Inhibidores de la PCSK9: ¿reducen o no el riesgo cardiovascular?

Cybulska B., Kłosiewicz-Latoszek L., Szostak W.B., Szostak-Węgierek D., “Prewencja chorób sercowo-naczyniowych – postępy 2015”, Med. Prakt., 2016; 6: 23-32.

Siglas y abreviaturas: C-HDL — colesterol de lipoproteínas de alta densidad, C-LDL — colesterol de lipoproteínas de baja densidad, ECV — enfermedad cardiovascular, MUFA — ácidos grasos monoinsaturados, PCSK9 — proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9, PUFA — ácidos grasos polinsaturados, SCA — síndrome coronario agudo, SFA — ácidos grasos saturados, TC — colesterol total

Nota: La selección de las publicaciones abarca el período incluido entre el 10.03.2015 y el 29.02.2016.

En 2015 se admitieron para el uso en Europa los fármacos hipolipemiantes más potentes: los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), es decir el evolocumab y el alirocumab. Estos fármacos son anticuerpos monoclonales dirigidos contra la PCSK9, una enzima que degrada los receptores de LDL en los lisosomas del hepatocito. El resultado de la inhibición de esta enzima es un aumento del número de receptores LDL y, gracias a esto, una reducción de la concentración sanguínea del C-LDL.

La eficacia del evolocumab y alirocumab, según la reducción de la concentración del C-LDL y la seguridad de su uso, se valoró en numerosos ensayos clínicos. De estos estudios, según la duración del tiempo de observación, merecen una atención especial 2 pruebas aleatorizadas: OSLER²⁰ (11 meses) y ODYSSEY LONG TERM²¹ (19 meses).

En el estudio OSLER los enfermos con hipercolesterolemia heterocigota fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos, en los que se administró, respectivamente: evolocumab y el tratamiento hipolipemiante estándar (2976 personas) y el tratamiento hipolipemiante estándar solo (1489 personas)²⁰. El evolocumab fue administrado subcutáneamente a dosis de 420 mg 1 vez por mes o 140 mg cada 2 semanas. En el grupo tratado con evolocumab, en comparación con el grupo tratado solo con el tratamiento hipolipemiante, se observó una reducción de la concentración de C-LDL en un 61 % (de 120 mg/dl a 48 mg/dl [mediana]), y del riesgo de eventos cardiovasculares durante casi 1 año de tratamiento (0,95 % vs. 2,18 %; RR 0,47 [0,28-0,78]). La frecuencia de aparición de reacciones adversas fue similar en ambos grupos. Sin embargo, en el grupo tratado con evolocumab con mayor frecuencia (0,9 % vs. 0,3 %) aparecieron alteraciones de las funciones cognitivas, lo que requiere una evaluación más detallada. No se observó asociación entre el desarrollo de reacciones adversas (incluidas las funciones cognitivas) y la concentración del C-LDL obtenida (hasta <25 mg/dl). Una limitación del estudio OSLER es que fue realizado mediante el método abierto.

El estudio ODYSSEY LONG TERM fue realizado en 2341 enfermos con alto riesgo de eventos cardiovasculares (hipercolesterolemia heterocigota o diagnóstico de una enfermedad coronaria o de su equivalente)²¹. Todos los enfermos recibieron un tratamiento hipolipemiante (sobre todo estatinas) durante por lo menos las 4 semanas anteriores a la clasificación para el tratamiento. Los enfermos fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos, en los que recibieron respectivamente: alirocumab (150 mg VSc cada 2 semanas) y placebo. La concentración inicial media del C-LDL en ambos grupos fue de aproximadamente 122 mg/dl (3,15 mmol/l). En el grupo tratado con alirocumab, en comparación con placebo, se alcanzó un descenso de concentraciones del C-LDL del 61,9 % (48,3 mg/dl [1,2 mmol/l] vs. 119 mg/dl [3,1 mmol/l]). En el análisis post hoc se observó un menor riesgo de acontecimientos cardiovasculares (1,7 % vs. 3,3 %; RR 0,52 [0,31-0,90]). El uso de alirocumab se asoció a una mayor frecuencia de aparición de trastornos de las funciones cognitivas (1,2 % vs. 0,5 %; diferencia sin importancia estadística), síntomas sobre la piel en el lugar de la inyección del fármaco (5,9 % vs. 4,2 %), mialgias (5,4 % vs. 2,9 %; diferencia significativa) y síntomas oculares no descritos con más detalles (2,9 % vs 1,9 %). En 2015 se publicó también el metaanálisis de 25 pruebas controladas aleatorizadas con el uso de los inhibidores de la PCSK9, con el período de observación mucho más corto (12 semanas), que demostró un efecto muy semejante de estos fármacos (evolocumab y alirocumab) en la concentración del C-LDL22 al observado en los estudios descritos más arriba.

En otro metaanálisis de 20 pruebas controladas aleatorizadas se observó una disminución de las concentraciones del C-LDL, apo B, triglicéridos y Lp(a) como resultado del tratamiento con evolocumab o alirocumab, sin aumento del riesgo de reacciones adversas.²³

En otro metaanálisis de 17 pruebas controladas aleatorizadas con 13083 participantes con hipercolesterolemia primaria, que incluyó los resultados de las pruebas OSLER y ODYSSEY LONG TERM, se observó que la administración de los inhibidores de la PCSK9 redujo significativamente la concentración de C-LDL en un 57 % en comparación con placebo y en un 36 % en comparación con ezetimiba.²⁴ Además se asoció a un riesgo considerablemente menor de muerte por cualquier causa (RM 0,43 [0,22-0,82]) y tendencias hacia la reducción de la muerte por causas cardiovasculares (RM 0,50 [0,22-1,13]) y de la aparición de acontecimientos cardiovasculares (RM 0,67 [0,43-1,04]), pero también con un mayor (en comparación con placebo) riesgo de trastornos de las funciones cognitivas (RM 2,34 [1,11-4,93]), lo que derivó sobre todo de incluir los ensayos OSLER y ODYSSEY LONG TERM.

Son menos avanzadas, en comparación con evolocumab y alirocumab, las investigaciones sobre el bococizumab.

En conclusión: los inhibidores de la PCSK9 reducen la concentración del C-LDL en un 60 % (en monoterapia o tras añadir a estatinas), mientras que un 70-90 % de los tratados alcanza la concentración objetivo del C-LDL <70 mg/dl o <100 mg/dl. No se observó una diferencia en cuanto a la eficacia de la acción hipolipemiante según edad, sexo, presencia de diabetes mellitus o riesgo cardiovascular. La reducción de la concentración del C-LDL después de un año del tratamiento es semejante a la observada después de 12 semanas. El evolocumab y el alirocumab de manera significativa reducen la concentración de apolipoproteína B, colesterol no HDL, triglicéridos y Lp(a).

El evolocumab y el alirocumab en poco tiempo reducen el riesgo de eventos cardiovasculares casi en la mitad^20,21, lo que sin embargo requiere una confirmación en grandes pruebas controladas aleatorizadas, cuyo objetivo principal será valorar este riesgo. Tales ensayos (FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES, SPIRE) están en curso, y la publicación de sus resultados está prevista para los años 2017 y 2018.