Tratamiento farmacológico de la obesidad

Olszanecka-Glinianowicz M., “Leczenie farmakologiczne otylosci w swietle aktualnych wytycznych American Association of Clinical Endocrinologists i American College of Endocrinology 2016”, Med. Prakt., 2017, 1: 52-61.

Siglas y abreviaturas: AACE — American Association of Clinical Endocrinologists (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos), ACE — American College of Endocrinology (Colegio Americano de Endocrinología), CR — cociente de riesgos, FDA — Food and Drug Administration (Administración de Alimentos y Medicamentos), IMC — índice de masa corporal, MACE — eventos cardiovasculares mayores, POMC — proopiomelanocortina

Introducción

La obesidad es una de las enfermedades más comunes en el mundo y su frecuencia sigue aumentando, tanto en los países desarrollados, como en los que están en vías de desarrollo. Dado que la obesidad es una causa de varias complicaciones, muchas asociaciones científicas se dedican a elaborar las guías para la prevención de esta enfermedad y para su tratamiento. Dichas guías muy a menudo se concentran en una determinada complicación, que suele ser el objeto de interés del experto que elabora las guías, lo cual distorsiona la mirada global en el tratamiento de la obesidad. Ningún país ofrece un tratamiento adecuado de la obesidad dentro del sistema de sanidad. En muchos países el tratamiento de la obesidad está cubierto por el programa de la sanidad básica, por lo cual la mayoría de las guías elaboradas se dirige a los médicos de la sanidad nacional básica. Los EE. UU. es uno de los pocos países en el mundo en los que la obesología se ha convertido en una especialización aparte dentro del campo de la endocrinología. Además, es uno de los pocos países en los que existen centros interdisciplinarios de tratamiento de la obesidad, que pueden suponer un cierto patrón para el desarrollo de programas de tratamiento de obesidad también en otros países. Las guías más recientes de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y del American College of Endocrinology (ACE) son de carácter interdisciplinario. Abarcan tanto los aspectos organizativos para el sistema de sanidad y el tratamiento de la obesidad en sí, como el tratamiento causal de las complicaciones de esta enfermedad.²

Tratamiento farmacológico de la obesidad

Las directrices acerca de la farmacoterapia de la obesidad se merecen una atención especial. Entre los fármacos recomendados en el tratamiento de la obesidad se encuentra un nuevo preparado combinado de liberación prolongada —Mysimba®— que contiene clorhidrato de bupropión y clorhidrato de naltrexona. Otros fármacos que se recomiendan son: orlistat, lorcaserina (medicamento serotoninérgico, agonista selectivo del receptor 5-HT2C), la combinación de fentermina (simpaticomimético derivado de la anfetamina) con topiramato (antiepiléptico, inhibidor del neuropéptido Y, que es el neurotransmisor principal responsable de la sensación de hambre) y liraglutida (medicamento de acción prolongada, análogo del péptido similar al glucagón tipo 1). El último fármaco a dosis de 3 mg está registrado (bajo el nombre Saxenda®) en la Unión Europea como un fármaco para la obesidad, si bien en varios países está disponible y registrado (bajo el nombre de Victoza®) como fármaco para la diabetes, por lo cual se utilizaría en el tratamiento de la obesidad fuera de las indicaciones del registro. La liraglutida aumenta la sensación de saciedad (y reduce el hambre) pero no influye en el apetito. Sin embargo, una de las causas más frecuentes de la obesidad no es el hambre sino la necesidad hedonista de consumir ciertos alimentos con el fin de sentir placer.
El orlistat, un inhibidor de la lipasa de tracto digestivo que evita la absorción de grasas, está disponible en el mercado desde hace varios años, por lo cual es bastante conocido. Por consiguiente, nos centraremos en el otro preparado recién introducido en las farmacias.

