Interacciones farmacológicas de estatinas en el tratamiento cardiovascular

21.08.2017
Klinicznie istotne interakcje statyn z innymi lekami stosowanymi w chorobach sercowo-naczyniowych. Podsumowanie stanowiska American Heart Association 2016
Elaborado a partir de: “Recommendations for management of clinically significant drug-drug interactions with statins and select agents used in patients with cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association”, B.S. Wiggins, J.J. Saseen, R.L. Page II, B.N. Reed, K. Sneed, J.B. Kostis, D. Lanfear, S. Virani, P.B. Morris, Circulation, 2016, 134: e468-e495.

Cómo citar: Polok K., Lesniak W., “Klinicznie istotne interakcje statyn z innymi lekami stosowanymi w chorobach sercowo-naczyniowych. Podsumowanie stanowiska American Heart Association 2016”, Med. Prakt., 2017, 3: 14-21.

Elaborado por: lek. Kamil Polok, dr n. med. Wiktoria Lesniak

Siglas y abreviaturas: CYP3A4 — citocromo P450 3A4, CYP450 — citocromo P450, ECV — enfermedad cardiovascular, FDA (Food and Drug Administration) — Administración de Alimentos y Medicamentos, P-gp — P-glicoproteína

Interacciones farmacológicas

Las interacciones farmacológicas se definen como la interacción entre ≥2 fármacos, que pueden condicionar cambios en la eficacia de cualquiera de ellos y/o provocar toxicidad. A causa de estas interacciones puede cambiar la absorción, la distribución, el metabolismo y/o el modo de eliminación del medicamento.
Se estima que las interacciones farmacológicas son una causa directa de aprox. un 2,8 % de las hospitalizaciones, aunque este valor puede estar subestimado, ya que la gran parte de los problemas relacionados con la ingesta de fármacos se califica como efecto adverso. Las complicaciones causadas por las interacciones farmacológicas pueden tener un grado de intensidad diferente, desde leve hasta llegar a amenazar la vida. El grado de complicaciones depende de varios factores:
1) relacionados con los fármacos en sí, entre otros de su: farmacocinética, dosificación, concentración en plasma, orden de administración, duración de la terapia
2) relacionados con el enfermo, entre otros de: edad, sexo, estilo de vida, trastornos funcionales de los órganos participantes en el metabolismo de los fármacos, predisposiciones genéticas.
Las interacciones farmacológicas clínicamente importantes normalmente se pueden evitar. Los médicos deberían conocer los mecanismos, la escala y las consecuencias potenciales de las interacciones farmacológicas. Los conocimientos de este tipo ayudan a tomar decisiones clínicas adecuadas y conscientes, teniendo en cuenta todos los beneficios y riesgos relacionados con la terapia combinada.

Estatinas

Las estatinas son unos de los medicamentos más utilizados en las enfermedades cardiovasculares (ECV) ateroescleróticas, tanto en la prevención primaria, como en la secundaria. Por consiguiente, los enfermos con ECV a menudo reciben estatinas a la vez con otros fármacos cardiológicos, lo cual puede ser una causa de interacciones farmacológicas.

Farmacocinética de las estatinas y riesgo de interacciones farmacológicas

Se ha observado la existencia de una variabilidad considerable en la farmacocinética de las distintas estatinas, tanto en su absorción y distribución, como en su metabolismo y eliminación. Las interacciones farmacológicas de las estatinas con otros medicamentos normalmente son el resultado de la influencia directa en por lo menos uno de los procesos mencionados. Dos parámetros farmacocinéticos que implican la biodisponibilidad del fármaco y la exposición completa al fármaco tras su administración, es decir, el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas del fármaco en el tiempo (ABC) y la concentración máxima del fármaco en sangre, pueden cambiar debido a las interacciones farmacológicas. Por lo tanto, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utiliza dichos parámetros para la valoración de estas interacciones. Según el grado de aumento de ABC de una estatina a causa de influencia de otros fármacos, las interacciones se pueden dividir en:
1) leves: aumento >1,25 veces, pero <2,0 veces
2) moderadas: por ≥2-4,9 veces
3) graves: ≥5 veces.

Absorción y distribución

La absorción de las estatinas no es grande. La pitavastatina es la que tiene la mejor absorción (aprox. un 50 % de la dosis administrada entra en la circulación sistémica), mientras que la simvastatina y la lovastatina son las que peor se absorben (<5 %). La absorción depende de si la estatina se administra antes de la comida o en ayunas (la lovastatina es una excepción ya que muestra peor absorción en ayunas). La concentración máxima en sangre de la mayoría de las estatinas se alcanza a las 4 horas tras su administración. Las interacciones farmacológicas de las estatinas por lo general no influyen en su absorción ni distribución.

