Lopinavir y ritonavir combinados con atención estándar en comparación con atención estándar sola en los enfermos con COVID-19 grave

Siglas y abreviaturas: AIT — análisis por intención de tratar, COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad provocada por el SARS-CoV-2, ECA — ensayo controlado aleatorizado, FiO₂ — contenido de oxígeno en mezcla respiratoria, HR — hazard ratio, IC — intervalo de confianza, OMEC (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) — oxigenación por membrana extracorpórea, PaO₂ — presión parcial de oxígeno en sangre arterial, RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) — reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, SaO₂ — saturación de oxígeno de la hemoglobina en sangre arterial, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, SDRA — síndrome de distrés respiratorio agudo, UCI — unidad de cuidados intensivos

Metodología: ECA unicéntrico abierto; AIT

Población: 199 adultos (edad [mediana] 58 años, 60 % de hombres) con neumonía asociada a la infección por SARS-CoV-2 (confirmada mediante la prueba RT-PCR) y SaO₂ ≤94% respirando aire atmosférico o PaO₂/FiO₂ <300 mm Hg; mediana de tiempo desde la aparición de los síntomas de la COVID-19 hasta la aleatorización: 13 días

Intervención: lopinavir con ritonavir (400 mg/100 mg 2 × d VO) durante 14 días en combinación con atención médica estándar

Control: atención estándar
La atención estándar consistió en la aplicación, en caso de necesidad de: oxigenoterapia, ventilación mecánica invasiva o no invasiva (ventilación asistida en aprox. 30 % de los sujetos en total), antibioticoterapia, vasoconstrictores, tratamiento renal sustitutivo y OMEC.

Resultados: véase tabla
Además, no se observaron diferencias significativas entre los grupos examinados en cuanto al tiempo de estancia en la UCI, el tiempo de hospitalización y la proporción de enfermos que seguían dando positivo en la prueba de SARS-CoV-2. La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos (48,4 % vs. 49,5 %). En comparación con el grupo de control, los enfermos tratados con lopinavir y ritonavir presentaron una incidencia más frecuente de efectos adversos en el aparato digestivo (náuseas, vómitos, sensación de malestar abdominal, diarrea, dolor abdominal, disminución del apetito), algunos de ellos graves (4,2 % vs. 0 %). En los enfermos con la atención estándar sola con más frecuencia se presentaron efectos adversos graves, incluida la insuficiencia respiratoria o el SDRA (27,3 % vs. 12,6 %).

Comentario

Filip Mejza (MD, PhD)¹, Jacek Mrukowicz (MD, PhD)², Prof. Roman Jaeschke (MD, PhD, MSc)^3
1 Taller de Toma de Decisiones Clínicas, Collegium Medicum de la Universidad Jaguelónica de Cracovia, ² Instituto Polaco Evidence Based Medicine de Cracovia, ³ Departments of Medicine, Department of Clinical Epidemiology & Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá

Cómo citar: Mejza F., Mrukowicz J., Jaeschke R., Comentario. En: Lopinawir z rytonawirem w połączeniu z opieką standardową w porównaniu z samą opieką standardową u chorych na COVID-19 o ciężkim przebiegu, Med. Prakt., 2020; 4: nn-nn

Siglas y abreviaturas: COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad provocada por el SARS-CoV-2, MERS (Middle East respiratory syndrome) — síndrome respiratorio de Oriente Medio, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2): coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, SIDA — síndrome de inmunodeficiencia adquirida, SRAS (severe acute respiratory syndrome, SARS) — síndrome respiratorio agudo severo, UCI — unidad de cuidados intensivos, VIH — virus de inmunodeficiencia humana

La pandemia de COVID-19, la enfermedad provocada por la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, es el mayor reto para la sanidad y la salud pública de las últimas décadas. Mientras se redactaba este artículo, el número de enfermos de COVID-19 superaba los 786 000 en todo el mundo, y los fallecimientos causados por esta enfermedad se cifraban en 37 800. Por desgracia, seguimos sin disponer de un tratamiento antiviral de eficacia confirmada contra el SARS-CoV-2.^1-3

Ante el riesgo de una evolución grave de la enfermedad y las estimaciones iniciales que apuntan a una mortalidad relativamente alta en los enfermos que requieren hospitalización por neumonía⁴, los médicos intentan administrar distintos fármacos a los enfermos con COVID-19. Para ello, se basan en experiencias clínicas anteriores –por desgracia relativamente escasas– sobre el tratamiento de pacientes con enfermedades graves similares provocadas por un coronavirus (SRAS, MERS), e incluso únicamente en ensayos in vitro que apunten a un efecto inhibidor de la replicación del SARS-CoV-2 o de otros virus en cultivo celular (es decir, aislado de la reacción de todo el organismo ante la infección y los fármacos administrados).^5-8

Aunque la expansión repentina de esta grave pandemia haya obligado a los autores de las guías oficiales del tratamiento de la COVID-19 y a los médicos que las siguen a tomar decisiones pese a contar con escasos datos científicos, debemos ser conscientes de que cuanto menor sea la fiabilidad (calidad) de los datos, mayor será la incertidumbre en cuanto al efecto real de una intervención determinada. Todos esperan que la terapia elegida reduzca significativamente la mortalidad (y el riesgo de complicaciones graves) en el grupo de enfermos con COVID-19. Sin embargo, debemos tener en cuenta que si administramos fármacos no lo suficientemente contrastados, podemos incrementar significativamente dicho riesgo (también en los enfermos en estado muy grave).

