(R)evolución en el tratamiento de la diabetes y de la obesidad
McMaster Perspective Extended

El dr. Sudobh Verma, cirujano y científico cardiológico, profesor de la University of Toronto y galardonado como Canada Research Chair en el área de cirugía cardiovascular, se reúne con el dr. Roman Jaeschke para comentar la evolución de la farmacoterapia de la diabetes y de la obesidad en los años recientes, incluyendo la metformina, los inhibidores del SGLT2 y los agonistas del receptor del GLP‑1.

Índice

1. Introducción del dr. Sudobh Verma
2. Trayecto profesional del dr. Sudobh Verma
3. Historia de la metformina, parte 1 
4. Revolución en evolución: fármacos de primera línea en diabetes
5. Historia de la metformina, parte 2 
6. Más sobre los mecanismos de acción de los inhibidores del SGLT2
7. "Cirugía bariátrica médica": AR‑GLP‑1, GIP, triple G

Transcripción

Roman Jaeschke, MD, MSc: Buenas tardes. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Empezamos una serie de entrevistas con líderes de opinión en varios campos de la medicina.

Hoy vamos a hablar con un experto en unas cuantas áreas —cirugía cardiovascular, cardiología, enfermedades metabólicas—, el profesor Subodh Verma de la University of Toronto. No solo es cirujano cardíaco, sino también profesor de farmacología y toxicología, galardonado como Canada Research Chair y coautor de muchas guías de práctica clínica sobre enfermedades cardíacas y metabólicas.

Professor Verma, I would like to start with a slightly unusual question. We are talking about McMaster Textbook of Internal Medicine, we are talking about medicine, we are talking about metabolic diseases, and you are a cardiac surgeon. What’s your career path that led to this point?

Subodh Verma, MD, PhD: Ahora, de entrada, permítame decir que es un honor ser parte de su panel y ser entrevistado. Desde siempre admiraba la McMaster University y esta plataforma como el lugar de referencia donde la medicina basada en la evidencia —por lo menos en Canadá, pero también a nivel global— ha tenido un impacto tan fuerte.

En cuanto a resumir mi trayectoria... Empezó con un pregrado en farmacia. Al principio era farmacéutico y después seguí con un doctorado en Farmacología Cardiovascular en la University of British Columbia. E imagínese que mi director de tesis, el profesor John McNeill, también dirigió la tesis de mi padre. Y fue farmacéutico también, así que vaya coincidencia: terminé estudiando farmacología con la misma persona que formó a mi padre.

Al principio del doctorado, investigué la medicina metabólica. De hecho, mi trabajo inicial después del grado se enfocó en el papel de la metformina en la mejoría de la estructura y la función cardíaca en la diabetes experimental. Luego, el resto de mi trabajo después del grado fue muy enfocado en la relación entre la biología vascular, la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina en el contexto de la diabetes.

Este fue el verdadero comienzo. Después fui a la facultad de medicina de la University of Calgary. Durante la formación médica obtuve una beca conjunta de investigación posdoctoral en medicina con un señor llamado Todd Anderson, que actualmente es decano de medicina [en la Cumming School of Medicine] en la University of Calgary. Allí, me enfoqué en la biología traslacional vascular aplicable en humanos, en el efecto de la insulinorresistencia —de nuevo, diabetes y otros trastornos metabólicos, como el síndrome del ovario poliquístico— y en cómo [estos trastornos] interactúan con la vasculatura, evaluando la función endotelial en humanos, el tono vascular en los humanos en el contexto metabólico. Así que, ya pasé desde un enfoque experimental a uno traslacional.