Bupropión combinado con naltrexona

Como ya se ha mencionado antes, el Mysimba® es un preparado combinado que contiene dos sustancias activas: clorhidrato de bupropión y clorhidrato de naltrexona. Ambas sustancias se utilizan en monoterapia desde hace varios años. El bupropión, administrado como un antidepresivo, se registró en los EE. UU. por primera vez en 1985. El fármaco se utiliza para tratar la adicción a la nicotina y episodios de depresión graves (bupropión XL).^5-8 La sustancia se incluye en la clase de las ß-keto-anfetaminas, es decir de anfetaminas sustituidas. Es un fármaco antidepresivo del grupo de los inhibidores de la recaptación de dopamina y noradrenalina (IRDN) y antagonista nicotínico no competitivo.^6-8 Había ciertas dudas en cuanto al uso de bupropión ya que el fármaco provocaba crisis epilépticas (convulsiones) en ciertos pacientes. Sin embargo, análisis en profundidad del tema demostraron que es una reacción adversa relacionada con la dosis del fármaco. En la actualidad se indica que si se administran dosis de hasta 300 mg/d, no hay riesgo de aparición de convulsiones. La frecuencia de crisis epiléptica no provocada en la población general es de 0,07-0,09 %, mientras que entre las personas tratadas con antidepresivos es de 0,6 % como máximo. Los estudios realizados en las poblaciones amplias demostraron que el bupropión SR a dosis <300 mg/d provocaba crisis epilépticas en un 0,1 % de los examinados, a dosis 300-400 mg/d — en un 0,4 %, y a dosis 400-600 mg/d — en un 5 %. Estos datos permiten llegar a la conclusión de que la seguridad de bupropión, si se mantienen las medidas de precaución que indica el fabricante, es suficiente en cuanto a este aspecto.^9-13 El aumento de la presión arterial durante la terapia con bupropión se observó principalmente en los pacientes con hipertensión arterial mal controlada en el período antes del tratamiento, y la frecuencia de aparición de esta reacción adversa no excedía el 1 %.^14,15

Mecanismos de funcionamiento

La naltrexona es un antagonista del receptor opioide mu, en menor medida también del receptor κ y en aún menor medida del receptor λ. Hasta la fecha se ha utilizado en los tratamientos de adición a los opiáceos. Se utiliza a dosis de 50 mg en forma de comprimidos, implantes subcutáneos o inyecciones intramusculares en el tratamiento del alcoholismo (reduce la necesidad de tomar alcohol ayudando de este modo a abstenerse de su uso).^16-18 El bupropión y la naltrexona afectan el núcleo arqueado hipotalámico y el sistema dopaminérgico mesolímbico (de recompensa). Su combinación tiene un efecto más fuerte que el que teóricamente podría dar la suma de los efectos de estas sustancias (efecto sinérgico).^19-22 El bupropión aumenta la sensación de saciedad activando las neuronas productoras de la proopiomelanocortina (POMC) y de la TRCA (transcripción regulada de cocaína y anfetamina). Estos neurotransmisores estimulan la secreción de la α-melanocortina que se une a sus receptores tipo 4. En cambio la naltrexona bloquea los receptores opioides y, en consecuencia, desactiva la ß-endorfina responsable de inhibir la secreción de POMC (el ciclo de retroalimentación POMC estimula la liberación de ß-endorfina que inhibe la liberación de POMC), lo cual alarga la sensación de saciedad. La estimulación adicional de las neuronas de POMC aumenta la termogénesis.²³ Otro efecto importante que provocan estas sustancias es también la reducción del apetito a través de la inhibición de la recaptación de dopamina y noradrenalina (bupropión) y de los receptores opioides (naltrexona) dentro del sistema de recompensa.^23,24 Es la reprogramación de los neurotransmiroses de sistema de recompensa que facilita a los enfermos tomar decisiones más racionales.

