¿Es eficaz la azitromicina para tratar los enfermos de COVID-19?

30.03.2020
Czy azytromycyna jest skuteczna w leczeniu chorych na COVID-19?
Agnieszka Wroczynska, Jacek Mrukowicz

Una publicación reciente de investigadores franceses1 ha despertado el interés sobre la azitromicina como tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. En dicha publicación, se evalúa la eficacia de la terapia combinada de hidroxicloroquina y azitromicina en los enfermos con COVID-19. Además, las esperanzas de encontrar con éxito una terapia causal eficaz contra la COVID-19 aumentaron tras el comentario del coautor del artículo, el profesor Didier Raoult del Méditerranée Infection University Hospital Institute, quien anunció una "reducción espectacular en el número de casos positivos" antes de la publicación oficial de los resultados del estudio. El furor del debate internacional incrementó después de que el presidente de EE.UU. Donald Trump escribiera un tuit entusiasta en el que definía la terapia con estos dos fármacos como "el mayor hito" en la historia de la medicina, a pesar de que el profesor Antony Fauci, director de los National Institutes of Health estadounidenses, que le había acompañado en la rueda de prensa anterior, se esforzó por controlar su entusiasmo prematuro. Tenía razones de peso, ya que la tan comentada publicación está repleta de defectos metodológicos que hacen que la calidad de los datos obtenidos sea muy baja. En realidad, el estudio ni siquiera cumple con el mínimo de criterios de valoración fiable de un tratamiento.

El estudio incluyó a 42 pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada en el laboratorio (RT-PCR) con distinto cuadro clínico (infección asintomática, síntomas de rinofaringitis, neumonía), principalmente adultos con necesidad de tratamiento o aislamiento hospitalario.1 Los efectos de la administración de hidroxicloroquina en monoterapia (200 mg VO 3 x d durante 10 días; 20 enfermos adultos) o en combinación con azitromicina (6 enfermos adultos) se evaluaron comparando un grupo de 26 pacientes hospitalizados en el Méditerranée Infection University Hospital Institute con un grupo de control de 16 personas infectadas por el virus SARS-CoV-2 en Marsella y otros centros del sur de Francia. El grupo de control incluyó p. ej. a 4 niños con infección asintomática. Los autores basaron su evaluación de la eficacia en un criterio indirecto de valoración: la eliminación de la infección por SARS-CoV-2 al 6.o día de observación, definida como un resultado negativo del análisis molecular (RT PCR) del cultivo del material extraído por frotis de la nasofaringe. La elección de hidroxicloroquina o azitromicina quedó a criterio de los distintos médicos, quienes decidieron individualmente qué tratamiento administrar con base en la valoración clínica de los pacientes (se puede suponer que se guiaron por la gravedad de los síntomas, pero no se definieron criterios homogéneos). En todos los pacientes que recibían el tratamiento combinado, se realizó un ECG diario debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, lo cual podía causar complicaciones graves.

Después de 6 días de tratamiento, la proporción de infectados del grupo de hidroxicloroquina en monoterapia (14 pacientes) se redujo al 43 % y no se registró ninguna infección en el grupo del tratamiento combinado con azitromicina, mientras que en el grupo de control (16 pacientes) se confirmó en el 87,5 % de los sujetos.

¿Qué dudas genera la publicación francesa? El estudio incluyó a un grupo de pacientes muy reducido (¡solo 6 enfermos recibieron azitromicina!), no se llevó a cabo ninguna aleatorización y el reparto de los enfermos en grupos se realizó de forma arbitraria con base en las diversas valoraciones subjetivas de los médicos. Como consecuencia, se obtuvo una distribución muy desigual y no aleatoria de los factores pronósticos conocidos (y probablemente también de los desconocidos) en los 3 grupos analizados (p. ej. edad, cuadro clínico de la infección, tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la inclusión en el ensayo; véase tabla), lo cual dificulta valorar hasta qué punto los efectos observados se debieron realmente al tratamiento administrado. El estudio fue un ensayo abierto y los autores no indicaron datos adicionales sobre los efectos clínicos de cada terapia. El criterio virológico (eliminación de la infección) fue un criterio indirecto de valoración que no demostraba automáticamente la remisión de los signos clínicos y las complicaciones.2,3 Además, las publicaciones divulgadas hasta la fecha señalan que la presencia del SARS-CoV-2 en las vías respiratorias superiores puede mantenerse con distinta intensidad durante una media de 20 días (máx. 37 días) y no es constante, por lo que 6 días de observación resulta un periodo demasiado breve como para valorar con fiabilidad la eliminación de la infección.2,3,4

