Polipíldora
McMaster Perspective Extended

El dr. Salim Yusuf, cardiólogo y epidemiólogo reconocido a nivel mundial, profesor universitario distinguido de la McMaster University, y director ejecutivo del Population Health Research Institute canadiense, se reúne con el dr. Roman Jaeschke para explicar el concepto de polipíldora para la prevención de las enfermedades cardiovasculares (ECV) y para hablar sobre las limitaciones del concepto del número necesario a tratar (NNT).

Roman Jaeschke, MD, MSc: Buenos días. Bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Hoy tenemos a un invitado especial, un profesor distinguido de cardiología y de medicina de la McMaster University, el profesor Salim Yusuf. Tiene muchos títulos diferentes, incluyendo el de expresidente de la World Heart Federation, y de fundador y director ejecutivo del Population Health Research Institute: distinguidas organizaciones de investigación que elaboran muchos estudios importantes que todos conocemos.

Profesor Yusuf, bienvenido y gracias por regalarnos su tiempo. La razón por la que solicité esta entrevista es un estudio que leí sobre los efectos de la llamada polipíldora sobre el estado cognitivo y funcional de los ancianos [doi:10.1001/jamaneurol.2022.5088]. Suena un poco enigmático para quienes no saben de qué se trata. ¿Podría presentarnos tanto el concepto de polipíldora como sus propios logros en esta área?

Salim Yusuf, MBBS, DPhil: Ya sabemos varias cosas. Primero, que las estatinas que disminuyen las lipoproteínas de baja densidad (LDL) reducen [el riesgo de] enfermedades cardiovasculares. También sabemos que los fármacos antihipertensivos, especialmente combinados, además de bajar significativamente la presión arterial, también reducen [el riesgo de] enfermedades cardiovasculares. En los pacientes de alto riesgo, la aspirina también es beneficiosa. Así que el concepto es muy simple. Primero, si combinamos estos fármacos, obtendremos un mayor efecto sobre los factores de riesgo, lo que debería traducirse a un mayor efecto sobre los eventos clínicos.

En segundo lugar, dado que estos medicamentos son seguros, el aditivo utilizado no aumenta los efectos adversos. Pero algo que es aún más importante es que en la mayoría de las evaluaciones de los fármacos profilácticos hemos elegido a pacientes de alto riesgo o aquellos que ya tienen una enfermedad cardiovascular, y el problema es que solo un 10‑20 % de los eventos cardiovasculares en la comunidad se da en personas de alto riesgo. Por consiguiente, si nos enfocamos en las personas de alto riesgo —es decir, en la prevención secundaria— perderemos la oportunidad de intervenir en un 80‑90 % de los casos. Sería más del 80 % y 90 % de la población, quizá incluso un 90 % o 95 %.

Hay 2 cosas chocantes. Primero, que al administrar la polipíldora, especialmente con aspirina en la prevención primaria, podemos reducir [la frecuencia de] eventos cardiovasculares en un 50 % en 5 años. ¡Es grandioso! Y dado que la enfermedad cardiovascular supone la mayor carga de morbilidad en el mundo —23 millones de personas mueren por enfermedades cardiovasculares y 2‑3 veces más tienen eventos no mortales, como infarto de miocardio no mortal o ACV— estamos hablando de... obviamente no todos van a tomarla, pero si la tomara un cuarto de la población, prevendríamos alrededor de 15 millones de muertes prematuras por enfermedad cardíaca y eventos cardiovasculares cada año

Ahora bien, obviamente, si todos la tomaran, o un 90 % la tomara —si las cifras fueran más altas— esto impactaría la salud pública de igual manera que el cese definitivo del tabaquismo a nivel global. Pero esto no va a pasar.

La segunda cosa es que la polipíldora es muy económica. De hecho, reduce gastos, porque si se previenen las hospitalizaciones, las revascularizaciones y la insuficiencia cardíaca, se ahorran costes. Así que es una terapia muy económica. Luego, una simple estrategia de seleccionar a las personas por encima de cierta edad —digamos 50 o 55 años— y quizás con un factor de riesgo conocido —es decir, la hipertensión o diabetes notificadas por el paciente, la ya mencionada edad, o la enfermedad cardiovascular notificada por el paciente— hace que no sea necesario un tamizaje intensivo, porque ya se identifica una gran cantidad de personas que tendrían episodios cardiovasculares en el futuro. El tamizaje se vuelve barato y fácil para los médicos. Y además, los médicos no deberían estar en la primera línea de prevención. Deberíamos involucrar a los profesionales sanitarios no médicos. Lo han demostrado varios estudios.