Después me mudé a Toronto, donde me formé en la cirugía cardíaca y, de nuevo, estaba rodeado por mentores excelentes durante mi residencia de cirugía cardíaca en la University of Toronto. De hecho, en ese entonces, al mismo tiempo fui nombrado profesor asistente del Departamento de Farmacología en la University of Toronto. Fue una situación insólita, porque era residente y todavía aprendía a ejercer, aprendía los entresijos de la cirugía, pero al mismo tiempo tenía titularidad, así que tenía mi propio laboratorio y subvenciones operativas. Esto realmente fue una lección muy rápida de cómo ser médico y científico a la vez.

Una vez terminada mi formación, entré en la plantilla del St Michael’s Hospital de la University of Toronto, donde empecé como profesor asociado, después comencé con mi laboratorio, un laboratorio traslacional, un típico laboratorio de medicina traslacional, y luego un equipo de investigación clínica. Esta ha sido mi trayectoria en resumidas cuentas.

Roman Jaeschke: Suena como si estuviera en oposición a la tendencia actual hacia la especialización de alto nivel en un área específica, pero puede que esto sea su gran ventaja.
 Es estupendo.

Pero ha mencionado la metformina y la diabetes. Me pregunto si puedo aprovechar esta oportunidad para hacerle una pregunta muy corta: ¿podemos sostener que la metformina tiene algún efecto cardioprotector en los enfermos con diabetes? Lo pregunto porque cuando era joven nos decían que sí lo tiene, [basándose en] el estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido (UKPDS), pero luego, con la abundancia de distintas nuevas clases de fármacos, la metformina se iba quedando atrás. ¿Qué deberíamos decir en nuestro McMaster Textbook of Internal Medicine hoy en día?

Subodh Verma: Bueno, es una pregunta excelente. Tuve un lío con diabetes durante 30 años...

Roman Jaeschke: Por eso pregunto.

Subodh Verma: Para ser honesto, es algo que siempre ha sido muy importante para mí. Y para adelantar la historia hasta apenas hace 2 días, la American Diabetes Association (ADA) tuvo una reunión anual en San Diego. Creo que por vez primera podemos afirmar que la metformina ya no es la terapia de primera línea para personas con diabetes tipo 2 y esto ha cambiado en los últimos años. Ha habido muchos datos que apoyan el uso de nuevos fármacos hipoglucemiantes: inhibidores del cotransportador sodio‑glucosa tipo 2 (SGLT2), agonistas del receptor del péptido similar al glucagón (GLP‑1) y ahora los agonistas duales de los receptores del GLP‑1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estos fármacos han proporcionado beneficios cardiovasculares en cuanto a la protección contra accidentes vasculares, insuficiencia cardíaca (IC), alteraciones renales. Pero como la evidencia sobre la metformina despertó muchas emociones, fue un divorcio muy difícil, ¿verdad?

Roman Jaeschke: Estoy de acuerdo.

Subodh Verma: Claro, es barata y reduce la hemoglobina A_1c (HbA_1c), pero los datos sobre la protección cardiovascular/renal son mínimos. Así pues, diría que hoy —en mi opinión— ya no es indispensable como terapia de primera línea.

Roman Jaeschke: Vale. Quería hacerle esta pregunta mucho más tarde en nuestra entrevista, pero saltemos a ella directamente. Hablando de antidiabéticos de primera línea, probablemente podríamos mencionarlos en el contexto una de las revoluciones que han ocurrido durante los últimos años. Usted ha vivido esta revolución...

Subodh Verma: Así es.

Roman Jaeschke: Y usted ha contribuido a esta revolución. Me pregunto si podríamos hablar un rato sobre los grandes cambios en el cruce entre la [enfermedad] cardiovascular y la diabetes durante los últimos años. Cambios de impacto como, en el pasado, la aspirina en enfermedades cardiovasculares, el uso del inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), o la trombólisis. Yo he vivido todas esas revoluciones. ¿Cuál es la revolución actual y cómo contribuyó usted a ella?

