Eficacia clínica de los probióticos

19.03.2018
Probiotyki – aktualny stan wiedzy i zalecenia dla praktyki klinicznej
Hanna Szajewska

Szajewska H., “Probiotyki – aktualny stan wiedzy i zalecenia dla praktyki klinicznej”, Med. Prakt., 2017, 7-8: 19-37.

Nota del editor: El artículo se basa en una ponencia presentada durante la 16.a Conferencia Nacional Formativa de la Sociedad Polaca de Medicina Internista “Avances en la medicina interna” (Interna 2017).

Siglas y abreviaturas: ACG — American Gastroenterological Society (Sociedad Estadounidense de Gastroenterología), ESPGHAN — European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica), IC — intervalo de confianza, RCT (randomized controlled trial) — prueba controlada aleatorizada, RR — riesgo relativo

Eficacia clínica de los probióticos

En la tabla 3 se muestran los datos sobre la eficacia clínica de los probióticos seleccionados. Gran cantidad de datos acerca de este tema provienen de metaanálisis. La presentación del resultado de un análisis colectivo de todos los estudios en los que se han examinado los probióticos aporta una idea plena del conocimiento científico actualmente disponible. Además, permite evaluar el efecto de un grupo, es decir, constatar si el uso de los probióticos (tratados como un grupo) influye en el punto final evaluado. Sin embargo, el problema consiste en el riesgo de trasladar de manera errónea los resultados obtenidos en un estudio a todas las cepas probióticas evaluadas cuando es bien sabido que las propiedades de los probióticos dependen de la cepa. Existe el riesgo de extrapolar los resultados a otros probióticos no evaluados. Por lo tanto, son más importantes los análisis que tienen en cuenta el tipo de cepa probiótca.18

Tabla 3. Resumen de las recomendaciones sobre el uso de probióticos
IndicacionesEfecto de los probióticos (como grupo)Ejemplos de probióticos de eficacia documentada: guías actuales
Gastroenteritis aguda (tratamiento) Reducción de la duración de la diarrea con un promedio de 1 díaACG 2016 (adultos):
– los probióticos no están indicados según la WGO 2017 (adultos):
Lactobacillus GG
S. boulardii CNCM I-745
ESPGHAN 2014 (niños):
calidad baja de las pruebas, recomendación fuerte
Lactobacillus GG
S. boulardii
calidad muy baja de las pruebas, recomendación débil
L. reuteri DSM 17938
Diarrea asociada al uso de antibióticos (prevención)Disminución del riesgo ACG 2016 (adultos): indicados (no se mencionan cepas concretas)
WGO 2017:
– yogur con Lactobacillus casei DN114, L. bulgaricus, Streptococcus thermophilus
Lactobacillus GG
S. boulardii CNCM I-745
L. reuteri DSM 17938
ESPGHAN 2016 (niños; calidad moderada de las pruebas; recomendación fuerte):
Lactobacillus GG
S. boulardii
Diarrea asociada a C. difficile Disminución del riesgo ESCMID (2014, adultos): no indicados
ESPGHAN (2016; niños; calidad baja de pruebas; recomendación condicional): S. boulardii
Prevención de la diarrea del viajeroDatos limitados ACG (2016): no indicados
Tratamiento de la infección por H. pylori Riesgo menor de efectos adversos; probabilidad mayor de erradicaciónMaastricht V/Florencja (2017, adultos):
– se ha demostrado la eficacia de algunos probióticos en la reducción de los efectos adversos gastrointestinales de los tratamientos erradicativos de H. pylori; hay que elegir cepas concretas teniendo en cuenta solamente la eficacia clínica (recomendación fuerte)
– algunos probióticos pueden tener una influencia positiva en la eficacia de la erradicación de H. pylori (recomendación débil)
ESPGHAN/NASPGHAN (2017; niños): no indicados
Síndrome del intestino irritable Algunos probióticos atenúan los síntomas Se requieren más estudios; se han obtenido datos prometedores con:
L. plantarum DSM 9843 (299v) (adultos)
Lactobacillus GG (niños)
– VSL#3 (niños)
Inducción de la remisión de la colitis ulcerosaDatos limitados; puede administrarse como un complemento en el tratamiento estándarESPGHAN/ECCO 2012; ESPEN 2017; ECCO 2017:
E. coli Nissle 1917
– VSL#3
Inducción de la remisión de la enfermedad de CrohnNo se dispone de datos suficientes ECCO/ESPGHAN 2014; ESPEN 2017; ECCO 2017: no indicados
Estreñimiento funcional No se dispone de datos suficientes ESPGHAN/NASPGHAN 2014 (niños); ACG 2014 (adultos): no indicados
Dermatitis atópica (DA) Efecto beneficioso en enfermos con DA moderada o severaNo se dispone de datos que indiquen qué cepas se podría/debería utilizar
Rinitis alérgica Mejoría de la calidad de vida No se dispone de datos que indiquen qué cepas se podría/debería utilizar
Asma Sin efectos No hay indicaciones
EECCO — European Crohn’s and Colitis Organisation, ESCMID — European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESPEN — European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPGHAN — European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN — North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, WAO — World Allergy Organization, WGO — World Gastroenterology Organisation

