Enfermedad hepática grasa no alcohólica

Hartleb M., "Hepatologia – postepy 2015", Med. Prakt., 2016, 6: 45-55.

Siglas y abreviaturas:
25(OH)D — 25-hidroxivitamina D, AAD — antivirales de acción directa, CBP — cirrosis biliar primaria, CHC — carcinoma hepatocelular, FXR — receptor X fernesoide, IBP — inhibidor(es) de la bomba de protones, NAFL — esteatosis hepática no alcohólica, NAFLD — enfermedad hepática grasa no alcohólica, NASH — esteatohepatitis no alcohólica, OCA — ácido obeticólico, RCT — prueba controlada aleatorizada, RVS — respuesta viral sostenida, SEMS — stents metálicos autoexpandibles, UDCA — ácido ursodesoxicólico, VHC — virus de la hepatitis C

Nota: la selección de las publicaciones abarca el período incluido entre el 10.02.2015 y el 1.02.2016.

Enfermedad hepática grasa no alcohólica

La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) se considera una afección importante por ser un componente del síndrome metabólico. El término NAFLD abarca la esteatosis hepática no alcohólica (NAFL), llamada también esteatosis hepática simple, y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que además de la esteatosis presenta inflamación, destrucción hepatocitaria, y fibrosis de varios grados. Los estudios que implican la observación a largo plazo de los pacientes con NASH sugieren que la causa de la mitad de todas las muertes entre estos pacientes son las enfermedades cardiovasculares y neoplasias. Entre los médicos hay todavía poca conciencia de este hecho. La tercera causa más frecuente de muerte en enfermos con NAFLD/NASH es la cirrosis hepática. Últimamente, también se observó una mayor incidencia de carcinoma hepatocelular en NASH, a menudo antes del desarrollo de la cirrosis hepática.

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 es a menudo tardío y todavía se buscan factores predictores de esta enfermedad. En un estudio llevado a cabo en China se observó a 508 personas sanas durante aprox. 5 años⁹. En un 19 % de ellas se detectaron características ultrasonográficas de la NAFLD. Durante el período de observación en un 4 % de los examinados se desarrolló diabetes mellitus y en un 17 % se detectó prediabetes (diagnosticada mediante la prueba de tolerancia a glucosa oral). En personas sin NAFLD se anotó una frecuencia de diabetes de 5/1000 personas-año y de prediabetes de 29/1000 personas-año, mientras que en pacientes con NAFLD la frecuencia era, respectivamente, 21/1000 personas-año y 52/1000 personas-año. Se constató que en personas con NAFLD, en comparación con las personas sanas, el riesgo de diabetes mellitus es 4,5 veces mayor y de prediabetes 1,6 veces mayor. Los resultados de este estudio evidencian que la NAFLD está relacionada con los trastornos hepáticos del metabolismo de los hidratos de carbono que favorecen el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2.

Una de las enfermedades que aumentan el riesgo de NAFLD es la celiaquía, que puede jugar un papel importante en el caso de los niños. Un grupo de científicos suecos demostró que el riesgo de aparición de la NAFLD es especialmente alto en el primer año después de la detección de la celiaquía (más de 13 veces mayor que en la población de control), pero está también aumentado, aunque en menor medida (2,5 veces), durante los próximos 15 años¹⁰.

El diagnóstico de NAFLD por médicos de familia no es satisfactorio. En el estudio de Blais y cols. se seleccionó a un grupo de 251 personas sin marcadores de hepatitis viral tipo B y C, no adictos al alcohol, en los que la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) superó 40 UI/l ≥2 veces durante ≥6 meses. En un 22 % de los examinados se detectó NAFLD, en un 39 % se anotó que la actividad de ALT estaba aumentada, un 15 % de los examinados recibió indicaciones para cambiar de dieta y hacer ejercicio físico, y tan solo un 3 % de los pacientes con un riesgo alto de fibrosis hepática avanzada fue derivado al especialista¹¹. La actividad de ALT alta fue lo que más motivaba a los médicos de familia para tomar medidas. Los autores advierten que la gran mayoría de enfermos con NAFLD no está diagnosticada en el nivel de la atención primaria.