Subodh Verma: Gracias. Mientras hablabas, recorría en mi memoria la última década de esta evolución y revolución en el aspecto cardiometabólico. Y creo que, como usted y todos sus espectadores saben, la diabetes sigue siendo un problema persistente. Es una carga creciente a nivel global. Y las cifras... no ofrecen alivio, las predicciones muestran un aumento cada vez más rápido y furioso durante los próximos años.

La pregunta siempre ha sido: "¿Realmente protegen los fármacos que bajan los niveles de azúcar —o de HbA_1c— contra las complicaciones macro‑ o microvasculares?" Pero al momento de la verdad, llegó la incertidumbre de que estos medicamentos realmente reduzcan los eventos macrovasculares, eventos cardiovasculares.

Creo que la evolución —o revolución— realmente empezó cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) comunicó la necesidad de demostrar en grandes ensayos clínicos que las sustancias farmacológicas o fármacos que bajan la glucemia son por lo menos seguros desde el punto de vista cardiovascular. Y esta guía de la FDA en 2008 realmente marcó el comienzo de una nueva etapa en todo el campo. Todavía recuerdo las conversaciones durante reuniones cuando se decía: "Esto realmente no es necesario. ¿Realmente tenemos que demostrar que los antihiperglucemiantes son seguros? ¿Es la seguridad el único objetivo que queremos alcanzar?"

Pero es bastante interesante cómo el discurso ha evolucionado desde entonces. Si los fármacos son seguros desde el punto de vista cardiovascular, eso es todo lo que necesitamos, porque sabemos que bajar la glucemia es bueno para los criterios de valoración microvasculares. Tenemos otras terapias para las enfermedades macrovasculares, así que esto no será necesario. Y ojalá esto recuerde a muchos estudiantes que nos escuchan hoy que no hay sustituto para la buena ciencia. No hay sustituto para los ensayos buenos y el dogma solo lleva a desastres. Así que decir: "Realizaremos los ensayos correctos y seguiremos las guías al pie de la letra" en realidad solo puede hacernos más sabios.

Y así fue. Se han realizado ensayos, unos grandes ensayos que demostraron que los inhibidores de la dipeptil peptidasa 4 (DPP‑4) son fármacos excelentes para bajar la glucemia, pero son completamente neutros desde el punto de vista cardiovascular y potencialmente renal. Hemos aprendido que los inhibidores del SGLT2, que probablemente tienen la historia más fortuita de todos, no solo bajan la glucemia, sino que también previenen la IC. Tratan la IC con fracción de eyección (FE) reducida o preservada. Previenen y tratan la enfermedad renal independientemente del estado de la glucemia.

De verdad, miro 8 años atrás cuando empezamos con esto y me cuesta creer lo rápida y furiosamente que hemos avanzado en esta área. Y estuve muy afortunado de poder estar en el comité directivo de los 5 grandes ensayos sobre el uso de inhibidores del SGLT2 en el tratamiento de la IC con FE reducida/preservada y de la IC progresiva.

Y luego aparecieron los agonistas del receptor del GLP‑1 Nadie hubiera pensado que tendríamos una estrategia tan formidable para reducir el peso y causar una verdadera reprogramación metabólica, [que es algo que] un agonista del receptor del GLP‑1 o de los receptores del GLP‑1/GIP puede conseguir.

Y muy, muy pronto, toda esta información se sintetizó en unas nuevas guías, que individualizaron el uso de estos fármacos, diciendo que en las personas con diabetes y factores de riesgo múltiples o enfermedad renal, se debe priorizar una de estas estrategias. Si el paciente tiene IC, se deben priorizar los inhibidores del SGLT2. Si tiene ateroesclerosis, se deben priorizar los agonistas del receptor del GLP‑1. Si es cuestión de peso, entonces usar los agonistas del receptor del GLP‑1.