Tratamiento de la diarrea aguda infecciosa

El tratamiento de elección en el caso de la diarrea aguda con deshidratación es la administración de una solución de rehidratación oral. Los resultados de numerosos metaanálisis confirman que el uso de probióticos (como grupo) acorta la duración de la diarrea en un promedio de 1 día.
Recomendaciones actuales: de acuerdo con las guías actuales (2014) de la ESPGHAN y European Society for Paediatric Infectious Diseases en el tratamiento de la diarrea aguda infecciosa en niños se puede considerar el tratamiento complementario a la rehidratación con los siguientes probióticos:19,20
1) Lactobacillus GG (calidad de las pruebas baja; recomendación fuerte)
2) S. boulardii (calidad de las pruebas baja; recomendación fuerte)
3) L. reuteri DSM 17938 (calidad de las pruebas muy baja; recomendación débil).
Las guías sobre el uso de los probióticos en adultos no son coherentes. Conforme al informe actual (2017) de la World Gastroenterology Organization (WGO) los probióticos pueden ser de ayuda como medida complementaria a la hidratación también en este grupo de pacientes21. En cambio, según la American College of Gastroenterology (ACG; 2016) no hay razones para usarlos.22

Prevención de la diarrea asociada al uso de antibióticos

Cualquier antibiótico puede causar diarrea, si bien, el mayor riesgo se asocia al uso de antibióticos con un amplio espectro de actividad antibacteriana, p. ej. de aminopenicilina, amoxicilina con ácido clavulánico, clindamicina y algunas cefalosporinas.
Los resultados de uno de los numerosos metaanálisis demuestran que el uso de probióticos disminuye en un aprox. 42 % el riesgo de diarrea (63 estudios; n = 11 811; RR 0,58; 95 % IC: 0,5-0,68). Un efecto similar se observó en estudios en los que se incluyeron solamente a niños (RR 0,43; 95 % IC: 0,33-0,56).23 El funcionamiento de S. boulardii es el mejor documentado.24 En el metaanálisis de los RCT se demostró que el uso de S. boulardii a dosis de 0,2-1 g/d (en niños usualmente 0,5 g/d y en adultos 1 g/d) durante toda la duración de la antibioticoterapia, en comparación con la administración de placebo, sin placebo, o sin intervención activa alguna, disminuye el riesgo de aparición de:
1) diarrea asociada a antiobioticoterapia de un 18,7 % a un 8,5 % (RR 0,47; 95 % IC: 0,38-0,57)
2) diarrea en niños de un 20,9 % a un 8,8 % (6 RCT; n = 1653; RR 0,43; 95 % IC: 0,3-0,6)
3) diarrea en adultos de un 17,4 % a un 8,2 % (15 RCT; n = 3114; RR 0,49; 95 % IC: 0,38-0,63)
4) diarrea causada por C. difficile, pero solo en niños (2 RCT; n = 579; RR 0,25; 95 % IC: 0,08-0,73), no en adultos (9 RCT; n = 1441; RR 0,8; 95 % IC: 0,47-1,34).
El otro probiótico de eficacia alta documentada es Lactobacillus GG. El metaanálisis de los RCT puso de manifiesto que la administración de Lactobacillus GG, en comparación con la administración de placebo, o sin placebo y sin intervención activa alguna, disminuye el riesgo de aparición de25:
1) diarrea asociada a antibióticos de un 22,4 % a un 12,3 % (11 RCT; n = 1308; RR 0,49; 95 % IC: 0,29-0,83)
2) diarrea en niños de un 20,9 % a un 8,8 % (5 RCT; n = 445; RR 0,48; 95 % IC: 0,26-0,89)
3) diarrea en adultos si bien la diferencia no era estadísticamente importante (6 RCT; n = 863; RR 0,48; 95 % IC: 0,20-1,15), excepto en el grupo que recibía Lactobacillus GG en el marco del tratamiento de erradicación de H. pylori (4 RCT; n = 280; RR 0,26; 95 % IC: 0,11-0,59).
Recomendaciones actuales: según las guías de las sociedades científicas (WGO, ACG), el uso de probióticos de eficacia documentada para prevenir la diarrea asociada a la antibioticoterapia está justificado tanto en niños como en adultos.21,22,26

