Nirmatrelvir con ritonavir en el tratamiento de los enfermos con COVID-19

Siglas y abreviaturas: COVID-19 (coronavirus disease) — enfermedad por coronavirus de 2019, DR — diferencia de riesgo, ECA — ensayo controlado aleatorizado, EPIC-HR — Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients, IC — intervalo de confianza, ITT — análisis por intención de tratar en grupos separados,  NNH — número necesario para dañar, NNT — número de pacientes que es necesario tratar, RR — riesgo relativo, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave

Metodología: ECA multicéntrico doble ciego; ITT modificado (con pacientes que comenzaron el tratamiento ≤3 días desde la aparición de los síntomas de COVID-19; se excluyó a las personas que recibieron o que se asumió que estaban recibiendo anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2)

Población: 2246 adultos (edad 46 años [mediana], 51 % hombres) con tratamiento ambulatorio a causa de COVID-19 confirmada por laboratorio (≤5 días antes de la aleatorización), con ≥1 síntomas típicos del cuadro clínico de la COVID-19 el día de la aleatorización y ≥1 factores de riesgo de enfermedad grave (incluidos: IMC ≥25 kg/m² [81 % de los pacientes], tabaquismo [39 %], hipertensión arterial [33 %] y diabetes mellitus [12 %]); inicio del tratamiento en ≤3 días desde la aparición de los síntomas de COVID-19: 66 % de los enfermos (mediana 3 días), tratamiento actual o previsto con anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 en el 6,2 %, confirmación serológica de la infección por SARS-CoV-2 en el 51 % de los pacientes; nivel de viremia del SARS-CoV-2 (mediana de copias de ARN del SARS-CoV-2/ml): 5,35 × log₁₀ copias/ml. Se excluyó del ensayo a las personas vacunadas contra la COVID-19, así como a los pacientes con posibles indicaciones para ingresar en las siguientes 48 horas (según la opinión médica), con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 u hospitalización por COVID-19, y con tratamiento previo con plasma de convalecientes.

Intervención: nirmatrelvir VO 300 mg con ritonavir VO (nota de la editorial: Paxlovid) 100 mg 2 × d durante 5 días

Control: placebo

Resultados: véase tabla. En los enfermos que iniciaron el tratamiento en ≤3 días desde la aparición de los síntomas de COVID-19, el uso de nirmatrelvir con ritonavir redujo la viremia una media de 0,868 log₁₀ copias de ARN/ml el día 5 en comparación con el placebo (evaluación de 1574 pacientes en los que se analizó la viremia de inicio y 5 días después del comienzo del tratamiento). Los eventos adversos más frecuentes fueron: trastornos gustativos (5,6 % de los pacientes del grupo con nirmatrelvir con ritonavir vs. 0,3 % del grupo con placebo), diarrea (3,1 % vs. 1,6 %), aumento de la concentración de dímero D (1,9 % vs. 2,8 %), aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (1,5 % vs. 2,4 %), cefalea (1,4 % vs. 1,3 %), disminución del aclaramiento de creatinina (1,4 % vs. 1,6 %), náuseas (1,4 % vs. 1,7 %) y vómitos (1,1 % vs. 0,8 %). Los efectos adversos asociados al tratamiento más frecuentes fueron los trastornos gustativos (4,5 % vs. 0,2 %) y la diarrea (1,3 % vs. 0,2 %).

Tabla. Comparación de nirmatrelvir con ritonavir VO y placebo en los pacientes con COVID-19 de grupos de riesgo y en tratamiento ambulatorio
Criterios de valoración	Nirmatrelvir con ritonavir (%)	Placebo (%)	DR (%; IC 95 %)
Hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causaa,b	0,72	6,53	–5,81 (entre –7,78 y –3,84)
Hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causab,c	0,78	6,40	-5,62 (entre -7,21 y -4,03)
			RRd (95% CI)
Hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causab,c	0,77	6,31	0,12 (0,06–0,25) NNTd 19 (14–25)
Muerte por cualquier causab,c	0	1,14	0 (0–0,32) NNTd 88 (51–153)
Hospitalización o muerte por cualquier causa en el grupo de pacientes sin pruebas serológicas de infección por SARS-CoV-2 de inicioc,e	1,4	11,5	0,12 (0,06–0,27) NNTd 10 (8–14)
Eventos adversosf,g	22,6	23,9	0,95 (0,82–1,10)
Eventos adversos gravesf,g	1,6	6,6	0,24 (0,15–0,41) NNTd 20 (16–30)
Renuncia a la participación en el ensayo a causa de los eventos adversosg	2,1	4,2	0,49 (0,30–0,80) NNTd 47 (28–145)
Efectos adversos asociados al tratamientog	7,8	3,8	2,06 (1,44–2,95) NNHd 26 (17–49)
a ITT modificado (697 vs. 682 enfermos, de los cuales fallecieron: 0 vs. 9). b En 28 días de observación. c Análisis en enfermos que comenzaron el tratamiento ≤3 días desde la aparición de los síntomas de COVID-19, con exclusión de las personas que recibieron o que se asumió que estaban recibiendo anticuerpos monoclonales contra el SARS-CoV-2 (1039 vs. 1046 pacientes, de los cuales fallecieron: 0 vs. 12). d Valores calculados por los autores del estudio con base en el número real de criterios de valoración observados en los grupos. e Anticuerpos específicos en suero contra la proteína N de la nucleocápside del SARS-CoV-2, lo que indica infección previa o respuesta inmunitaria a una infección actual (pero no vacunación contra la COVID-19). f Porcentaje de pacientes con ≥1 síntoma. g En 34 días de observación; análisis en enfermos que recibieron ≥1 dosis de fármaco o placebo.