La forma óptima para conseguir información fiable sobre la eficacia de la terapia farmacológica y el riesgo de que provoque efectos adversos consiste en planificar y organizar ensayos clínicos aleatorizados adecuadamente. Por esa razón esperamos impacientes a que se publiquen los resultados de los ensayos actuales en los enfermos con COVID-19.⁹ La publicación de los autores del hospital de Wuhan sobre la que trata este comentario demuestra que se puede hacer rápido y de forma adecuada incluso durante una pandemia. Dicha publicación resume los resultados de uno de los primeros ensayos que evaluaron la eficacia y la seguridad del tratamiento causal de los enfermos con COVID-19. La selección de los casi 200 enfermos se realizó en poco más de 2 semanas, y desde el inicio del ensayo hasta la publicación de los resultados pasaron apenas 2 meses.¹⁰

¿Qué sabíamos hasta entonces?
En el ensayo chino se evaluó un preparado combinado, compuesto por lopinavir y ritonavir, ya conocido y que llevaba años utilizándose en el tratamiento de la infección por VIH y del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El componente activo de actividad antiviral es el lopinavir, un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y VIH-2 que inhibe la formación de viriones infecciosos de VIH. Por su parte, el ritonavir es un inhibidor del sistema citocromo P-450, y su papel en el producto consiste en prolongar la semivida biológica del lopinavir en suero.

Los resultados de unos experimentos anteriores en un cultivo celular in vitro sobre los coronavirus del SRAS y el MERS, 1 ensayo con animales sobre el MERS (monos no primates) y 1 pequeño ensayo experimental no aleatorizado con un grupo de control histórico de enfermos con SARS sugerían que el lopinavir podía ser útil para tratar enfermedades causadas por coronavirus en humanos. ^11-13 Sin embargo, la calidad de estos datos era muy baja y hasta ahora no se han verificado en ensayos clínicos de mayor fiabilidad, por ejemplo en ensayos aleatorizados.

¿Podemos confiar en los resultados obtenidos?
El ensayo que nos ocupa tiene muchas ventajas que incrementan la fiabilidad de sus resultados. Los autores emplearon un método adecuado para ocultar la asignación aleatoria, por lo que los médicos que trataban a los enfermos en el hospital no decidían en qué grupo (experimental o de control) incluir a cada enfermo. Esto garantizó que los factores pronósticos de ambos grupos se mantuvieran equilibrados. Aunque el estudio fue un ensayo abierto (no se utilizó placebo debido a la urgencia de la situación y el poco tiempo de preparación), los efectos del tratamiento se valoraron principalmente con base en unos criterios de valoración definidos de forma que se limitara a la influencia de la evaluación subjetiva de los médicos que sabían a qué grupo pertenecía cada enfermo (muerte, mejoría significativa y clínicamente relevante del estado del enfermo en una escala clínica verificada anteriormente en ensayos sobre el tratamiento de la gripe [véase descripción de la escala bajo la tabla con resultados]). Además, los autores consiguieron incluir en el ensayo a un número suficiente de enfermos para detectar una diferencia clínicamente relevante en cuanto al tiempo necesario para lograr la mejoría (esto es, ≥40 %).

Por otro lado, como el análisis se llevó a cabo en cada grupo de forma separada (AIT, es decir, considerando a todos los enfermos sometidos a aleatorización independientemente de si hubieran recibido el tratamiento planeado según el protocolo o no) y comprendió a todos los enfermos del ensayo, fue posible mantener el equilibrio de los factores pronósticos en la etapa final del análisis de los resultados.

Gracias a todos estos procedimientos, el efecto observado en el ensayo refleja con mucha probabilidad lo que se podría esperar después de esta intervención en la práctica diaria con una población de pacientes similar (es decir, en un grupo de enfermos con COVID-19 grave: aprox. el 70 % necesitaron oxigenoterapia de inicio [4 puntos en la escala clínica] y aprox. el 15 % ventilación asistida [5 puntos en la escala clínica]).

¿Cómo interpretar los resultados obtenidos?