Durante la última década, más o menos, una de las muchas áreas en las que nos hemos enfocado, aparte de los ensayos clínicos para recopilar toda esta información —tanto sobre los inhibidores del SGLT2 como los agonistas de los receptores del GLP‑1— ha sido comprender los mecanismos traslacionales básicos detrás de los beneficios de estos fármacos. Ha sido igual de gratificante para mí observar la ciencia desde las bambalinas y luego, obviamente, ver cómo esto se tradujo a los estudios traslacionales aleatorizados, y posteriormente ver el efecto que estos fármacos han tenido en la modificación de las guías. Ha sido una historia verdaderamente magnífica.

Roman Jaeschke: Es un excelente recorrido, muchas gracias por recordárnoslo. Conforme estos nuevos fármacos seguían apareciendo, esperaba no tener que aprender nuevos nombres. No paran de aparecer.

Ha mencionado que si alguien tiene diabetes y factores de riesgo, se puede actuar según si estos factores son renales, relacionados con el peso o cardiovasculares. Creo que he tenido algún problema de conexión... ha mencionado que, obviamente, en caso de obesidad los [agonistas del receptor del] GLP‑1, o ahora GIP, o del receptor del glucagón pueden empezar a desempeñar un papel. Si uno tiene la enfermedad renal, serían [los inhibidores del] SGLT2. Y con la IC, también serían [los inhibidores del] SGLT2, ¿verdad?

Subodh Verma: Así es. Nuestras guías canadienses han mostrado que somos pioneros en este campo y tenemos guías magníficas que nos abrieron los ojos, de hecho, de manera muy parecida a un editorial que escribí en The Lancet, titulado Pump, pipes and filter [Bomba, tubería y filtro] [doi:10.1016/S0140-6736(18)32824-1]. Y realmente, esto nos recuerda que en la diabetes nos importa la bomba, es decir, la IC. En diabetes nos importa la tubería, es decir, la ateroesclerosis. Y en diabetes nos importa el filtro, es decir, la enfermedad renal. Y esto no solo aplica a diabetes. En realidad abarca todo lo que tiene que ver con el corazón, los vasos, los riñones

Cuando uno lo analiza y se pregunta a sí mismo cómo priorizar los inhibidores del SGLT2 o los agonistas del receptor del GLP‑1, lo increíble es que al consultar las nuevas guías uno se pregunta "¿Dónde está la palabra sulfonilureas? Dónde está la palabra metformina?" porque realmente no están en el cuadro. Es imposible equivocarse al elegir una de las opciones de arriba. Y luego, creo, el quid del asunto es elegir el fármaco específico para cada causa. Al fin y al cabo, creo que para la gran mayoría de las personas con diabetes alguna combinación de estas 2 estrategias será la predominante para reducir la morbimortalidad.

Roman Jaeschke: Estoy mirando desde la perspectiva de un vasto grupo de pacientes, también en países de ingresos bajos: estos nuevos fármacos probablemente se asocian a un precio elevado. Si el paciente no tiene otros factores de riesgo importantes —tengamos en cuenta que puede ser difícil encontrar este tipo de pacientes hoy en día— y si la metformina es el único fármaco que este puede permitirse o le parece asequible, ¿es aceptable empezar con la metformina para ver qué pasa o añadir más fármacos según se vuelvan más comunes y más baratos?"

Subodh Verma: Sí. Creo que hemos aprendido mucho de uno de los verdaderos expertos en el campo, el profesor Hertzel Gerstein de la McMaster. De hecho, es un gran amigo mío y un colega magnífico. Acabo de verlo hace unos días. Nos recordó que el concepto de que la glucosa es tóxica es indiscutible. Tenemos que entender que la relación entre la hiperglucemia y las complicaciones microvasculares es realmente indiscutible.

Así que si alguien está en un ámbito de bajos recursos, donde todavía no hay fármacos genéricos y donde tiene que tomar decisiones importantes, estoy completamente de acuerdo con usted en que hay que bajar la hiperglucemia con la metformina. Incluso el uso de un inhibidor de la DPP‑4 en este contexto sería apropiado para reducir las complicaciones renales, retinianas y neuropáticas. Pero aquí estamos hablando sobre la reducción de los eventos macrovasculares —IC y enfermedad renal terminal— que creemos que son problemas más importantes que pueden abordarse además de los trastornos microvasculares.

