El papel del AAS en la tromboprofilaxis

El dr. Jack Hirsh, profesor emérito de medicina de la McMaster University, clínico e investigador especializado en la terapia anticoagulante y en la trombosis, y miembro de la Orden de Canadá, se reúne con el dr. Roman Jaeschke, médico intensivista y metodólogo, para hablar sobre el papel del ácido acetilsalicílico (AAS) en la tromboprofilaxis, en el contexto de los hallazgos recientes de la investigación.

Índice

1. Estudio reciente sobre el AAS en la tromboprofilaxis
2. Pasado y presente: AAS en la tromboprofilaxis

Transcripción

Roman Jaeschke (MD, MSc): Buenos días, bienvenidos a otra edición de McMaster Perspective. Es un placer y honor presentarles al profesor emérito dr. Jack Hirsh, que estableció el programa de tromboembolismo de la McMaster University, y que durante décadas moldeó el manejo del tromboembolismo —no solo en Canadá, sino en todo el mundo—. Profesor Hirsh, muchas gracias.

Me gustaría comenzar diciendo que esta entrevista fue motivada por un artículo que voy a mostrar en la pantalla ahora [0:45]. Este artículo se publicó hace 3 días [19/01/2023] en la revista New England Journal of Medicine (NEJM) e investigó el uso de la aspirina en la tromboprofilaxis (doi:10.1056/NEJMoa2205973). Profesor Hirsh, empecemos quizá con tu opinión general sobre el artículo y tus impresiones.

Jack Hirsh (MD): El artículo mostró que en un grupo de pacientes con fracturas y riesgo no especificado —pero a esto volveré más adelante, creo que fue un riesgo relativamente bajo— la aspirina y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se asociaron con una mortalidad muy baja. No hubo inferioridad entre la aspirina y la HBPM. El artículo a mí me decepcionó un poco porque al leer el título pensaba que aprendería algo, pero en realidad, no aprendí casi nada. La edad promedio de los pacientes fue, creo, de 45 [años], así que no se incluyeron pacientes con fractura de cadera, que es el grupo más susceptible a padecer o morir de embolismo pulmonar posoperatorio, pero volveremos a esto más tarde.

Por tanto, mi conclusión es que tanto la aspirina como la HBPM se asociaban a una mortalidad muy baja en un grupo de pacientes con fractura y probablemente bajo riesgo de trombosis. Eso no nos aporta información sobre si la aspirina o la HBPM fueron de verdad eficaces en reducir la mortalidad porque no sabemos cuál habría sido la mortalidad sin tratamiento.

Roman Jaeschke: En este caso, si lo entiendo bien, empezaron con un grupo de  riesgo probablemente muy bajo y no aprenderemos más hasta poder mirar a los subgrupos de alto riesgo, que probablemente existen. La pregunta sería cuántas personas pertenecen a estos grupos. Así que, desde cierto punto de vista, en esta población muy heterogénea no hubo mucha diferencia entre la aspirina y la HBPM, pero —si lo entiendo [bien]— el artículo no nos informa sobre lo que se debe hacer con los grupos de alto riesgo. ¿Correcto?

Jack Hirsh: Con una advertencia. Se trata del número de estudios que demostraron que incluso en los pacientes ortopédicos con alto riesgo, sometidos a cirugía de cadera electiva, la mortalidad ha disminuido considerablemente en los últimos 30, 40 años y es poco probable que esto se deba a la profilaxis, porque se ha reducido en todos los grupos y parece no depender de la profilaxis. Probablemente, esto es porque ha mejorado el cuidado preoperatorio, operatorio y posoperatorio. Así que, incluso en el grupo con alto riesgo, la mortalidad es muy baja. Por consiguiente, es muy difícil interpretar la baja mortalidad en este grupo, que creo que es un grupo de riesgo mucho más bajo que los pacientes sometidos a cirugía de cadera electiva.

Roman Jaeschke: Por supuesto, la rapidez del cuidado preoperatorio y, especialmente, la movilización muy temprana de los pacientes recién operados han cambiado dramáticamente la historia natural en estas personas, quizá en parte causando la disminución de la mortalidad que has mencionado. Profesor Hirsh, estás en una posición única para hablar sobre el contexto, sobre la historia del uso de aspirina en la tromboprofilaxis. Me pregunto si podríamos dedicar unos minutos a tus observaciones sobre el tema.