Diarrea asociada a Clostridium difficile

La infección por C. difficile es causa de un 25 % de los episodios de diarrea asociada al uso de antibióticos y de >90 % de los casos de colitis pseudomembranosa. C. difficile es también una de las causas más frecuentes de infecciones intestinales hospitalarias.27
Los resultados obtenidos en diversos metaanálisis mostraron que en enfermos tratados con antibióticos el uso profiláctico de los probióticos (evaluados conjuntamente) es seguro y disminuye, en comparación con el uso de placebo o sin uso de placebo ni probiótico, el riesgo de la diarrea por C. difficile.28-31 Solo unas pocas cepas han sido examinadas en más de un estudio. Por lo tanto, la elección de una cepa adecuada sigue siendo objeto de discusión32. La excepción es S. boulardii en niños (véase más arriba).
El tiempo de administración de un probiótico también puede resultar importante. En comparación con el uso de placebo o en el caso de no utilizar ni placebo ni probiótico el riesgo menor de diarrea asociada a C. difficile se evidenció cuando el probiótico se introdujo durante los dos primeros días de la antibioticoterapia (14 RCT; RR 0,32; 95 % IC: 0,22-0,48). Una introducción de probióticos más tardía (en 3.er-7.o día de la antibioticoterapia) no influyó en el riesgo de aparición de diarrea (5 RCT; RR 0,7; 95 % IC: 0,4-1,23).31
Recomendaciones actuales: predomina la opinión de que no hay datos suficientes que justifiquen el uso rutinario de probióticos en la prevención de la diarrea causada por C. difficile en adultos (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases).33 No obstante, en el caso de los niños se puede considerar el uso de S. boulardii (ESPGHAN).26

Prevención de la diarrea del viajero

Se estima que la diarrea aparece en un 30-70 % de los viajeros. El país (la región) de estancia y la estación del año son los factores principales de la aparición de la diarrea del viajero. En un 80-90 % la causa de la diarrea del viajero es una infección bacteriana (normalmente por E. coli [ETEC]), mientras que los virus son solamente responsables de un 5-8 % de los casos.34 Antes se sugería la posibilidad de considerar el uso de S. boulardii antes de viajar a los países de alto riesgo como prevención de la diarrea del viajero.35,36 Si bien, no es un procedimiento generalmente aprobado.
Recomendaciones actuales: conforme a las guías de la ACG no hay base científica suficiente para el uso de probióticos en la prevención de la diarrea del viajero.22

Erradicación de la infección por H. pylori

El problema de los tratamientos de erradicación de H. pylori es una tasa insatisfactoria de erradicación y la aparición de efectos adversos.37 Los resultados obtenidos en diversos metaanálisis confirmaron la eficacia de los probióticos (como grupo) en el tratamiento de erradicación de H. pylori y sobre todo una tasa menor de efectos adversos menores con su uso.38,39 El probiótico de eficacia documentada es S. boulardii. El metaanálisis que abordó 11 RCT (en total 2200 enfermos) demostró que en el grupo que recibía S. boulardii, en comparación con el grupo control:
1) la probabilidad de erradicación de la infección por H. pylori fue mayor (aunque insatisfactoria al ser <90 % (80 % vs. 71 %; RR 1,11; 95 % IC: 1,06-1,17)
2) el riesgo de cualquier tipo de efecto adverso fue menor (RR 0,44; 95 % CI: 0,31-0,64); sobre todo de la diarrea (RR 0,51; 95 % IC: 0,42-0,62).40
Recomendaciones actuales: de conformidad con las guías actuales (2017) Maastricht V/Florencia solo algunos probióticos son eficaces en la disminución de los efectos adversos gastrointestinales que conllevan los tratamientos de erradicación de H. pylori.37 Hay que escoger una cepa probiótica basándose solamente en la eficacia clínica demostrada (recomendación fuerte). Algunos probióticos pueden tener un efecto beneficioso en la eficacia de la erradicación de H. pylori (recomendación débil). Uno de los probióticos de eficacia mejor documentada disponibles en el mercado es S. boulardii. En la actualidad el uso de probióticos en niños en el tratamiento de la infección por H. pylori no está indicado.41 No hay base científica para el uso de probióticos como tratamiento único (es decir, sin antibióticos ni inhibidores de la bomba de protones) de la infección por H. pylori.