Metabolismo

La ingesta simultánea de otros fármacos tiene mayor influencia en el metabolismo de estatinas. Las estatinas lipofílicas (todas, salvo pravastatina y rosuvastatina) tienen que transformarse primero en compuestos (p. ej. en glucurónidos), que luego pueden eliminarse del organismo. Algunos fármacos pueden ser inhibidores de este proceso (p. ej. gemfibrozilo), lo cual lleva a un aumento de la exposición del organismo a la acción de la estatina. Las etapas más importantes del metabolismo de las estatinas se dan con enzimas del citocromo 450 (CYP450, con más frecuencia 3A4 y 2C9) y P-glicoproteína (P-gp; transportador de membrana dependiente de ATP, que participa en el transporte de moléculas a través de la membrana plasmática, a menudo en contra del gradiente de concentración). En el metabolismo de fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina participa el CYP2C9, mientras que en el metabolismo de simvastatina, lovastatina y, en menor medida, de atorvastatina actúa el CYP3A4. Dado que el CYP3A4 participa en el metabolismo de varios fármacos, en el caso de simvastatina y lovastatina la probabilidad de la aparición de interacciones farmacológicas que requieren intervención médica es la mayor. El CYP450 participa en el metabolismo de todas las estatinas, excepto la pravastatina.
Las interacciones farmacológicas con CYP450 pueden tener un carácter inhibidor (como en el caso de las interacciones farmacológicas de estatinas con otros fármacos cardiológicos) o estimulante para CYP450. La inhibición de la enzima puede deberse a la competición directa de distintos sustratos (fármacos) por un mismo sitio de unión (es el mecanismo más frecuente), a la actividad reducida de la misma enzima o a los dos mecanismos. La inhibición de la enzima se produce poco después de la primera ingesta del fármaco añadido que entra en interacción con el otro, utilizado desde el principio. La competición de sustratos se da cuando uno de los fármacos se caracteriza por una afinidad mayor al sitio de unión o cuando su concentración es más alta. La inhibición del CYP450 provoca el aumento de la concentración en sangre de uno o de ambos fármacos. En el caso de interacción de estatinas con otros fármacos cardiológicos, normalmente sube la concentración de estatina.

Eliminación

Las estatinas se someten a procesos metabólicos intensivos, por lo cual la cantidad del fármaco sin modificar eliminada del organismo por los riñones es pequeña. Las interacciones farmacológicas pueden cambiar el proceso de eliminación de estatinas, especialmente en enfermos con filtración glomerular reducida. Esto no tiene importancia en el caso de atorvastatina, que se caracteriza por la menor eliminación renal (<2 %) aunque puede resultar significativo durante el uso de estatinas con una eliminación renal mayor (pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina).

Recomendaciones

Abajo se presentan las recomendaciones para el uso combinado de estatinas con otros fármacos utilizados en las ECV. El seguir de estas recomendaciones puede disminuir el riesgo de complicaciones causadas por interacciones farmacológicas.

Fármacos hipolipemiantes que no sean estatinas

Si está indicado el uso simultáneo de estatinas y fibratos, es preferible usar fenofibrato o ácido fenofíbrico ya que esta combinación presenta menos interacciones farmacológicas en comparación con el uso de estatinas con gemfibrozilo.
Si el gemfibrozilo es el único fibrato disponible o el paciente no tolera fenofibratos:
1) se debe evitar el uso de gemfibrozilo combinado con lovastatina, pravastatina y simvastatina
2) para minimizar el riesgo se debe considerar el uso de una estatina a una dosis pequeña si se combina gemfibrozilo con atorvastatina, pitavastatina o rosuvastatina. A modo de ejemplo, la posibilidad de combinar rosuvastatina con gemfibrozilo se ha contemplado en la descripción del medicamento aprobada por la FDA, aunque se ha advertido que se debe reducir la dosis diaria de la estatina a 10 mg.
Se puede utilizar fluvastatina combinada con gemfibrozilo, fenofibrato o ácido fenofíbrico.