Jack Hirsh: Por supuesto, con mucho gusto. El uso de aspirina para prevenir la trombosis venosa ha sido un tema sumamente controvertido, diría que desde hace 40 años. Hace unos 40 años, un cirujano de Boston llamado Harris empezó a tratar a sus pacientes sometidos a cirugías de fractura de cadera con aspirina. Esto se criticó especialmente en la comunidad de expertos en trombosis, porque en aquella época el dogma afirmaba que la aspirina solo era eficaz en la prevención y, posiblemente, en el tratamiento de la trombosis arterial —ya que los trombos arteriales son ricos en plaquetas—, y que los anticoagulantes eran eficaces en el tratamiento y prevención de la trombosis venosa —ya que está compuesta principalmente por glóbulos rojos y fibra. Esto permanecía vigente a base de estudios experimentales con animales.

Luego el debate continuó entre gente que realizaba estudios, pero estos tenían un poder estadístico insuficiente para confirmar beneficios o falta de beneficios. Hubo un grupo de cirujanos ortopédicos que utilizaba la aspirina. El American College of Chest Physicians (ACCP) y de la mayoría de expertos en trombosis recomendaban utilizar algún tipo de anticoagulante: primero warfarina, después heparina a dosis bajas, luego HBPM, fondaparinux y ahora son los anticoagulantes orales directos (ACOD).

El primer estudio que confirmó todo esto fue un metanálisis de ensayos sobre antiagregantes realizado por el equipo de [Richard] Peto en Oxford. Y esto estremeció toda la comunidad porque en este metanálisis demostraron que la aspirina era eficaz en los pacientes con fractura de cadera, que es uno de los grupos con riesgo más alto de tromboembolismo venoso, con una reducción de ~30 % de la trombosis venosa sintomática, una reducción de ~50 % en todos los casos de embolismo pulmonar y una reducción significativa —creo que de un 40 %— en lo que llamaban embolismo pulmonar mortal. Pero el protocolo indicó que el resultado principal fue la mortalidad total —lo cambiaron después de haber escrito el artículo al embolismo pulmonar mortal—. De hecho, no hubo reducción alguna en la mortalidad total, y hubo un gran debate y discusión sobre el artículo. Parece muy poco probable porque hubo un incremento en muertes por otras causas. Algunas de estas causas fueron accidente cerebrovascular (ACV) e infarto de miocardio, así que lo contrario. Así que hubo un equilibrio, sin reducción en la mortalidad.

Roman Jaeschke: Tengo una pregunta, dr. Hirsh, ¿se trataba de aspirina versus falta de profilaxis, o se trataba de la profilaxis rutinaria —la que fuera— con la aspirina agregada en algunos pacientes?

Jack Hirsh: En la gran mayoría fue aspirina versus nada.

Roman Jaeschke: Versus nada. De acuerdo.

Jack Hirsh: Sí. Y lo enigmático es la falta de reducción en la mortalidad.

Roman Jaeschke: Claro.

Jack Hirsh: Luego, pronto después, un estudio llamado Pulmonary Embolism Prevention (PEP) se realizó a nivel mundial, de nuevo desde Oxford —aunque creo que el autor principal había regresado a Nueva Zelanda— y demostró básicamente los mismos resultados. Me gustaría mostrar la tabla 1 y la figura 3 del estudio PEP (doi:10.1016/S0140-6736(00)02110-3).

Roman Jaeschke: Aquí [9:50] tenemos la tabla 1. ¿La ves en su pantalla?

Jack Hirsh: Sí. Fue un estudio grande, en el que los médicos podían seguir administrando el tipo de profilaxis ya utilizado. Así que fue aspirina versus placebo, pero en el contexto de cuidados habituales. No obstante, cuando lo investigué, parecía que una minoría de los pacientes había recibido otros tipos de profilaxis y los resultados fueron básicamente los mismos. Si nos centramos tan solo en el odds ratio en la columna derecha y empezamos con los eventos vasculares no mortales, se ve una reducción de ~1/3 de la trombosis venosa sintomática y una reducción de ~1/4 del embolismo pulmonar. Pero por otra parte, un aumento del 50 % del infarto de miocardio y un aumento leve del ACV. En cuanto a la muerte vascular, definida como uno de estos [11:05], los resultados fueron a favor de la aspirina, con una reducción marcada en el embolismo pulmonar. Pero lo compensaron las muertes por otras causas. Luego, si pasamos a la línea más baja aquí [11:24], con todas las muertes al día 35, hubo solo una reducción muy pequeña en muertes en el grupo de aspirina, con un odds ratio de 0,97. Así que esto fue básicamente lo mismo que el estudio de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APT) y mostró inequívocamente que la aspirina fue eficaz en reducir el tromboembolismo venoso sintomático en los pacientes con fractura de cadera.