Síndrome del intestino irritable

Los resultados de la revisión sistemática actual (2014) mediante un metaanálisis, que abordó 77 RCT publicados en el período comprendido entre el 1989 y el 2013, pusieron de manifiesto que en enfermos con síndrome del intestino irritable el uso de probióticos durante ≥7 días, en comparación con placebo, aumenta la probabilidad de la remisión de los síntomas, atenúa los síntomas, disminuye el meteorismo y la frecuencia de expulsión de gases intestinales, pero por otro lado, se relaciona con un aumento en la frecuencia de los efectos adversos.42 Las imperfecciones metodológicas de la investigación requieren precaución al interpretar los resultados.
Recomendaciones actuales: según el informe de la ACG (2014), elaborado a partir del metaanálisis mencionado arriba, los probióticos pueden utilizarse pero la elección de una cepa adecuada sigue siendo un problema.43 Algunas de las guías anteriores sugerían intentar el tratamiento con una cepa de eficacia documentada en una población dada de enfermos (grupo de edad, forma de enfermedad).44,45 La opinión de la ACG es más conservadora. Entre las cepas potencialmente eficaces se menciona B. infantis 35 624.46 Los datos acerca de L. plantarum DSM 9843 (su otro nombre es L. plantarum 299v)47 y de Lactobacillus GG en niños48 también resultan prometedores (lo cual no significa que sean muy seguros).

Enteritis inespecífica

La etiopatogenia de las enteritis inespecíficas sigue siendo desconocida pero se toma en consideración que la posible causa es la respuesta inmunológica a los componentes de la microbiota (bacterias y/o sus productos) del tracto digestivo. En adultos con colitis ulcerosa el uso de una cepa no patógena de E. coli Nissle 1917 fue tan eficaz como la mesalazina en el mantenimiento de la remisión inducida de manera farmacológica.49-52 Los resultados en la enfermedad de Crohn no son inequívocos.
Recomendaciones actuales: de acuerdo con las guías de la European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) en el tratamiento de la colitis ulcerosa en adultos se puede considerar el uso de E. coli Nissle como una opción terapéutica.53 En niños se puede considerar usar E. coli Nissle o VSL#3 (contiene 4 cepas bacterianas de Lactobacillus, 3 cepas de Bifidobacterium y Streptococcus salivarius thermophilus).54,55 El uso de este último fue eficaz en la prevención de la inflamación del reservorio construido quirúrgicamente durante la proctocolectomía (pouchitis) y en la actualidad lo recomiendan algunas sociedades médicas. Según las guías actuales tanto en adultos como en niños no hay razones suficientes para utilizar probióticos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.55-58

Estreñimiento idiopático crónico

Los resultados de la revisión sistemática de 3 RCT que incluyeron a 245 enfermos demostraron que en el grupo que recibía probióticos, en comparación con el grupo placebo, el riesgo del fracaso del tratamiento fue parecido, si bien el número de deposiciones por semana fue mayor (1,49 más; 95 % IC: 1,02-1,96).42 Se evaluaron B. lactis DN-173010, L. casei Shirota, L. casei YIT 9029 FERM BP-1366.
Recomendaciones actuales: según la ACG no hay motivos suficientes para el uso rutinario de probióticos en el tratamiento del estreñimiento.43 La opinión de ESPGHAN en los niños es similar.59

Pancreatitis aguda

Los resultados de un RCT multicéntrico conocido bajo el nombre PROPATRIA, en el que se evaluó la eficacia de la profilaxis con probióticos en enfermos con pancreatitis aguda (n = 296), ponen de manifiesto que en el grupo que recibía un probiótico compuesto, en comparación con el grupo placebo, el riesgo de infección fue similar (RR 1,06; 95 % IC: 0,75-1,52) y el de muerte, especialmente a causa de una isquemia intestinal (p = 0,004), fue notablemente mayor (RR 2,53; 95 % IC: 1,22-5,25).60 El metaanálisis de los RCT de evaluación de los probióticos dio efectos opuestos, sobre todo en cuanto a los efectos adversos.61
Recomendaciones actuales: según afirma la ACG no deben usarse probióticos de manera profiláctica en enfermos con pancreatitis aguda.62