La NAFLD se desarrolla con frecuencia en personas con sobrepeso y obesidad, sin embargo, todavía se sabe poco acerca de la frecuencia de aparición de esta enfermedad en personas con masa corporal normal. Los investigadores de China realizaron una espectroscopia de resonancia magnética nuclear (para evaluar la cantidad de triglicéridos en el hígado) y la elastografía en habitantes de Hong Kong seleccionados al azar. Entre las personas con el índice de masa corporal (IMC) <25 kg/m² (norma asiática) la esteatosis hepática se detectó en un 19 % y entre las personas con obesidad en un 61 %¹². Se observó que la concentración de triglicéridos era parecida en personas sin y con sobrepeso, no obstante, la concentración sérica de la citoqueratina 18 (marcador de NASH) era más baja en personas sin sobrepeso, además de que en la elastografía de las personas sin sobrepeso la rigidez hepática era menor. El alelo G del gen de la fosfolipasa-3 patatina (PNPLA3 rs 738 409), que implica predisposición para el desarrollo de la NASH, se detectaba mucho más a menudo en personas con masa corporal normal. Los factores relacionados con la aparición de la esteatosis hepática en personas sin sobrepeso eran la concentración aumentada de hemoglobina glucolisada y de ferritina, así como la resistencia a la insulina. Los resultados del estudio contradicen las opiniones anteriores de que la esteatosis hepática en personas con masa corporal normal se relaciona con una tendencia mayor al desarrollo de hepatitis y fibrosis hepáticas.

Actualmente somos testigos de la creación de herramientas de laboratorio no invasivas que detectan la fibrosis hepática avanzada en enfermos con NAFLD. Se trata de los métodos NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4 y BARD, que se basan en los datos de laboratorio y demográficos fácilmente accesibles. Un grupo de investigadores de los Estados Unidos llegó a la conclusión de que existe una correlación negativa entre la concentración sérica de triglicéridos y los resultados obtenidos mediante las técnicas que evalúan el grado de la fibrosis hepática¹³. Los resultados de este estudio indicaron que en la NAFLD avanzada existen trastornos de la síntesis hepática de triglicéridos y esto apunta a la necesidad de medir con regularidad la concentración de triglicéridos en la sangre con el fin de identificar a los pacientes con hepatopatía progresiva.

Las investigaciones acerca del curso natural de NAFLD aportan nuevos datos. Investigadores de Gran Bretaña evaluaron la actividad histológica de la enfermedad en 108 enfermos tomando como base los resultados de dos biopsias realizadas en >1 año (en promedio cada 6,6 de año)¹⁴. En 81 de los enfermos se diagnosticó NASH, mientras que en 27 se detectó esteatosis hepática pero sin NASH. En el total de la muestra se apreció la progresión de la fibrosis hepática en ≥1 grado en un 42 % de enfermos, se detectó una fibrosis de carácter estable en un 40 % de los examinados y la regresión de la fibrosis en un 18 %. Curiosamente, el progreso de la fibrosis no estuvo en función de la presencia de NASH en la primera biopsia. El progreso a la NASH se observó en un 44 % de los enfermos que en la primera biopsia no presentaban características de este síndrome. En un 22 % de los enfermos con esteatosis hepática simple detectada en la primera biopsia se diagnosticó la fibrosis hepática avanzada en la segunda biopsia (grado 3). En un 80 % de los enfermos que presentaban progresión de la fibrosis se diagnosticó diabetes mellitus tipo 2 (en cambio, en el grupo sin progresión de la fibrosis solo en un 25 % de los enfermos). El estudio en cuestión pone en duda la creencia muy extendida de que la condición para el desarrollo de la fibrosis hepática progresiva en NAFLD es la presencia de NASH. Además, la NAFL resultó ser una enfermedad no tan “inofensiva” como se creía.