La polipíldora es un método de administración en el que en una sola píldora se recogen 3 principios activos —pueden ser 2 o 3— a dosis moderadas, no altas, para evitar el riesgo de efectos adversos, y que puede ser pautada por profesionales sanitarios no médicos. Esto hace que la profilaxis sea increíblemente eficaz e increíblemente económica. Este es el concepto de la polipíldora. Los ensayos demuestran que es posible reducir [el riesgo de] enfermedad cardiovascular en un 50 % a pesar de una pequeña diferencia en [la disminución de] las LDL: tan solo 0,6 mmol/l, y no ≥1 mmol/l que se puede conseguir con la terapia intensiva. La presión arterial solo disminuye en 6 mm Hg, que no es tanto como los 20 mm Hg [que se pueden conseguir] con la terapia intensiva con antihipertensivos, pero aún así se consiguen buenos resultados con pocos efectos adversos.

Es un gran avance. El desafío es ponerlo en práctica, simplemente por 2 razones. La primera es la mentalidad de los médicos: se tiene que administrar los fármacos por separado y titularlos individualmente, para un paciente a la vez. Si se trata de un trastorno que afectará... [si] casi toda la población adulta corre el riesgo, no se pueden utilizar terapias individuales. Es necesario un enfoque colectivo. Es como decir que vamos a realizar una vacunación, pero solo en ciertos grupos de alto riesgo. No es muy económico. Tampoco es muy sensato.

Así que lo primero que se tiene que hacer es cambiar esta mentalidad de los médicos. Esto implica que el modelo de tratamiento se generalice a nivel poblacional, aunque en algunos casos será necesario un enfoque individualizado. Por ejemplo, si se usa la polipíldora de manera generalizada y sigue habiendo personas con hipertensión o hiperlipidemia, en estos casos se pueden individualizar otros aspectos de la terapia. La medicina individualizada y un enfoque poblacional amplio son complementarios, y no contradictorios.

Roman Jaeschke: Sus argumentos son muy convincentes. Tras considerarlo, no creo que ocurra a nivel de médicos particulares, porque se tendría que convencer a miles, si no cientos de miles de ellos en algunos países. Debería suceder a nivel de la salud pública y requeriría de apoyo organizativo para estos programas. ¿Lo entiendo correctamente?

Salim Yusuf: Así es, correcto. Este es el segundo reto, convencer a los médicos de utilizarla. La tercera cosa es que los componentes de la polipíldora son genéricos, no generan mucho beneficio para las compañías farmacéuticas, por lo que a las grandes farmacéuticas no les importa. Este ha sido el desafío más grande. Hay unas empresas pequeñas que la comercializan, pero estas suelen operar a nivel nacional. Puede que la vendan en 1 país o 2, quizá en una región, pero no globalmente. Algunas empresas como Eli Lilly están considerando la elaboración de una polipíldora barata contra la diabetes que se comercialice a nivel mundial. Así que esta es la [tercera] cuestión.

La [cuarta] es la mentalidad de las organizaciones como la Organización Mundial de la Salud (OMS), que piensa: "Los fármacos solo se deben utilizar en personas de alto riesgo." Esto está perfectamente bien si se trata de fármacos caros o no seguros, pero cuando el 80 % de los eventos ocurre en el grupo de riesgo promedio, con esta estrategia desacertamos en el 80 %. Así que hay un enorme reto educativo a nivel de la OMS y de las guías, y estamos trabajando en ello.

Ahora hemos presentado una solicitud a la OMS para que incluya la polipíldora en su lista modelo de medicamentos esenciales para la prevención primaria, y no solo la secundaria, de la diabetes e hipertensión. Este es el punto de partida. Cuando se apruebe y la empiecen a usar los pacientes —todavía hay cientos de miles de personas en el mundo que se beneficiarían de ella— la indicación se irá ampliando gradualmente. Así que nuestra estrategia para la década que viene —es un trabajo para al menos una década— es apoyar a varias empresas en la elaboración de polipíldoras y luego intentar que se incluyan en las guías, pero con un cambio. Porque según la estrategia de la OMS es necesario evaluar el riesgo de un X % a 10 años: antes fue del 20 %, o sea, el 2 % al año para recetar fármacos como aquellos que controlan la presión, pero ahora están bajando el porcentaje al 15 % o al 10 %. Así que nos estamos acercando al enfoque poblacional.

El estudio que le llamó la atención fue sobre la polipíldora y la función cognitiva. Como sabe, desde el punto de vista epidemiológico la disfunción cognitiva está vinculada con la hipertensión y la hiperlipidemia. No obstante, ningún estudio ha demostrado que la reducción de los lípidos y de la presión claramente reduzca la demencia o la disfunción cognitiva. Quizás con 1 o 2 excepciones. Un artículo del estudio SPRINT lo sugirió, pero después el tema desapareció. Así que pensábamos que la polipíldora sería un tratamiento adecuado para investigar. La pusimos a prueba y en la mayoría de las escalas que medimos no hubo efecto beneficioso alguno, pero tampoco hubo efecto nocivo. Sin embargo, en algunas escalas, como la Escala de Evaluación de la Actividad Global (EEAG), que evalúa el funcionamiento —y un peor funcionamiento forma parte del deterioro cognitivo—, [los resultados] parecen mejorar. Esto requiere de confirmación.