Enfermedades alérgicas

La influencia en el sistema inmune, entre otros en la estimulación de los mecanismos de protección inespecíficos y en el mantenimiento del equilibrio entre citoquinas Th1/Th2 mediante la activación de los linfocitos T reguladores, hace que se considere el papel de los probióticos en la prevención y tratamiento de las enfermedades alérgicas. Los resultados de varios metaanálisis63-66 muestran que los probióticos pueden jugar un papel moderadamente importante en el tratamiento de la dermatitis atópica (DA) en adultos y niños (pero no en lactantes). Un efecto positivo se observó en enfermos con DA moderada o severa. Por otro lado, desafortunadamente por ahora no se sabe qué cepa sería la más eficaz. En algunos estudios se administraban probióticos combinados con prebióticos lo cual hacía aún más difícil la interpretación de los resultados obtenidos. El uso de probióticos puede tener un efecto positivo en la calidad de vida de los enfermos con rinitis alérgica, si bien ninguno de los probióticos ha sido examinado en este contexto en más de un estudio.67-70 El uso de probióticos en el tratamiento de asma no está justificado.71,72
Recomendaciones actuales: en la actualidad no se indica el uso rutinario de probióticos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas.

Obesidad

Desde 2004, cuando por primera vez se demostró que la composición de la microbiota intestinal (la proporción entre Bacteroidetes y Firmicutes) afecta a la obtención de la energía de los nutrientes (se come la misma cantidad pero —dependiendo de la composición de la microbiota intestinal— se gana peso o no)73,74, existe un gran interés en el papel de microbiota en el desarrollo de la obesidad. Un metaanálisis actual (2015) de 25 RCT (n = 1931) demostró una reducción de la masa corporal de 0,59 kg (95 % IC: 0,30-0,87) y del IMC de 0,49 kg/m2 (95 % IC: 0,24-0,74) en el grupo que recibía probióticos, en comparación con los grupos de control. Se obtenía mayor efecto si el período de la intervención era de ≥8 semanas.75 No obstante, todavía es demasiado temprano para el entusiasmo ya que el efecto clínico fue reducido. Los datos acerca de cepas concretas son limitados, por lo cual no se puede recomendar ninguna en el tratamiento de la obesidad.
Recomendaciones actuales: en la actualidad ningún probiótico está indicado en la prevención ni en el tratamiento del sobrepeso y obesidad.

Otros usos de los probióticos

Se han examinado en los RCT entre otros los siguientes usos potenciales de los probióticos:
1) tratamiento de la fibrosis quística (p. ej. Lactobacillus GG)76,77
2) tratamiento de los trastornos del espectro autista (p. ej. L. plantarum WCFS1)78
3) tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (p. ej. L. acidophilus, L. casei, B. bifidum, L. fermentum)79
4) prevención de la caries (p. ej. Lactobacillus GG)80
5) prevención de la neumonía asociada a la ventilación mecánica (p. ej. L. casei rhamnosus, L. plantarum 299, B. longum + L. bulgaricus + Str. thermophilus)81
6) prevención de las infecciones del tracto urinario (p. ej. Lactobacillus GG)82
7) tratamiento de la celiaquía (p. ej. B. infantis NLS,83 B. longum CECT 7347,84 B. breve BR03 i B. breve B632)85,86
8) prevención de los efectos adversos de la radioterapia (p. ej. L. casei DN-114001, VSL#3, L. acidophilus)87-89
9) tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (p. ej. L. bulgaricus + Str. thermophilus,90 B. longum W11 + FOS)91.
Independientemente de si los resultados de la prueba fueron positivos o negativos, no son suficientes para formular conclusiones sobre la eficacia de los probióticos usados. Es necesario realizar más estudios.