Pruebas de eficacia y seguridad

La seguridad y eficacia del preparado combinado de bupropión y clorhidrato de naltrexona se confirmó en 4 ensayos clínicos multicéntricos de III fase con aleatorización y grupo de control que tomaba placebo (NB-301 [COR I], NB-302 [COR-BOMD], NB-303 [COR II] y NB-304 [COR-Diabetes]). En los ensayos se incluyeron 4536 pacientes en total. El período de observación fue de 56 semanas en tres de los estudios (NB-301, NB-302, NB-304) y de 28 semanas en 1 de ellos (NB-303). La reducción de masa corporal media en la población de los pacientes que pasaron las pruebas era de un 5,9-11,5 % en los grupos con fármaco y 1,8-7,3 % en los con placebo. El porcentaje de los pacientes que consiguieron reducir su masa corporal en por lo menos un 5 % con respecto al valor inicial era respectivamente 53-80 % y 22-60 %. Además, en el grupo con fármaco, en comparación con placebo, se observó una reducción considerable del perímetro de la cintura, mejora de la sensibilidad a la insulina y del perfil lipídico (aumento de la concentración del colesterol HDL y reducción de la concentración de triglicéridos). La mayoría de los pacientes toleraba bien el tratamiento y los efectos adversos más comunes eran las náuseas, el estreñimiento, la cefalea, los vómitos, el vértigo, el insomnio, la sequedad en la boca y la diarrea. No se observó el aumento de la presión arterial aunque se anotó que las funciones cardíacas estaban ligeramente aceleradas.^25-28
Dado que es un fármaco de acción central, había dudas si su uso era seguro para la salud mental. Es bien sabido que la depresión atípica, que se caracteriza, entre otros, por la ingesta aumentada de alimentos, puede preceder el desarrollo del trastorno bipolar afectivo; sin embargo, se demostró que la combinación de bupropión con naltrexona raras veces provoca manía en el trastorno bipolar afectivo. El bupropión se considera el fármaco antidepresivo que menos induce manía. Los pensamientos y comportamientos suicidas durante su uso se observaron solo en enfermos con depresión diagnosticada. Cabe señalar que la frecuencia de la depresión en los ensayos clínicos era mayor en el grupo con placebo que en el grupo con bupropión.^29-32 En los ensayos clínicos en los que se evaluaba la seguridad y eficacia de la combinación de bupropión con naltrexona en el tratamiento de los pacientes adultos con obesidad, no hubo ni un intento suicida, ni un suicidio y la frecuencia de ideación suicida era similar en los dos grupos.^25-28
A la hora de aprobar el uso de un fármaco para el tratamiento de algunas enfermedades crónicas, entre otras de la obesidad y de la diabetes tipo 2, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) requiere pruebas de seguridad de su uso en pacientes con un riesgo cardiovascular alto. Por consiguiente, se diseñó y se realizó un ensayo clínico cuyo objetivo era la evaluación de la influencia de bupropión con naltrexona en la frecuencia de aparición de los denominados eventos cardiovasculares mayores (major adverse cardiac events, MACE [el punto final compuesto abarcaba la muerte por causas cardiovasculares, ictus que no conllevaban la muerte, e infarto de miocardio no mortal]) en personas con sobrepeso u obesidad (IMC 27-50 kg/m²) y con un aumento del riesgo cardiovascular. Se planeaba incluir a 10 000 pacientes en el estudio y el período de observación iba a ser de 5 años. Entre el 13 de junio de 2012 y el 21 de enero de 2013 en 266 centros clínicos estadounidenses se incluyeron 8910 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. 4454 se asignaron de manera aleatoria al grupo con placebo, y otros 4456 se asignaron al grupo que recibía bupropión (360 mg/d) combinado con naltrexona (32 mg/d). Los autores del estudio planeaban realizar un análisis básico de riesgo tras la aparición de 378 eventos MACE, si bien el primer análisis parcial e indispensable para poder registrar el fármaco se iba a realizar tras 87 eventos (25 % de los planeados). El análisis se efectuó tras la aparición de 87 eventos y en él se demostró que 59 de ellos tuvieron lugar en el grupo con placebo (1,3 %) y los demás 35 en el grupo con fármaco (0,8 %; cociente de riesgos [CR] 0,59; 95 % intervalo de confianza [IC]: 0,39-0,90). En cambio, en el segundo análisis parcial, que se realizó tras un 50 % de los eventos planeados, se observó que tuvieron lugar en 102 pacientes del grupo con placebo (2,3 %) y en 90 pacientes del grupo con fármaco (2,0 %; CR 0,88; corregido 99,7 % IC: 0,57-1,34).
En la conclusión de dicho análisis se demostró que con un IC del 95 % el CR para los eventos cardiovasculares durante el tratamiento con bupropión combinado con naltrexona, en comparación con placebo, no excede 2,0. Estos resultados positivos dieron lugar a que el comité científico junto con el fabricante del medicamento y a la vez patrocinador del estudio, tomasen la decisión de terminar el ensayo antes de la fecha planificada previamente. Después de la revelación de los resultados ya no era posible continuar el estudio. Por lo tanto, la valoración plena de los efectos que puede tener el uso prolongado de este fármaco en la aparición de MACE en personas con sobrepeso u obesidad (IMC 27-50 kg/m²) y con un riesgo alto de eventos cardiovasculares no era posible. Por las indicaciones de la FDA se inició otro estudio que terminará en 2022.³³ Sin embargo, los resultados presentados evidencian que el uso del preparado combinado de bupropión y naltrexona no aumenta el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, de ictus que no resulta en muerte ni de infarto de miocardio que no resulta en muerte en personas con sobrepeso u obesidad y riesgo cardiovascular aumentado. Es conveniente resaltar que no se llevaron a cabo ensayos clínicos acerca de la seguridad del uso de este preparado en personas con un infarto de miocardio reciente, enfermedad coronaria inestable e insuficiencia cardíaca congestiva. Por lo tanto, en estos casos hay que decidir de una manera individual, tomando en consideración los beneficios y riesgos potenciales y, además de aplicar medidas de precaución rigurosas.