Asimismo, cabe destacar que los autores incluyeron en el análisis solo a 36 de los 42 enfermos, mientras que descartaron a 6 de los pacientes que se sometieron al tratamiento en grupos experimentales (23 %) y no acabaron el estudio: 3 necesitaron tratamiento en la UCI, 1 falleció y 2 interrumpieron el tratamiento antes de que finalizara la observación. No obstante, todos los enfermos del grupo de control completaron el periodo de observación. Los autores no evaluaron o no describieron con suficiente precisión los efectos adversos del tratamiento. Sin embargo, en caso de que se administrara hidroxicloroquina con azitromicina en la práctica rutinaria, se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QT y, como consecuencia, los trastornos del ritmo cardíaco potencialmente mortales.

Ante todas estas objeciones, no podemos considerar esta publicación como una base fiable para administrar tal terapia combinada en los enfermos con COVID-19 en la práctica. Sigue siendo una hipótesis (indudablemente atractiva), por lo que deberíamos mantener gran cautela a la hora de extrapolar estas observaciones a la práctica clínica sin antes verificarlas de forma fiable en ensayos aleatorizados lo suficientemente grandes y bien planificados.5 Durante la pandemia del SARS-CoV-2, una verificación así de rápida es posible, lo cual demostraron hace poco los autores chinos que valoraron la eficacia de la terapia combinada de lopinavir con ritonavir.3,5

Los autores de las guías actuales (24/03/2020) de la Asociación Polaca de Epidemiólogos y Médicos de Enfermedades Infecciosas también han comentado los informes sobre la azitromicina, afirmando que en los pacientes con COVID-19, "se puede considerar la administración de azitromicina (...) en situaciones justificadas con infecciones bacterianas concomitantes y siguiendo los protocolos generales de la terapia antibiótica".

Tabla. Distribución desigual de los enfermos con distinto cuadro clínico de COVID-19 en los 3 grupos analizadosa
Cuadro clínico de la infección por SARS-CoV-2 Hidroxicloroquina con azitromicina
(n = 6)
Hidroxicloroquina
(n = 14)
Grupo de control
(n = 16)
Asintomáticos (%) 0 14,3 25
Rinofaringitis (%) 33,3 71,4 62,5
Neumonía (%) 66,7 14,3 12,5
Tiempo desde la remisión de los síntomas hasta la inclusión en el ensayo (media,días) 4,3 3,32,4
a Gautret Ph., Lagier J-Ch., Parola Ph. et al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label, non-randomized clinical trial, Internat. J. Antimicrob. Agents, 2020: DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Bibliografía:

1. Gautret Ph., Lagier J-Ch., Parola Ph. y cols., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label, non-randomized clinical trial, Internat. J. Antimicrob. Agents, 2020: DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
2. Zhou F., Yu T., Du R. y cols., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study, Lancet, 2020; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
3. Cao B., Wang Y., Wen D. y cols., A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19, N. Engl. J. Med., 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2001282
4. Iek Long Lo, Chon Fu Lio, Hou Hon Cheong y cols., Evaluation of SARS-CoV-2 RNA shedding in clinical specimens and clinical characteristics of 10 patients with COVID-19 in Macau, Int. J. Biol. Scien., 2020; 16: 1698-1707; doi: 10.7150/ijbs.45357
5. Kalil A.C., Treating COVID-19 - off-label drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics, JAMA, 2020; doi:10.1001/jama.2020.4742
6. Flisiak R., Horban A., Jaroszewicz J. y cols., Zalecenia posteppowania w zakazeniach SARS-CoV-2 Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Choróbb Zakaznych (versión del 24 de marzo de 2020); http://www.pteilchz.org.pl/wp-content/uploads/2020/03/Rekomendacje-PTEiLChZ-24-03-2020.pdf

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