Luego, si saltamos adelante a un estudio —muy clave, creo— realizado por P. J. Devereaux en la McMaster, que tenía un objetivo completamente distinto. El objetivo de los investigadores fue determinar si la cirugía muy temprana —versus el retraso habitual en la cirugía de fractura de cadera— podría mejorar los resultados. En otras palabras, ¿mejorarían los resultados, si se operara antes, sin cambiar nada más? Bueno, los resultados mejorarían. Pero fue un estudio grande y lo que mostró fue que el embolismo pulmonar era una causa de muerte muy poco frecuente. Las causas más frecuentes de muerte fueron cardiovasculares o ACV. Tuvimos que reconsiderar la importancia del embolismo pulmonar como causa de muerte en las cirugías ortopédicas más trombógenas. De nuevo, el tratamiento de los pacientes con fractura de cadera hoy en día es muy distinto al de antes. Recuerdo escribir hace 40 años que el 10 % de los pacientes sometidos al [tratamiento] de fractura de cadera moría de embolismo pulmonar. Eso, evidentemente, ya no es el caso. Morían entonces, pero estos pacientes estaban encamados por 3 o 4 días. Algunos nunca se sometieron a la cirugía. Muchas veces la cirugía se realizaba con retraso. La fisioterapia era diferente. Así que los avances en la atención quirúrgica cambiaron mucho el riesgo de tromboembolismo venoso posoperatorio, incluso en este grupo de riesgo muy alto.

Roman Jaeschke: Déjeme compartir pantalla para ilustrar lo que estás diciendo [14:00], si lo entiendo bien. Lo que estás diciendo es que, hace unas décadas, un 10 % de los pacientes después de una fractura de cadera moriría. Así que de [6600] habríamos esperado [660]. Recientemente tenemos notablemente menos del 10 % de los números de entonces, porque tenemos, francamente, un número mínimo de muertes: 1 % aquí es 66. Así que es un 0,3 % [en el grupo de aspirina] versus un 0,6 % [en el grupo de placebo]. El número de muertes ha bajado.

Jack Hirsh: Eso fue hace 20 años. Según las cifras del estudio grande más reciente, realizado por Devereaux, las muertes por embolismo pulmonar son todavía más bajas.

Roman Jaeschke: Todavía más bajas que esto…

Jack Hirsh: Son todavía más bajas y siguen bajando, si se realiza un análisis longitudinal de los estudios.

Roman Jaeschke: Profesor Hirsh, ya has mencionado que este nuevo estudio de la NEJM no es necesariamente informativo, a no ser que recibamos más información sobre los subgrupos. He hecho una encuesta informal de lo que se hace en Hamilton hoy en días con las cirugías ortopédicas de alto riesgo —tanto en caso de fracturas como de cirugías de reemplazo de una articulación grande— y todo lo que oí fue HBPM, fondaparinux o ACOD. ¿Cómo encaja la aspirina en todo esto en la actualidad? y ¿qué información adicional necesitamos para cambiar la práctica, de ser necesario hacerlo?

Jack Hirsh: Responderé a tu pregunta de manera indirecta. Creo que hay muchos cirujanos, especialmente en los Estados Unidos y también en Gran Bretaña, que utilizan la aspirina como la única forma de profilaxis en los pacientes sometidos a la cirugía electiva de cadera y cirugía de fractura de cadera. Creo que eso es perfectamente razonable. Ha empezado a entrar en las recomendaciones, incluidas las del ACCP. Aceptan la aspirina como una forma razonable de profilaxis. Creo que es probable, si miramos toda la evidencia, que un anticoagulante oral —no utilizaría fondaparinux ni HBPM, solo un ACOD; así que, si va a usar un anticoagulante, use un ACOD—, en concreto un ACOD resulte más eficaz que la aspirina.