Bibliografía:

1. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I. y cols., Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota, Nature, 2012, 489: 220–230.
2. Arumugam M., Raes J., Pelletier E. y cols., MetaHIT Consortium. Enterotypes of the human gut microbiome, Nature, 2011, 473: 174–180.
3. deVos W.M., de Vos E.A.: Role of the intestinal microbiome in health and disease: from correlation to causation, Nutr. Rev., 2012, 70 (suppl. 1): S45–S56.
4. Everard A., Belzer C., Geurts L. y cols., Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110: 9066–9071.
5. Gilbert J.A., Krajmalnik-Brown R., Porazinska D.L. y cols., Toward effective probiotics for autism and other neurodevelopmental disorders, Cell, 2013, 155: 1446–1448.
6. Lynch S.V., Pedersen O.: The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease, N. Engl. J. Med., 2016, 375: 2369–2379.
7. Foxx-Orenstein A.E., Chey W.D.: Manipulation of the gut microbiota as a novel treatment strategy for gastrointestinal disorders, Am. J. Gastroenterol. Suppl., 2012, 1: 41–46.
8. Hill C., Guarner F., Reid G. y cols., Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic,. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2014, 11: 506–514.
9. FAO/WHO Expert Consultation: Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria, 2001.
10. Floch MH, Walker WA, Guandalini S. y cols., Recommendations for probiotic use – 2008, J. Clin. Gastroenterol., 2008, 42 (suppl. 2): S104–S108.
11. Ouwehand A.C.: A review of dose-responses of probiotics in human studies, Benef. Microbes, 2017, 8: 143–151.
12. Kolodziej M., Lukasik J.M., Szajewska H.: Mikroenkapsulacja probiotyków, Pediatria Pol., 2017 (avance de la edición impresa).
13. Szajewska H., Fordymacka A., Bardowski J. y cols., Microbiological and genetic analysis of probiotic products licensed for medicinal purposes, Med. Sci. Monit., 2004, 10: 346–350.
14. Hamilton-Miller J.M., Shah S., Smith C.T.: „Probiotic” remedies are not what they seem, BMJ, 1996, 312: 55–56.
15. Gilliland S.E., Speck M.L.: Enumeration and identity of lactobacilli in dietary products, J. Food Prot., 1977, 40: 760–762.
16. Hoa N.T., Baccigalupi L., Huxham A. y cols., Characterization of Bacillus species used for oral bacteriotherapy and bacterioprophylaxis of gastrointestinal disorders, Appl. Envir. Microbiol., 2000, 66: 5241–5247.
17. Kolacek S., Hojsak I., Canani R.B. i wsp., ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics: Commercial probiotic products: a call for improved quality control. A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2017, doi: 10.1097/MPG.0 000 000 000 001 603.
18. Szajewska H.: Advances and limitations of evidence-based medicine – impact for probiotics, Ann. Nutr. Metab., 2010, 57 (suppl.): 6–9.
19. Szajewska H., Guarino A, Hojsak I. y cols., Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2014, 58: 531–539.
20. Guarino A., Ashkenazi S., Gendrel D. y cols., European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe: update 2014, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2014, 59: 132–152.
21. http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/Probiotics-and-prebiotics-English2017. pdf
22. Riddle M.S., DuPont H.L., Connor B.A., ACG Clinical Guideline: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Acute Diarrheal Infections in Adults, Am. J. Gastroenterol., 2016, 111: 602–622.
23. Hempel S., Newberry S.J., Maher A.R. y cols., Probiotics for the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis, JAMA, 2012, 307: 1959–1969.
24. Szajewska H., Kolodziej M.: Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea, Aliment. Pharmacol. Ther., 2015, 42: 793–801.
25. Szajewska H., Kolodziej M.: Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults, Aliment. Pharmacol. Ther., 2015, 42: 1149–1157.
26. Szajewska H., Canani R.B., Guarino A. y cols., ESPGHAN Working Group for Probiotics & Prebiotics: Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2016, 62: 495–506
27. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G. y cols., Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections, Am. J. Gastroenterol., 2013, 108: 478–498.
28. Johnston B.C., Ma S.S., Goldenberg J.Z. y cols., Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis, Ann. Intern. Med., 2012, 157: 878–888.
29. Goldenberg Joshua Z., Ma Stephanie S.Y., Saxton Jane D. y cols., Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children, Cochrane Database Syst. Rev., 2013, 5: CD006 095.
30. Lau C.S., Chamberlain R.S.: Probiotics are effective at preventing Clostridium difficile-associated diarrhea: a systematic review and meta-analysis, Int. J. Gen. Med., 2016, 9: 27–37.
