro hecho por una persona asmática: cómo se siente, cómo percibe su asma.

Les agradezco mucho y buenas tardes.

Perspectiva del clínico

Dr. Alejandro Schejtman: ¿Qué tal? Buenas tardes, mi nombre es Alejandro Schejtman. Voy a comentar la charla del doctor Sergio Zunino sobre controversias en el asma y EPOC.

El primer aspecto que quiero comentar tiene que ver con el efecto adverso de los corticoides inhalados, especialmente en relación al riesgo de fracturas osteoporóticas y generación de osteopenia y osteoporosis.

Corticoides inhalados y su farmacocinética

El primer aspecto relevante: los corticoides inhalados y su farmacocinética. Sabemos que un 10‑40 % de las dosis de los corticoides inhalados llegan al parénquima pulmonar y en parte se absorbe a la circulación sistémica, lo que genera los efectos [adversos] sistémicos. Yendo al efecto de los corticoides inhalados, sabemos que —a diferencia de los corticoides orales, donde su evidencia es clara en relación al aumento de riesgo de la osteoporosis vertebral y fracturas vertebrales— para los corticoides inhalados y el riesgo de osteoporosis y fracturas hay evidencia controversial. Quizás el punto donde sí hay acuerdo y lo que hoy podemos remarcar: a mayores dosis de corticoides inhalados, sí aumenta el riesgo de osteoporosis y fracturas. Principalmente, tomando la budesonida como corticoide inhalado o dosis equivalentes de otro [corticoide], podemos decir que dosis >800 µg/d de budesonida y dosis equivalentes de otros corticoides inhalados pueden asociarse con una disminución acelerada de la densidad ósea y un aumento de riesgo de fracturas vertebrales y costales, principalmente.

Este [47:43] es un trabajo en pacientes con EPOC, que trataba sobre qué riesgo de fracturas había en pacientes que recibían corticoides inhalados por EPOC. Lo que se vio era una asociación con un aumento modesto pero significativo de riesgo, OR 1,12, IC 1,12‑1,32 con una p significativa. En síntesis, sabemos que hay grupos de pacientes que reciben corticoides inhalados que van a tener más riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas, y son aquellos que deberíamos controlar con densitometría de cadera y columna y determinaciones de vitamina D basal. Aquellos pacientes de alto riesgo son los que reciben dosis altas de corticoides inhalados (llaman dosis altas budesonida >800 µg/d o dosis equivalentes de los demás corticoides inhalados), las mujeres posmenopáusicas, las mujeres premenopáusicas con amenorrea y hombres con hipogonadismo, como aquellos que reciben antiandrógenos, p. ej., que padecen cáncer de próstata y que ya tienen evidencia de fracturas por fragilidad, p. ej. colapsos vertebrales, o BMI <18,5. A este grupo de pacientes lo debemos evaluar mediante estudios basales como la densitometría ósea y seguirlos sabiendo que trataremos de bajar la dosis de corticoides inhalados cuando se pueda. Sabemos que el tratamiento que deben recibir estos pacientes es calcio y vitamina D, y para aquellos que ya tengan osteoporosis y fracturas por fragilidad debemos agregarles bifosfonatos y debemos seguirlos cada 2‑3 años con densitometrías óseas. También deben sumarse al tratamiento farmacológico, el programa de ejercicio, no fumar y evitar la ingesta de alcohol en exceso.

Yendo al segundo punto que plantea el doctor Zunino: ¿En qué pacientes con EPOC debemos utilizar la triple terapia? Cuando hablamos de triple terapia, estamos hablando del uso de LAMA (antimuscarínicos de acción prolongada), como el glicopirronio o el tiotropio, LABA (métodos de acción prolongada), como el salmeterol y el formoterol, y corticoides inhalados. Es decir, la suma de LABA, LAMA y corticoides inhalados implica lo que hoy llamamos triple terapia. Sabemos que hay evidencia de que el uso de LABA + LAMA reduce los síntomas y las exacerbaciones, y que los LABA o LAMA de forma independiente también mejoran la función pulmonar y disminuyen la tasa de exacerbaciones. También sabemos que hay evidencia de que los corticoides inhalados siempre deben asociarse a un LABA, cuando clásicamente se usan en EPOC y no se usan como monoterapia. La asociación de LABA y corticoides inhalados disminuye la tasa de exacerbación en los pacientes con EPOC.

Yendo a cómo categorizamos los pacientes EPOC: sabemos que son severos los que tienen un VEF₁ <50 % y que son muy severos los que tienen VEF₁ <30 %. En la espirometría, estos se dividen en GOLD 1, GOLD 2, GOLD 3, GOLD 4. También se dividen ABCD, siendo A y C con pocos síntomas y B y D con muchos síntomas. C y D son exacerbadores versus A y B, que no son exacerbadores. Es decir, donde planteamos sobre todo la triple terapia son aquellos pacientes que tienen disnea que no podemos controlar con el uso de LABA + LAMA o corticoides inhalados + LABA. O también podemos plantear la triple terapia en aquellos pacientes que siguen exacerbando, a pesar de LABA + LAMA o LABA + corticoides inhalados. Es decir, hoy usaríamos la triple terapia como una opción para aquellos cuyos síntomas no pueden controlarse con los tratamientos habituales o aquellos que siguen exacerbando a pesar de los tratamientos habituales.