No diría que esto fuera el remedio definitivo e incluso puede que la demencia debida a enfermedades vasculares sea un proceso distinto a los infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares debidos a enfermedades vasculares. Puede ser más bien una enfermedad microvascular y quizá las intervenciones estándares no sean adecuadas.

Hay un ensayo aleatorizado grande de dulaglutida, publicado por Hertzel Gerstein, que demostró una mejora cognitiva. La dulaglutida y los tratamientos basados en incretinas tienen algunos beneficios adicionales, como la reducción de peso, y ahora consideramos que el peso es un predictor de deterioro cognitivo y de los cambios cerebrales visibles en la resonancia magnética. Así que creo que la polipíldora no necesariamente es el remedio definitivo para la demencia, pero seguramente nos ha dado pistas que estamos explorando.

También estamos trabajando con la gente del proyecto Global Burden of Disease y ellos estiman que, en números netos, hacia el año 2050 el uso de polipíldora llegará al 50 %, lo que prevendrá 120 millones de muertes prematuras en el mundo.

Roman Jaeschke: Bueno, no estoy seguro de que lo observemos, pero son razones muy convincentes. Leí su artículo original sobre la prevención primaria [doi:10.1056/NEJMoa2028220] en personas con algunos factores de riesgo: como ha mencionado, son la edad, la hipertensión, los lípidos, la diabetes, etc. Parece que la diferencia absoluta [de riesgo] de eventos graves o incluso de la mortalidad en unos años fue de... en cuanto a la mortalidad, cerca del 1 %, lo cual significa que se tendría que tratar a unas 100 personas para prevenir 1 muerte.

Salim Yusuf: Roman, aquí la McMaster ha distorsionado el mundo.

Roman Jaeschke: Vale, pues enderéceme.

Salim Yusuf: El concepto del número necesario a tratar (NNT) sirve para las personas con alto riesgo, pero no es el criterio adecuado para la prevención. Si se aplicara para las vacunas, no se vacunaría a nadie en el mundo contra nada. Es una mentalidad miope. Hay que contemplar el NNT desde muchos puntos de vista: 1 % extendido a nivel global es enorme.

Roman Jaeschke: Por supuesto.

Salim Yusuf: 1 % en términos de poblaciones de riesgo muy alto es nimio. Así que creo que hay que preguntarse: ¿cuál es la población de riesgo? ¿Puede una persona hacer una gran diferencia? ¿Cuál es el coste del tratamiento? ¿Cuáles son los efectos adversos? Está claro que si el coste es alto y los efectos adversos son importantes, necesitamos otros criterios.

Pero creo que el concepto del NNT ha resultado muy dañino para la salud pública. Funciona en el contexto de la medicina clínica y, honestamente, si algo es caro hoy, dentro de 20 años será barato. Por ejemplo, las estatinas se consideraban caras cuando salieron al mercado. Hoy son como caramelos. Así que creo que es necesario reconsiderar la idea fundamental acerca del NNT,  que debe dirigirse hacia diferentes tratamientos, diferentes tipos de población, efectos adversos, etc. Es una de las ideas insensatas que han surgido de la McMaster, disculpe que lo diga así.

Roman Jaeschke: Bueno, es un concepto interesante. Usted es gran promotor de la salud pública y su percepción es crucial. Ha planteado argumentos convincentes, tanto sobre la polipíldora como sobre su uso desde la perspectiva de la salud pública.

Profesor Yusuf, quería agradecerle esta parte de la entrevista y con su permiso vamos a grabar algo más. Muchas gracias por su tiempo.

Salim Yusuf: Gracias. Sabe que, antes de que se vaya...

Roman Jaeschke: No me voy a ningún lado.

Salim Yusuf: Antes de que termine la grabación... No quiero decir que el NNT no tiene valor. En ciertas circunstancias, con terapias caras que tienen efectos adversos, en ciertos estados patológicos sí que tiene valor.

Roman Jaeschke: Lo entiendo.

Salim Yusuf: Así que creo que es una distinción que, si la hiciéramos todos, conseguiríamos más beneficios para la salud que utilizando ciegamente el NNT.

Roman Jaeschke: Claro, el NNT puede abarcar conceptos completamente diferentes. Tenemos un enfoque cuando el tratamiento dura mucho tiempo, es extremadamente caro y conlleva efectos adversos, como indica. Y otro enfoque en casos en los que el tratamiento es muy duradero, pero barato, sin efectos adversos y no supone muchas molestias para el paciente. Muchas gracias de nuevo.

Salim Yusuf: Un placer.

Roman Jaeschke: Y espero volver a tenerlo aquí pronto. Gracias.

Salim Yusuf: Gracias.