31. Shen N.T., Maw A., Tmanova L.L. y cols., Timely Use of Probiotics in Hospitalized Adults Prevents Clostridium difficile Infection: A Systematic Review With Meta-Regression Analysis, Gastroenterology, 2017 Feb 10. pii: S0016-5085(17)30 136–1.
32. McFarland L.V., Deciphering meta-analytic results: a mini-review of probiotics for the prevention of paediatric antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infections, Benef. Microbes, 2015, 6: 189–194.
33. Debast S.B., Bauer M.P., Kuijper E.J., European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection, Clin. Microbiol. Infect., 2014, 20 (suppl. 2): 1–26.
34. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2016/the-pre-travel-consultation/travelers-diarrhea
35. Kollaritsch H., Holst H., Grobara P. y cols., [Prevention of traveler’s diarrhea with SaccharomyceS. boulardii. Results of a placebo controlled double-blind study], Fortschr. Med., 1993, 111: 152–156.
36. Kollaritsch H.H., Kremsner P., Wiedermann G. y cols., Prevention of traveller’s diarrhea: comparison of different non-antibiotic preparations, Travel Med. Int., 1989, 9–17.
37. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. y cols., European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report, Gut, 2017, 66: 6–30.
38. Zhang M.M., Qian W., Qin Y.Y. y cols., Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: a systematic review and meta-analysis, World J. Gastroenterol., 2015, 21: 4345–4357.
39. Dang Y., Reinhardt J.D., Zhou X., Zhang G.: The effect of probiotics supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during eradication therapy: a meta-analysis, PloS One, 2014, 9 (11): e111 030
40. Szajewska H., Horvath A., Kolodziej M., Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection, Aliment. Pharmacol. Ther., 2015, 41: 1237–1245.
41. Jones N.L., Koletzko S., Goodman K. y cols., Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016), J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2017, 64: 991–1003.
42. Ford A.C., Quigley E.M., Lacy B.E. y cols., Efficacy of prebiotics, probiotics, and synbiotics in irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis, Am. J. Gastroenterol., 2014, 109: 1547–1561.
43. Ford A.C., Moayyedi P., Lacy B.E. y cols., Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation, Am. J. Gastroenterol., 2014, 109 (suppl 1): S2–S26.
44. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Irritable bowel syndrome in adults: Diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. http:// publications.nice.org.uk/irritable-bowel-syndrome-in-adults-cg61
45. Layer P., Andresen V., Pehl C. y cols., Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, Deutschen Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität. [Irritable bowel syndrome: German consensus guidelines on definition, pathophysiology and management], Z. Gastroenterol., 2011, 49: 237–293.
46. Whorwell P.J, Altringer L., Morel J. y cols., Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35 624 in women with irritable bowel syndrome, Am. J. Gastroenterol., 2006, 101: 1581–1590.
47. Ducrotté P., Sawant P., Jayanthi V., Clinical trial: Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) improves symptoms of irritable bowel syndrome, World J. Gastroenterol., 2012, 18: 4012–4018.
48. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H.: Meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG for abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in childhood, Aliment. Pharmacol. Ther., 2011, 33: 1302–1310.
49. Kruis W., Schütz E., Fric P. y cols., Double-blind comparison of an oral Escherichia coli preparation and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis, Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, 11: 853–858.
50. Rembacken B.J., Snelling A.M., Hawkey P.M. y cols., Non-pathogenic Escherichia coli vs mesalazine for the treatment of ulcerative colitis: a randomised trial, Lancet, 1999, 354: 635–639.
51. Kruis W., Fric P., Pokrotnieks J. y cols., Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine, Gut, 2004, 53: 1617–1623.
52. Henker J., Müller S., Laass M.W. y cols., Probiotic Escherichia coli Nissle 1917 [EcN] for successful remission maintenance of ulcerative colitis in children and adolescents: an open-label pilot study, Z. Gastroenterol., 2008, 46: 874–875.
53. Harbord M., Eliakim R., Bettenworth D. y cols., European Crohn’s and Colitis Organisation [ECCO]. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management, J. Crohns Colitis, 2017, doi: 10.1093/ ecco-jcc/jjx009