Otro grupo de científicos estadounidenses efectuó una revisión sistemática con metaánalisis de 11 ensayos clínicos que incluyeron a 411 enfermos con NAFLD en los que se realizaron ≥2 biopsias del hígado en ≥1 año¹⁵. Sobre la base de los datos disponibles se calculó un índice anual de progresión media de la fibrosis hepática y se buscaron factores que pudiesen influir en este proceso. En la primera biopsia se detectaron los grados 0-4 de la fibrosis respectivamente en un 33 %, 33 %, 17 %, 9 %, 6 % de los examinados. La progresión de la fibrosis hepática se anotó en un 34 % de los pacientes, en un 43 % no se observaron cambios, en un 22 % el grado de fibrosis disminuyó en la segunda biopsia. El índice anual de progresión media de la fibrosis en los enfermos con NAFL (sin fibrosis en la primera biopsia) fue de 0,07, mientras que en los pacientes con NASH detectada en la primera biopsia de 0,14. Los autores calcularon que en el grupo de enfermos sin NASH la progresión de la fibrosis en 1 grado se realiza durante 14 años y en el grupo con NASH durante 7 años. De este estudio se desprende que el progreso de la enfermedad en el caso de NAFL es más lento, pero sin duda no se puede excluir tal escenario.

El ácido obeticólico (OCA), un derivado de los ácidos biliares, que actúa como un activador fuerte de receptor X fernesoide (FXR). Los estudios anteriores indican que en enfermos con NAFLD y diabetes mellitus el OCA aumenta la sensibilidad a la insulina, disminuye la concentración de biomarcadores de la inflamación y el grado de fibrosis hepática y, además, reduce la concentración de colesterol. En el estudio multicéntrico FLINT (una prueba controlada aleatorizada a doble ciego) se valoró la eficacia de terapia con OCA (25 mg/d) con una duración de 72 meses en 283 enfermos con NASH en comparación con placebo¹⁶. El punto final principal era la mejoría histológica de la actividad inflamatoria reflejada en la disminución en ≥2 puntos (en comparación con el valor inicial) del resultado de la escala de Brunt y a la vez la falta de progresión de la fibrosis hepática. En un 45 % de los enfermos tratados con OCA se observó dicha mejoría (en el grupo de placebo: un 21 % de los examinados). En un 23 % de los examinados durante la terapia con OCA se presentó prurito (en el grupo de placebo: 6 % de los casos). Los autores llegaron a la conclusión de que el uso de OCA tiene una influencia positiva en la histología de hígado, si bien, las ventajas a largo plazo y la tolerancia al tratamiento todavía han de ser investigados.

La NASH es una enfermedad que puede presentar diversos fenotipos y que supone varios cambios histológicos. Sobre la base de una revisión sistemática mediante un metaánalisis de 9 estudios aleatorizados que evalúan la eficacia de diversos fármacos en enfermos con NASH se sacó la conclusión de que el OCA y la pentoxifilina disminuyen el grado de la fibrosis hepática (pruebas medianamente fiables). Sin embargo, se dispone de pruebas plenamente fiables de que la vitamina E, OCA y glitazonas disminuyen la degeneración vacuolar hepática, aunque no existen pruebas sólidas de que disminuyan la actividad inflamatoria¹⁷. La pentoxifilina, vitamina E, OCA y glitazonas influyen positivamente en el grado de esteatosis de los hepatocitos, si bien, la calidad de las pruebas científicas en este caso no es alta.

En la actualidad se llevan a cabo diversos estudios de fase II que incluyen enfermos con NAFLD y que evalúan el uso de varios fármacos nuevos, como p. ej. cenikriwirok (doble antagonista de citoquinas CCR2 y CCR5), aramchol (ácido biliar sintético que activa el transporte celular de colesterol), GFT505 (doble antagonista de PPAR-α y PPAR-δ) y simtuzumab (anticuerpo monoclonal que inhibe el entrecruzamiento de colágeno).