Roman Jaeschke: Bueno, como reza el primer mantra de la medicina basada en la evidencia, no es la evidencia la que toma las decisiones sino las personas. Y tanto los pacientes como los sistemas de salud tienen que tomarlas.

Subodh Verma: Me encanta que usted lo mencione, porque justo hoy estaba hablando con mis becarios y surgió el concepto del cumplimiento y la adhesión al tratamiento. Recordé a todos que ya no se habla del cumplimiento, sino de la adhesión. Y la adhesión es —como ha dicho— una calle de dos, tres o incluso cuatro direcciones, ¿no? Usted, como médico, ya no le dice al paciente "cumplirá mis ordenes" de manera paternalista. Se trata de entender cuáles son las preferencias del paciente, cuántas pastillas toma al día, en qué entorno económico vive. Nosotros como médicos respondemos solo por un aspecto de la adhesión, que es un tema muy complejo y determina si los pacientes se benefician de la terapia o no, y que sigue siendo el talón de Áquiles.

Roman Jaeschke: Profesor Verma, esta pregunta me ha intrigado desde que entrevisté por vez primera a Hertzel Gerstein. Fue hace unos 5 o 6 años, y en esa ocasión me habló sobre todas estas nuevas clases de fármacos. Y entonces me enteré por primera vez de los inhibidores del SGLT2. ¿Cómo funcionan? Porque la menor prevalencia de la IC fue un efecto colateral observado en ensayos sobre la diabetes. ¿Cómo los [inhibidores del] SGLT2 influyen en lo cardiovascular aparte de bajar la glucemia? ¿Cómo pueden hacerlo a través de un mecanismo distinto a la disminución de la glucemia en sí mismo?

Subodh Verma: Bueno, gracias por la pregunta. Ha sido un tema de gran interés para nosotros y —para simplificarlo— lo entendemos mejor que antes, pero no conocemos un mecanismo particular que se pueda indicar como el dominante. De nuevo, permítame que enumere algunas de las vías que hemos explorado y dónde actualmente creemos que están los datos.

Sabemos que seguramente el mecanismo o la farmacodinámica de estos debe ayudar a explicar al menos 3 o 4 observaciones clínicas muy importantes. La primera es que previenen y tratan la IC (no todo lo que funciona como prevención también funciona como tratamiento, pero en este contexto clínico sí).

En segundo lugar, el beneficio se ve muy pronto, dentro de unas semanas. Tercero, el beneficio es totalmente independiente de la HbA_1c inicial o del control de la glucemia. Es una vía muy particular si realmente no depende del estado de la glucemia ni del estado de los riñones.

Y finalmente, es independiente de la FE. Como sabe usted y sus espectadores, un corazón con una FE del 20 %, con una FE reducida, que está dilatado, apoptótico, con mala función ventricular, tiene una curva de Frank‑Starling muy distinta en comparación con un ventrículo que tiene hipertrofia del 70 % y tiene HFpEF [insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada]. Las condiciones de llenado y vaciamiento de estos ventrículos son muy distintas y la fisiopatología de la IC es muy diferente.

Cómo es posible que una terapia tenga tanto alcance en todas estas áreas? Teniendo en cuenta esto, se propusieron varios mecanismos y algunos se han descartado. Existen los llamados mecanismos indirectos. Estos incluyen la natriuresis, la diuresis, de la que se habla mucho, y también la inhibición del sistema nervioso simpático. Creo que su público sabe que los riñones son una vía de control del sistema simpático, y los nervios simpáticos renales aferentes transmiten muchos estímulos simpáticos. Al controlar esta vía, se reduce la actividad simpática.