Indicaciones

Los registros de medicamentos indican que el fármaco se debería utilizar como medida complementaria a la dieta de caloricidad reducida y con actividad física aumentada con el fin de reducir la masa corporal en personas adultas (de edad de ≥18 años), con el valor inicial del IMC de ≥30 kg/m² (obesidad) o ≥27 kg/m² y <30 kg/m² (sobrepeso) si existe por lo menos una enfermedad concomitante de la obesidad (p. ej. diabetes tipo 2, displipidemia, hipertensión arterial). Aunque las guías comentadas no lo indican de manera explícita, el análisis de los ensayos clínicos y del mecanismo del funcionamiento del preparado permite llegar a la conclusión de que su uso será especialmente beneficioso en el tratamiento del sobrepeso y obesidad de las personas con:
1) diabetes mellitus tipo 2 
2) trastornos lipídicos
3) hipertensión arterial (bien controlada)
4) depresión
5) tendencias a comer en exceso en los momentos de estrés
6) problemas en la interpretación de los estímulos del organismo y que interpretan como hambre otros estímulos
7) tendencias a picar entre comidas, especialmente alimentos dulces
8) síndrome de alimentación compulsiva (binge eating disorder, BED)
9) adictos a la comida
10) trastornos de la fertilidad (entre otros con el síndrome de ovarios poliquísticos) y el estado depresivo relacionado con ello
11) hipotiroidismo o síndrome de Cushing, si a pesar de conseguir el equilibrio hormonal se mantiene la obesidad
12) que deciden abandonar el hábito tabáquico
13) que están siendo preparadas para el tratamiento quirúrgico de la obesidad de grado 2 o 3.^34-41
Todavía no se dispone de datos suficientes para formular conclusiones definitivas acerca de los beneficios en determinados grupos de pacientes. Nuestra experta indica que si no existen contraindicaciones, estas dudas no deberían ser un obstáculo para el uso del preparado.