La administración de lopinavir y ritonavir (grupo experimental) no redujo el tiempo necesario para lograr una mejoría clínica notable en comparación con el tratamiento sintomático estándar (el tiempo fue el mismo en ambos grupos). Incluso después de eliminar del grupo experimental a 3 enfermos que fallecieron antes de que se administrara la primera dosis del fármaco (esta polémica práctica altera el equilibrio inicial de los factores pronósticos entre los grupos), solo se observó una pequeña (en el límite de la relevancia estadística) diferencia relativa (1 día) cuya relevancia clínica es dudosa. En realidad, el intervalo de confianza (IC) del 95 % de la hazard ratio (0,95-1,83) no descarta que la combinación de lopinavir y ritonavir pueda reducir el tiempo necesario para lograr una mejoría escasa, pero después de analizar el intervalo de valores absolutos (número de días) en ambos grupos, no cabe esperarse una diferencia mayor de 2-3 días, si es que la hubiera.

Los autores tampoco observaron ninguna diferencia estadísticamente relevante entre los grupos en cuanto al riesgo de muerte (incluso después de excluir del análisis a los 3 enfermos que fallecieron antes de administrar el fármaco). En el caso de este criterio de valoración, el IC del 95 % tampoco descarta que en realidad pueda existir una diferencia favorable a uno de los dos grupos, pero no parece probable que sea mayor de unos pocos por ciento. Tampoco se observaron diferencias significativas en los parámetros adicionales, como el tiempo de hospitalización y el tiempo hasta la muerte.

Un efecto potencialmente beneficioso fue la menor incidencia de efectos adversos graves en el grupo experimental. Como acontecimientos adversos se consideraron p. ej. la insuficiencia respiratoria o el SDRA (criterio de valoración compuesto). Fue precisamente en este criterio de valoración en el que se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (12,6 % vs. 27,3 %). Sin embargo, esta diferencia no estuvo asociada a ninguna diferencia en el tiempo necesario para lograr una mejoría clínicamente relevante ni en riesgo de muerte, y solo debemos interpretar su relevancia clínica en ese contexto. No obstante, el tratamiento con lopinavir y ritonavir se caracterizó por un mayor riesgo de generar efectos adversos (principalmente en el aparato digestivo: diarrea, náuseas, dolor abdominal), algunos de ellos graves (mucositis estomacal, hemorragia en el tracto gastrointestinal inferior), y de provocar la interrupción del tratamiento por esa causa (14 % de los enfermos).

En apariencia, la reducción del tiempo de estancia de los enfermos en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en 5 días (IC de 95 %: 0-9 días) puede parecer atractiva, pero la esperanza se desvanece al constatar que no existe ninguna diferencia significativa si analizamos únicamente los enfermos que sobrevivieron (1 día de reducción de la estancia; IC de 95%: desde –16 [es decir, reducción de 16 días] hasta 38 [prolongación] días).

Otro motivo para abandonar la esperanza de que el producto de lopinavir y ritonavir produzca un efecto antiviral relevante contra el SARS-CoV-2 en los enfermos de COVID-19 es el hecho de que, en comparación con el grupo de control, el tratamiento no influyó en la cantidad de material genético del virus (número de copias) detectado en la garganta en los 28 días de observación; por lo tanto, no parece que el fármaco inhiba la replicación del SARS-CoV-2 en los enfermos.

Resumiendo: los resultados de este ensayo no invitan al optimismo. A buen seguro desilusionarán a aquellos médicos que habían considerado la combinación de lopinavir y ritonavir un hito en el tratamiento causal de los enfermos con COVID-19 grave. Sin embargo, aún no les han arrebatado toda la esperanza a aquellos que se conforman con un efecto mucho menor o que todavía creen que iniciar esta terapia en un estadio más temprano de la enfermedad puede suponer la clave del éxito.¹⁴ Sin embargo, hasta los pertenecientes a este segundo grupo deben reducir el nivel de sus expectativas y someterlas a una verificación inmediata en los próximos ensayos de diseño adecuado.

La publicación de estos resultados no significa el final de las investigaciones sobre la administración de lopinavir y ritonavir en el tratamiento de los enfermos con COVID-19. Aún queda por verificar la hipótesis de que el fármaco será eficaz si se inicia la terapia en un estadio de la enfermedad más temprano (lo cual ya se ha demostrado con otros antivirales), o que el efecto será clínicamente significativo si antes se administran de forma adicional fármacos con distintos mecanismos de acción antiviral.

¿Qué relevancia tienen estos resultados en la práctica?

Ante los resultados de este estudio (falta de beneficios clínicos evidentes) y la ausencia anterior de datos fiables sobre la eficacia de la combinación de lopinavir y ritonavir en los enfermos con COVID-19, su uso generalizado y rutinario en el tratamiento de los enfermos con COVID-19 no está justificado. Esta recomendación (de fuerza baja) ya se encuentra en las últimas guías internacionales de Surviving Sepsis Campaign dedicadas al protocolo de actuación con los enfermos con COVID-19 tratados en la UCI.¹⁵

Esperemos que los resultados de los ensayos aleatorizados que se están llevando a cabo actualmente con enfermos con COVID-19 sean más optimistas, y que no tengamos que esperar mucho tiempo hasta que se publiquen. El estudio comentado puede servir de modelo para planificar y llevar a cabo ensayos similares y presentar sus resultados.