¿Dónde, entonces, vamos a indicar la triple terapia hoy? En aquellos pacientes que siguen exacerbando y sobre todo si tienen eosinofilia. Este es el grupo principal que tenemos que tener en cuenta cuando indicamos la triple terapia. ¿Cuál es el problema que vemos en la vida real? Hay una sobreindicación de la triple terapia. Lo que vemos es que hay pacientes que ni siquiera exacerban que reciben triple terapia. Como se ve en este trabajo inglés [52:50], donde el 28 % de los pacientes con riesgo moderado que no exacerbaban ya recibían triple terapia. O en este trabajo de los EE. UU., donde el 25 % de los pacientes EPOC recibía triple terapia, de los cuales el 75 % eran leves a moderados. Es decir, hay que tener en cuenta que hoy no queremos guardar la triple terapia para un cierto subgrupo de pacientes. También hay que tener en cuenta que los corticoides inhalados en EPOC aumentan el riesgo de neumonía. Es decir, nosotros vamos a guardar la triple terapia para aquellos pacientes que siguen exacerbando a pesar de recibir LAMA + LABA o LABA + corticoides inhalados y sobre todo los que tienen >100 [eosinófilos/µl]. Es también una señal de que los pacientes pueden beneficiarse de la triple terapia. Independientemente de eso, más allá de los eosinófilos, si el paciente está con LAMA + LABA o LABA + corticoides inhalados y sigue exacerbando, también es una indicación para la triple terapia. Otra indicación es el posalta, si el paciente que estuvo internado por una exacerbación de EPOC, también podemos indicarle la triple terapia. Hoy no está demostrada claramente la disminución de la mortalidad y este es un punto controversial que debemos ir clarificando a partir de nuevos trabajos.

Ahora, el último punto que tiene que ver con el asma severa: sabemos que el asma severa se refiere a aquellos pacientes que [durante el año previo] utilizaron el tratamiento escalonado de GINA 4 o 5 (esto implica altas dosis de corticoides inhalados + LABA o antileucotrienos), los pacientes que requirieron corticoides sistémicos VO o muchas veces hasta corticoides iv., sobre todo en las exacerbaciones, y que necesitaron ≥50 % del año para controlar el asma o nunca la lograron controlar.

En lo que se refiere a la definición del asma severa y su control: hablamos de asma no controlada cuando el paciente tiene mal control de los síntomas, cuando tuvo ≥2 exacerbaciones que requirieron corticoides sistémicos, o tiene antecedentes de exacerbación severa —que implica que requirieron hospitalización— o tienen un VEF₁ <80 % con tratamiento adecuado y adherencia. Es decir, ya tienen un comportamiento de caída del VEF₁ en forma habitual, no solo durante la exacerbación. Cuando decimos que los síntomas no están controlados, esto implica que el paciente 1) tiene síntomas diurnos >2 veces por semana, 2) tiene despertares nocturnos en el mes, 3) tiene limitación de las actividades de la vida diaria o 4) requiere >2 veces por semana el uso de SABA. Si cumple ≥1 de estas 4 características, esto significa que tiene el asma no controlada.

¿Qué es importante para identificar a este paciente con asma severa? Más allá de que está con tratamiento de escalón 4 o 5 de GINA, debemos aclarar 4 puntos fundamentales antes de asumir que el paciente tiene asma severa. En parte lo debe hacer el clínico. Si nosotros consideramos que esto está controlado, vamos a derivarlo al neumonólogo para que él trate el asma severa, ya que hoy hay drogas biológicas que se pueden utilizar y [con ellas] que mejoran francamente estos pacientes. Sin embargo, antes de asumir que el paciente es un asmático severo, debemos evaluar si realmente tiene asma o tiene un imitador del asma. Un ejemplo sería un anciano con insuficiencia cardíaca, donde estamos asumiendo que es un asmático, mientras que en realidad tiene insuficiencia cardíaca. También antes de asumir que sea un asmático severo, tenemos que evaluar si realmente tiene adherencia al tratamiento y si el tratamiento es adecuado para el punto en el que se encuentra en los escalones de GINA. Debemos también evaluar si no está expuesto en forma permanente a un factor desencadenante, como p. ej. el fármaco, el polvo ambiental. También debemos evaluar que el paciente no tiene comorbilidades que no estén controladas, p. ej., obesidad o rinosinusitis, que no está fumando, que no tiene reflujo. Estas son las comorbilidades que empeoran el manejo del asma. Es decir, si bien hay un subgrupo de pacientes que tienen asma severa, todos estos 4 aspectos: que realmente es asma, que el paciente tiene adherencia adecuada y tratamiento adecuado para la situación en la clínica en la que está, es decir, que recibe el tratamiento en base a la escala de GINA, que no está expuesto a factores desencadenantes en forma constante y que en realidad están controladas las comorbilidades, todo esto debemos evaluarlo antes de asumir que un paciente tiene asma severa. Y ante la sospecha de asma severa el paciente debe ser evaluado por un neumonólogo.

Muchas gracias.