Suben los niveles de la eritropoyetina (EPO) y nuestro grupo fue el primero que lo demostró hace unos años. Creemos que esto ahora se vuelve el principal mecanismo de acción de estos fármacos: aumentan la EPO, que es responsable por la respuesta eritropoyética. Al principio se pensaba que la hemoconcentración refleja la diuresis, pero no es el caso. Hay una respuesta eritropoyética primaria, y el incremento de la EPO, en nuestra opinión, es un factor importante que puede explicar el alcance del tratamiento, porque independientemente de si alguien tiene HFrEF  o HFpEF, hay una privación de energía en la IC.

Así que el aumento de la EPO puede asociarse a este beneficio. Esto también ayuda a contextualizar cómo funcionan estos fármacos, que al principio causan hipoxia renal de algún grado. Por esto se ve una pequeña disminución en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), lo que puede desencadenar la producción de la EPO renal. Estamos convencidos de esto gracias al programa EMPEROR, donde miramos los resultados de pacientes con HFpEF y HFrEF tratados con empagliflozina. Al realizar un análisis proteómico resulta que de las 3 o 4 dianas moleculares que parecen estar vinculadas con los resultados, una es la EPO y otra es la señalización del receptor de transferrina. Así que estos fármacos parecen realmente interactuar con la EPO y con el metabolismo y la señalización de hierro.

Además, hay algunos mecanismos directos, como el efecto de estos fármacos sobre los canales iónicos en el corazón, que es una estimulación llamada actualmente el paradigma transcripcional de privación de nutrientes y de tipo hipóxico. Entonces, sabemos que cuando las personas ayunan —hoy en día hay mucha pasión por el ayuno alterno y otros tipos de ayuno— inducen un paradigma transcripcional que se caracteriza por la activación de sirtuínas y de otras vías. Los inhibidores del SGLT2 parecen imitar este paradigma transcripcional, que luego se asocia a un aumento en la autofagia, que es un mecanismo protector natural para la supervivencia de muchos órganos. Estas son algunas ideas iniciales sobre cómo pueden funcionar estos fármacos, pero son mucho más que unos simples diuréticos.

Roman Jaeschke: Bueno, estas son sus ideas iniciales. No le voy a preguntar que desarrolle el tema porque puede que yo no lo entienda. De todos modos, es muy fascinante.

Teniendo en cuenta la extensión de sus intereses, permítame que vuelva a otra clase de fármacos que son los... Justo hoy estaba leyendo un texto en el que se los llamó fármacos similares al Ozempic, simplemente porque así es más fácil de pronunciar. Pero son los agonistas del receptor del GLP‑1 y GI... ¿Cómo los llaman?

Subodh Verma: GIP.

Roman Jaeschke: GIP y ahora los agonistas del receptor del glucagón. Cuando lo busqué, vi un texto del 2021 titulado Breakthrough in weight management ["Revolución en el control del peso"] que trató sobre la semaglutida, u Ozempic. Luego llegó el año 2022 y otro gran avance, la combinación de [los agonistas del receptor del] GLP‑1 y GIP. Y creo que hace unos días todos hemos visto un informe de la ADA sobre la terapia triple.

Subodh Verma: Triple G, sí.

Roman Jaeschke: ¿Adónde cree que va todo esto? ¿Con qué frecuencia van a surgir estos avances?

Subodh Verma: Creo que el punto de inflexión es ese: las hormonas intestinales, o las incretinas, y cómo regulan el metabolismo. La semaglutida y otros agonistas del receptor del GLP‑1 han transformado el ámbito de la obesidad, el sobrepeso y la diabetes. Ahora hay ensayos sobre la IC y yo estoy involucrado en uno de ellos, llamado STEP‑HFpEF, que investiga los efectos de la semaglutida en las personas con IC y FE preservada que no tienen diabetes. Los datos de estos ensayos todavía no se han publicado.