Calcioantagonistas

Los datos farmacocinéticos indican que el riesgo de que aparezcan efectos adversos con las estatinas es solo ligeramente mayor en el caso de uso simultáneo de lovastatina o simvastatina con amlodipina. Por lo tanto, se puede considerar combinar estos fármacos.
No hay datos que evidencien la existencia de interacciones clínicamente importantes durante el uso de amlodipina con atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina y pravastatina, por lo cual tales combinaciones también se pueden tomar en consideración.
En combinaciones con diltiazem o verapamilo se prefiere el uso de estatinas que no se metabolizan con CYP3A4 (es decir, pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina).
En terapia combinada con atorvastatina y diltiazem el riesgo de efectos adversos casi no aumenta, así que esos medicamentos se pueden combinar.
La combinación de diltiazem o verapamilo con lovastatina o simvastatina provoca un aumento de riesgo de efectos adversos considerable, pero se puede considerar esta combinación si los beneficios potenciales en un paciente dado son mayores que los daños potenciales. En pacientes adultos tratados con simvastatina a una dosis fija diaria de 80 mg (que actualmente ya no se recomienda) hay que sustituir simvastatina por otra estatina que no se metabolice con CYP3A4 (véanse ejemplos más arriba), cuando se empieza terapia combinada con diltiazem o verapamilo.
Durante la terapia combinada de estatina y calcioantagonista hay que tener mucho cuidado con algunos enfermos, especialmente con los de origen asiático.
Dosificación de estatinas utilizadas en combinación con calcioantagonistas:
1) en pacientes tratados con amlodipina: reducir la dosis de simvastatina y lovastatina a 20 mg/d
2) en pacientes tratados con diltiazem o verapamilo: reducir la dosis de simvastatina a 10 mg/d y de lovastatina a 20 mg/d (en la descripción del verapamilo, la dosis máxima de lovastatina en terapia combinada con verapamilo es de 40 mg).

Fármacos antiarrítmicos

Amiodarona

Dosificación de estatinas en pacientes tratados con amiodarona:
1) no se puede utilizar de manera simultánea rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, fluvastatina ni pravastatina; no hay necesidad de adecuar la dosis de atorvastatina (aunque esta se metaboliza con CYP3A4 el riesgo de interacciones graves es bajo)
2) la dosis diaria de lovastatina no debe exceder 40 mg y 20 mg de simvastatina; se puede considerar aumentar las dosis de estas estatinas si existen indicaciones clínicas y con tal de que se realice una observación dirigida a la miopatía
3) en pacientes tratados con lovastatina a dosis de 80 mg/d o simvastatina a dosis ≥40 mg/d en combinación con amiodarona, en los que no se presentan complicaciones, se puede continuar el tratamiento sin modificar las dosis de los medicamentos.

Dronedarona

La dronedarona aumenta de una manera considerable la exposición del organismo tanto a la simvastatina (profármaco) como a su metabolito activo, ácido de simvastatina. Por lo tanto en enfermos tratados con dronedarona hay que reducir la dosis de simvastatina a 10 mg/d.
Aunque no existen datos que lo evidencien, se prevé que la dronedarona puede aumentar el riesgo de aparición de efectos adversos de lovastatina igual que en el caso de simvastatina. Por esta razón se recomienda reducir la dosis de lovastatina a 10 mg/d.
No se observaron interacciones de importancia clínica entre dronedarona y otras estatinas, así que es posible la terapia combinada con estos fármacos.

Digoxina

Todas las estatinas se pueden combinar con digoxina. La atorvastatina es la única estatina que en combinación con digoxina puede condicionar la aparición de interacciones farmacológicas. Los enfermos tratados con atorvastatina a dosis más altas pueden estar más expuestos a la toxicidad de digoxina. Por lo tanto, se recomienda monitorizarlos de manera más estricta en cuanto a la toxicidad.

Ranolazina

En los enfermos tratados con ranolazina:
1) se puede considerar la terapia combinada con rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina, fluvastatina o pravastatina
2) si el uso de una estatina que no se metaboliza con CYP3A4 no es posible, se puede utilizar simvastatina o lovastatina, aunque se debe reducir sus dosis a 20 mg/d.

Anticoagulantes

Warfarina

Las estatinas se pueden usar en combinación con warfarina. Tras el inicio del tratamiento con estatina o después de cambiar su dosis se debe monitorizar el INR de manera más estricta. Parece ser que la pitavastatina y la atorvastatina son las estatinas que menos influyen sobre el nivel del INR.

Ticagrelor

El uso de atorvastatina combinada con ticagrelor aumenta ligeramente el riesgo de aparición de efectos adversos de la estatina, así que estos fármacos se pueden combinar solo en algunos enfermos.
Dosificación de estatinas en enfermos tratados con ticagrelor:
1) dosis diarias de simvastatina y lovastatina no deben exceder 40 mg
2) no hay datos que indiquen interacciones de importancia clínica entre ticagrelor y pravastatina, fluvastatina, pitavastatina o rosuvastatina, por lo cual la reducción de la dosis no es necesaria en el caso de estas estatinas.

