COVID-19: ¿pueden las vacunas vectoriales o ARNm modificar los genes?

28.12.2020
Czy szczepionki wektorowe lub mRNA przeciwko COVID-19 mogą modyfikować genom osoby zaszczepionej?
Alicja Chmielewska (PhD)

¿Es posible que el ARN mensajero (ARNm) que codifica la glicoproteína S del SARS-CoV-2 o el vector adenoviral portador del gen que codifica los antígenos del SARS-CoV-2 utilizados en la vacuna contra la COVID-19 influyan negativamente en los genes de las personas vacunadas?

Siglas y abreviaturas: COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus 2019, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave

Durante cualquier infección vírica natural, el material genético del virus en forma de ADN o ARN se introduce en muchas células del cuerpo humano. A partir de esta información genética, las células producen las proteínas virales imprescindibles para replicar el material genético del patógeno y sus proteínas estructurales, que componen las nuevas partículas virales (viriones progenie). De esta manera, la maquinaria molecular de las células del huésped se aprovecha para crear y liberar la progenie viral.

En las vacunas genéticas, el mecanismo de introducción de material genético a las células y expresión génica imita a la infección natural, pero a una escala mucho menor y limitada. El gen que codifica el antígeno clave para la respuesta inmunitaria contra la enfermedad infecciosa (conocido como antígeno de vacuna) se introduce a las células. Sobre la base de este gen, la célula del huésped produce esta proteína. A diferencia de la infección natural, las vacunas genéticas no introducen todo el genoma viral a la célula, sino solo un fragmento. En la mayoría de vacunas contra el SARS-CoV-2 que se han estudiado, se trata de un gen único que codifica la proteína de superficie S, conocida como proteína del pico.1 El sistema inmune reacciona ante el antígeno de vacuna producido en las células adyacentes a la zona de la inyección, lo que desencadena la respuesta inmunitaria.

Entre las vacunas contra el SARS-CoV-2 que actualmente se encuentran en la fase de ensayos clínicos, hay muchas vacunas genéticas, y los productos más avanzados se basan en 2 plataformas tecnológicas:

  1. vectores adenovirales: p. ej. la vacuna ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) de la Universidad de Oxford y AstraZeneca
  2. ARN mensajero (ARNm): p. ej. las vacunas mRNA-1273 (Moderna/NIAID) y BNT162b2 (BioNTech/Fosun Pharma/ Pfizer).2

El vector ChAdOx1 nCoV-19 es un vector de replicación defectiva, lo que significa que transfiere el ADN a las células objetivo pero no es capaz de replicarse en ellas, ya que está desprovisto del gen necesario para replicar el material genético.3,4 De esta forma, se impide la replicación de vectores y su propagación por el organismo. El ciclo de replicación natural de los adenovirus es extracromosómico: el ácido del ADN se introduce en el núcleo celular, pero no se incorpora de forma permanente al genoma del huésped ni se replica en los siguientes ciclos celulares junto con los cromosomas del huésped. Sobre la base del ADN introducido, se forma el ARNm, que después de pasar del núcleo celular al citoplasma, sirve de matriz para sintetizar la proteína del antígeno de vacuna. Las células transducidas ("infectadas") por los vectores adenovirales presentan antígenos extraños en forma de péptidos cortos ligados a moléculas de CMH en la membrana celular. Se produce una estimulación de las reacciones inmunitarias, incluidas las reacciones citotóxicas contra las células transducidas, lo que desemboca en su eliminación (destrucción). Por esa razón, la expresión de los genes transportados por los vectores adenovirales de la vacuna y la producción de las proteínas codificadas por ellos duran poco y se limitan únicamente a las células adyacentes a la zona de inyección de la vacuna (en menor medida también se dan en los ganglios linfáticos locales debido a la transferencia de células fagocíticas del sistema inmunitario).5

En cuanto a las vacunas ARNm, el material genético introducido a las células en la zona de inyección sirve directamente de matriz para la síntesis de polipéptidos en el citoplasma. El ARN no es capaz de unirse al ADN del huésped y replicarse durante las divisiones celulares, ya que son compuestos totalmente distintos desde el punto de vista bioquímico. Además, las cadenas del ARNm se degradan rápidamente después de que se produzcan las proteínas que codifican. Como se ha descrito anteriormente, las reacciones citotóxicas del sistema inmunitario desembocan en una eliminación progresiva de las células que presentan antígenos extraños.6,7 Por lo tanto, la presencia del ARNm de la vacuna en el organismo de la persona vacunada también es breve.

Resumiendo, ni los vectores adenovirales de vacuna ni las moléculas de ARNm contenidas en las vacunas son capaces de modificar el genoma celular del huésped, la presencia del material genético de la vacuna en las células es temporal y las células que producen proteínas extrañas se eliminan progresivamente de los tejidos por medio de reacciones citotóxicas naturales.

Los vectores adenovirales son los vectores virales mejor estudiados. Se han analizado durante años en numerosos ensayos clínicos de terapias génicas, tratamientos antitumorales y vacunas, y hasta ahora no se ha observado que influyan negativamente en el genoma humano.8 Por su parte, las vacunas basadas en ARNm llevan estudiándose menos tiempo que los vectores virales. Sin embargo, como es biológicamente imposible que el ARN se fije al ADN celular, se consideran más seguras que las vacunas ADN en cuanto a la influencia potencial en el genoma del huésped.6

Bibliografía:

1. Krammer F., SARS-CoV-2 vaccines in development, Nature, 2020; 586: 516–527
2. www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines
3. van Doremalen N., Lambe T., Spencer A. y cols., ChAdOx1 nCoV-19 vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques, Nature, 2020; 586: 578–582
4. Ewer K., Sebastian S., Spencer A.J. y cols., Chimpanzee adenoviral vectors as vaccines for outbreak pathogens, Hum. Vaccin. Immunother., 2017; 13 (12): 3020–3032
5. Yang T.C., Dayball K., Wan H., Bramson J., Detailed analysis of the CD8+ T-cell response following adenovirus vaccination, J. Virol., 2003; 77 (24): 13 407–13411
6. Pardi N., Hogan M.J., Porter F.W., Weissman D., mRNA vaccines – a new era in vaccinology, Nat. Rev. Drug Discov., 2018; 17 (4): 261–279
7. Zhang C., Maruggi G., Shan H., Li J., Advances in mRNA vaccines for infectious diseases, Front. Immunol., 2019; 27; 10:594
8. Wold W.S., Toth K., Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy, Curr. Gene Ther., 2013; 13 (6): 421–433; doi:10.2174/1566523213666131125095046
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