Dosificación

Un comprimido de liberación prolongada del preparado Mysimba® contiene 78 mg de bupropión y 7,2 mg de naltrexona (esto equivale a 90 mg de clorhidrato de bupropión y a 8 mg de clorhidrato de naltrexona). Se recomienda una dosis final de 312 mg de bupropión y 28,8 mg de naltrexona, lo cual equivale a 360 mg de clorhidrato de bupropión y a 32 mg de clorhidrato de naltrexona. No obstante, hay que aumentar la dosis gradualmente hasta llegar a la dosis óptima. Se debe administrar 1 comprimido (por la mañana) en la 1.^a semana del tratamiento, 2 comprimidos (por la mañana y por la noche) en la 2.^a semana, 3 comprimidos (2 por la mañana y 1 por la noche) en la 3.^a semana y 4 comprimidos a partir de la 4.^a semana (2 por la mañana y 2 por la noche).⁴²

Contraindicaciones e interacciones farmacológicas

No se recomienda el uso de este preparado en personas con insuficiencia renal moderada ni con trastornos de la función hepática leves a moderados. La insuficiencia renal grave o terminal y la insuficiencia hepática grave son contraindicaciones para el uso de este fármaco.⁴² Tampoco se debería usar en personas con edad >75 años o <18 años. En el grupo con edad 65-75 años hay que considerar los beneficios potenciales y el riesgo individual para cada paciente.⁴² Ya que los enfermos con obesidad a menudo toman varios medicamentos para las complicaciones de la obesidad o enfermedades concomitantes, hay que tener en cuenta las reacciones farmacológicas a la hora de introducir el tratamiento de bupropión combinado con naltrexona. El preparado no puede combinarse con inhibidores de la monoamina oxidasa (inhibidores de la MAO) ni con analgésicos opioides (p. ej. tramadol, codeína). Las interacciones farmacológicas pueden presentarse también si el preparado se combina con sustancias activas metabolizadas por las isoenzimas del citocromo P450 (isoenzima CYP2B6) y con fármacos metabolizados por isoenzima CYP2D6 (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, ß-bloqueantes y antiarrítmicos). Durante el tratamiento con este preparado se debe reducir al mínimo el consumo o abstenerse completamente de tomar alcohol.⁴²
Las otras contraindicaciones para el uso de bupropión combinado con naltrexona son: hipersensibilidad a cualquier sustancia activa o excipiente, hipertensión arterial no corregida, epilepsia (presente en la actualidad o en la anamnesis), neoplasia del sistema nervioso central, abstinencia súbita de alcohol o de benzodiazepina en personas adictas, trastorno bipolar afectivo en la anamnesis, toma de bupropión o naltrexona por una causa distinta a la de reducción de la masa corporal, bulimia o anorexia nerviosas (en la actualidad o como antecedente previo), adicción prolongada a los opioides o los agonistas de los receptores opioides (p. ej. metadona) y síndrome de abstinencia por uso de estas sustancias, toma de inhibidores de la MAO y mencionados ya anteriormente trastornos graves de la función hepática o renal. El uso de bupropión combinado con naltrexona está contraindicado también durante el embarazo y lactancia (que a la vez son contraindicaciones para el tratamiento del sobrepeso y la obesidad).⁴²

Duración del tratamiento farmacológico de la obesidad

Según las guías AACE/ACE la duración de la farmacoterapia en el tratamiento de la obesidad debería ser de por lo menos 6 meses. Si el fármaco da efectos positivos y el paciente lo tolera bien, no existen reglas rigurosas que indiquen el momento en el que hay que retirarlo. Si el fármaco se utiliza durante un tiempo demasiado corto para que el paciente pueda consolidar los cambios en el estilo de vida, puede producirse un aumento de la masa corporal. En este caso, el aumento de peso no se debe a la ineficacia del fármaco sino a una duración de la terapia demasiado corta. Sin embargo, si después de 16 semanas del uso de fármaco no se llega a una reducción de la masa corporal en ≥5 % en comparación con la masa inicial, hay que retirar el preparado.