Vaptanes

El uso simultáneo de lovastatina o simvastatina y conivaptán es potencialmente perjudicial y hay que evitarlo. En cambio, se puede combinar este medicamento con atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.
En el caso, poco probable, de que se requiera el uso combinado de estatinas y conivaptán en infusión, se puede considerar la administración de atorvastatina o una estatina que no se metabolice con CYP3A (pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina o pitavastatina).
El tolvaptán se puede combinar con todas las estatinas, a cada dosis aprobada.

Inmunosupresores

En enfermos sometidos a trasplante cardíaco a la 1-2 semanas tras la cirugía se recomienda iniciar estatina, independientemente de la concentración de colesterol en plasma.
Hay que recordar que en enfermos tratados con ciclosporina, everolimus, tacrolimus o sirolimus:
1) la ingesta simultánea de lovastatina, simvastatina o pitavastatina es potencialmente peligrosa y hay que evitarla
2) se puede considerar el uso de rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina o pravastatina.
Dosificación de las estatinas en estos enfermos:
1) hay que reducir la dosis diaria de fluvastatina a 40 mg, de pravastatina a 20 mg y de rosuvastatina a 5 mg
2) no se recomienda el uso de atorvastatina a dosis >10 mg/d sin una monitorización estricta de la actividad de creatina-cinasa en plasma y sin una observación dirigida hacia los síntomas de miopatía.

Colchicina

En enfermos que toman colchicina se pueden utilizar de manera simultánea rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina o pravastatina. En algunos enfermos se pueden utilizar también atorvastatina o simvastatina.
Los enfermos tratados con una estatina combinada con colchicina deberían estar sometidos a una observación estricta dirigida a la miopatía.
Dosificación de colchicina y estatinas en terapia combinada:
1) se recomienda adecuar la dosis de colchicina (dosis de carga: máx. 0,6-1,2 mg/d, dosis de mantenimiento: 0,3-0,6 mg/d) en la terapia combinada con inhibidor CYP3A4 o P-gp
2) se puede considerar reducir la dosis de atorvastatina, simvastatina y lovastatina por las interacciones potenciales relacionadas con CYP3A4 y P-gp
3) en enfermos con trastornos de la función renal se debe valorar la reducción de la dosis de colchicina en la terapia combinada con estatina.

Fármacos utilizados en la insuficiencia cardíaca

Se pueden usar estatinas a cualquier dosis aprobada en combinación con ivabradina.
Durante la terapia combinada con sacubitril o valsartán se puede tener en cuenta el uso de atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina o simvastatina a dosis menores.

A recordar

  • En el metabolismo de las estatinas (excluyendo la pravastatina) participan las enzimas del citocromo 450 (CYP450): la enzima CYP2C9 en el caso de fluvastatina, pitavastatina y rosuvastatina y la enzima CYP3A4 en el caso de simvastatina, lovastatina y, en menor medida, atorvastatina.
  • Ya que el CYP3A4 participa en el metabolismo de muchos otros fármacos, la probabilidad de que se presenten interacciones farmacológicas que inhiban esta enzima es mayor en el caso de simvastatina y lovastatina. Por consiguiente, en la terapia con algunos medicamentos cardiológicos las dosis diarias de estas estatinas no deberían exceder respectivamente: 20 mg en la terapia con amlodipina; 10 mg de simvastatina y 20 mg de lovastatina, en la terapia con verapamilo o diltiazem; 20 mg de simvastatina y 40 mg de lovastatina (se puede considerar aumentar estas dosis si existen indicaciones clínicas y con la condición de realizar una observación dirigida a la miopatía), en la terapia con amiodarona.
  • Los enfermos tratados con atorvastatina a dosis mayores y en combinación con digoxina deben ser observados de manera más estricta en cuanto al riesgo de toxicidad por digoxina (la atorvastatina es la única estatina que puede provocar interacciones con digoxina).
  • En enfermos tratados con warfarina hay que monitorizar más estrictamente el nivel de INR tras añadir estatina o después de cambiar su dosis.
  • En enfermos tratados con ciclosporina, everolimus, tacrolimus o sirolimus hay que reducir la dosis diaria de fluvastatina a 40 mg, de pravastatina a 20 mg y de rosuvastatina a 5 mg. No se recomienda el uso de atorvastatina a dosis >10 mg/d sin una monitorización estricta dirigida a vigilar la actividad de creatina-cinasa en plasma y sin una observación dirigida a la miopatía.

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