Hay más evidencia indirecta de que es más eficaz que la aspirina, pero esta evidencia viene de la fibrilación auricular, en la que el mecanismo de trombosis es similar al mecanismo de trombosis en la trombosis venosa. Además, en estudios que compararon la aspirina con un anticoagulante, la aspirina produjo una reducción de ~40 % del ACV, mientras que el anticoagulante produjo una reducción de ~70 % del ACV. Por tanto, los anticoagulantes son probablemente mejores que la aspirina en todos los ensayos aleatorizados, pero en la gran mayoría no hay diferencia en el sangrado entre la aspirina y anticoagulantes orales. Así que es perfectamente razonable un tratamiento profiláctico con ACOD.

Me sometí a una cirugía electiva de cadera hace unos 7 años. Puede que pronto lo haga también con la otra cadera. Creo que me tratarán con ACOD y me siento muy cómodo con esto. O sea, no soy yo sino el cirujano quien toma la decisión, yo no podría opinar, obviamente. Pero sí estoy de acuerdo porque probablemente [los ACOD] serán un poco mejores. Probablemente producen más sangrado a largo plazo que la aspirina en la comunidad, bajo condiciones controladas y en pacientes seleccionados. Esto no se ha observado, pero es muy probable que produzcan un poco más sangrado que la aspirina. No obstante, creo que ambos son perfectamente razonables, no veo sentido ahora en utilizar los inyectables.

Roman Jaeschke: Así que si un cirujano le dijera: "Bien, pues, le doy la aspirina", ¿lo aceptarías?

Jack Hirsh: Sí.

Roman Jaeschke: De acuerdo. Bien, esto sacude el dogma establecido, así que perfecto. Por lo menos aquí en Hamilton. Me alegra oírlo. Déjame ver si entiendo…

Jack Hirsh: ¿Puedo decir algo? Se trata de una intuición completamente emocional. Me alegro más con un ACOD que con la aspirina. Si mi cirujano dijera "Insisto, solo operaré si le doy la aspirina", no discutiría, pero sé que lo haré en Hamilton Hospital y que usarán un ACOD. Así que, es una cosa decir qué es lo que aceptaría y otra qué me gustaría. Preferiría un ACOD.

Roman Jaeschke: Pues, usando el lenguaje de GRADE, dirías que las dos opciones son aceptables, pero una es preferible.

Jack Hirsh: Sí. Una sería preferible para mí porque hay una posibilidad entre mil de que se produzca un trombo que cause un embolismo pulmonar mortal. Creo que un ACOD tiene más probabilidad de prevenir un embolismo que la aspirina, no obstante, el riesgo es bajo.

Roman Jaeschke: Así que hemos completado un círculo y volvemos al artículo comentado, que no nos aporta nueva evidencia sobre los procedimientos con mayor riesgo tromboembólico.

Jack Hirsh: Sí. O sea, creo que otra ventaja de aspirina o ACOD, cualquiera de los dos, sobre los inyectables es que hay bastante buena evidencia de que el riesgo sigue existiendo tras el alta hospitalaria. Hoy en día los pacientes reciben el alta, algunos el día de la cirugía electiva de cadera y la mayoría se queda durante unos días. El riesgo de tromboembolismo continúa después del alta hospitalaria, así que resulta mucho más conveniente un antitrombótico oral que inyectable.

Roman Jaeschke: Al fin y al cabo, esto resulta muy útil como comentario para este artículo. Qué bien que todavía no tengamos que cambiar la práctica. Muchas gracias por todos los temas comentados, profesor Hirsh. Como he dicho, estás en una posición única para saber lo que pasó no solo en los últimos 2 años de publicaciones, sino en los últimos 40, y espero que nuestros oyentes y usuarios también lo aprecien. Muchísimas gracias.

Jack Hirsh: De hecho, Roman, llegué a McMaster hace 53 años. Fue entonces que empecé todo este programa. 53 años. Muchos de tus oyentes no habrían nacido.

Roman Jaeschke: Aprecio cada vez más algo que llamaría "memoria institucional", de la que evidentemente dispones. Muchas gracias y espero volver a verte.

Jack Hirsh: Bien. Gracias, Roman. Hasta luego.