Hay otros ensayos con el agonista dual GLP‑1/GIP y la tirzepatida, o Mounjaro, que es una marca comercial autorizada en Canadá y a nivel global para el tratamiento de personas con diabetes y sobrepeso u obesidad. Todavía estamos a la espera de los ensayos que examinen los desenlaces cardiovasculares. Luego tenemos los agonistas triples, que son aún más prometedores en cuanto al control del metabolismo y del peso, pero todavía se siguen examinando los desenlaces cardiovasculares de estos ensayos.

En un mundo en el que la obesidad y el sobrepeso parecen originar muchos trastornos metabólicos y desenlaces de la IC que observamos en la actualidad, la cirugía bariátrica puede ser una opción para la reducción del peso. Sobre todo, si tenemos en cuenta la carga mecánica que el sobrepeso y la obesidad ejercen sobre varios sistemas. Es una adición bienvenida a nuestro arsenal contra las enfermedades metabólicas.

Roman Jaeschke: Mientras usted estaba hablando, yo estaba pensando en dos cosas. Mencionó al principio que la diabetes se está desarrollando y las cifras crecen increíblemente en el mundo y me pregunto si estos medicamentos realmente podrán detener este incremento bastante catastrófico en la morbilidad. Pero hay otro aspecto al que probablemente nadie tiene la respuesta, así que le voy a preguntar: ¿cómo puede reaccionar el cuerpo al perder el 25‑30 % del peso? ¿En qué deberíamos fijarnos para evaluar la seguridad de estos fármacos?

Subodh Verma: Creo que tenemos que buscar nuevos pantalones y nueva ropa...

Roman Jaeschke: Claro.

Subodh Verma: Pero, bromas aparte, creo que es una buena observación. Es una reducción grande, dramática de peso. ¿Resultará siempre beneficiosa? Sabemos que no todas las estrategias de reducción de peso en el pasado han tenido desenlaces positivos en los ensayos clínicos desde el punto de vista de la morbimortalidad en sí misma. Así que estoy muy contento al ver que estos ensayos grandes evalúan todos los aspectos de la reducción de peso —aunque sean de corta duración, de 3‑5 años— con respecto a los desenlaces cardiovasculares, renales, y lo más importante: los desenlaces en cuanto al cáncer, a la seguridad, y cosas de este tipo.

Contra qué tipo de grasa se dirigen? ¿Se dirigen contra la grasa visceral? ¿Contra la grasa subcutánea? ¿O contra los dos tipos, que al parecer es el caso? Esto también parece ser de gran interés. ¿Provocan la conversión de la grasa blanca en la parda? ¿De verdad cambian la grasa metabólica? Vuelvo a decir, son preguntas importantes.

Pero además de lo que vamos a aprender a corto plazo, de la implementación rápida de estas terapias para la reducción del peso y el control cardiometabólico, también será imprescindible realizar estudios de seguimiento a largo plazo, una evaluación a largo plazo de la seguridad y eficacia, lo que siempre se estudia en los ensayos de fase IV.

Roman Jaeschke: Profesor Verma, tengo el último comentario. No sé cómo encuentra tiempo para operar, con todas las cosas adicionales que hace, pero quiero agradecerle muchísimo este resumen muy informativo, y presentado de forma nítida y práctica, de la historia de los últimos 20 o 15 años de la investigación sobre las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Realmente le agradezco su tiempo y espero volver a tenerlo aquí en el futuro.

Subodh Verma: Gracias. Ha sido un verdadero honor. Como acaba de decir, siendo cirujano cardíaco a tiempo completo, tengo un gran honor de poder cuidar a pacientes en el quirófano. También tengo la oportunidad de trabajar con un equipo muy dinámico que me mantiene en marcha, ayudándome a mí y a los demás a seguir avanzando en el campo de la medicina metabólica.

Roman Jaeschke: Parece que hacen un trabajo estupendo. Muchas gracias. Adiós.

Subodh Verma: Gracias. Adiós.