54. Turner D., Levine A., Escher J.C. y cols., European Crohn’s and Colitis Organization, European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Management of pediatric ulcerative colitis: joint ECCO and ESPGHAN evidence-based consensus guidelines, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2012, 55: 340–361.
55. Forbes A., Escher J., Hébuterne X. y cols., ESPEN guideline: Clinical nutrition in inflammatory bowel disease, Clin. Nutr., 2017, 36: 321–347.
56. Dignass A., Van Assche G. y cols., European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management, J. Crohns Colitis, 2010, 4: 28–62. Erratum in: J. Crohns Colitis, 2010, 4: 353. Dosage error in article text.
57. Ruemmele F.M., Veres G., Kolho K.L. y cols., ECCO/ESPGHAN. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease, J. Crohns Colitis, 2014, 8: 1179–1207.
58. Gomollón F., Dignass A., Annese V. y cols., ECCO. 3rd European Evidence-based Consensus on the Diagnosis and Management of Crohn’s Disease 2016: Part 1: Diagnosis and Medical Management, J. Crohns Colitis, 2017, 11: 3–25.
59. Tabbers M.M., DiLorenzo C., Berger M.Y. y cols., European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, North American Society for Pediatric Gastroenterology. Evaluation and treatment of functional constipation in infants and children: evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2014, 58: 258–274.
60. Besselink M.G., van Santvoort H.C., Buskens E. y cols., Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet, 2008, 371: 651–659.
61. Poropat G., Giljaca V., Hauser G., Štimac D.: Enteral nutrition formulations for acute pancreatitis, Cochrane Database Syst. Rev., 2015, 3: CD010 605.
62. Tenner S., Baillie J., DeWitt J., Vege S.S., American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis, Am. J. Gastroenterol., 2013, 108: 1400–1415, 1416.
63. Kim S.O., Ah Y.M., Yu Y.M. y cols., Effects of probiotics for the treatment of atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials, Ann. Allergy Asthma Immunol., 2014, 113: 217–226.
64. Betsi G.I., Papadavid E., Falagas M.E., Probiotics for the treatment or prevention of atopic dermatitis: a review of the evidence from randomized controlled trials, Am. J. Clin. Dermatol., 2008, 9: 93–103.
65. Michail S.K., Stolfi A., Johnson T., Onady G.M., Efficacy of probiotics in the treatment of pediatric atopic dermatitis: a meta-analysis of randomized controlled trials, Ann. Allergy Asthma Immunol., 2008, 101: 508–516.
66. Lee J., Seto D., Bielory L., Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis, J. Allergy Clin. Immunol., 2008, 121: 116–121.e11
67. Boyle R.J., Bath-Hextall F.J., Leonardi-Bee J. y cols., Probiotics for treating eczema, Cochrane Database Syst. Rev., 2008, 4: CD006 135
68. Zajac A.E., Adams A.S., Turner J.H., A systematic review and meta-analysis of probiotics for the treatment of allergic rhinitis, Int. Forum Allergy Rhinol., 2015, 5: 524–532.
69. Peng Y., Li A., Yu L., Qin G., The role of probiotics in prevention and treatment for patients with allergic rhinitis: a systematic review, Am. J. Rhinol. Allergy, 2015, 29: 292–298.
70. Das R.R., Singh M., Shafiq N.: Probiotics in treatment of allergic rhinitis, World Allergy Organ J., 2010, 3: 239–244.
71. Vliagoftis H., Kouranos V.D., Betsi G.I., Falagas M.E., Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials, Ann. Allergy Asthma Immunol., 2008, 101: 570–579.
72. He M., Wang T., Zhang H.P. y cols., Probiotics for prevention and treatment of bronchial asthma: a systematic review, Chin. J. Evid. Based Med., 2012, 12: 460–469.
73. Bäckhed F., Ding H., Wang T. y cols., The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101: 15 718–15 723.
74. Bäckhed F., Manchester J.K., Semenkovich C.F., Gordon J.I., Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104: 979–984.
75. Zhang Q., Wu Y., Fei X., Effect of probiotics on body weight and body-mass index: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials, Int. J. Food Sci. Nutr., 2015, 67: 571–580.
76. Weiss B., Bujanover Y., Yahav Y. y cols., Probiotic supplementation affects pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study, Pediatr. Pulmonol., 2010, 45: 536–540.
77. Bruzzese E., Raia V., Spagnuolo M.I. y cols., Effect of Lactobacillus GG supplementation on pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis: a pilot study, Clin. Nutr., 2007, 26: 322–328.
78. Parracho H.M.R.T., Gibson G.R., Knott F. y cols., A double blind, placebo-controlled, crossover-designed probiotic feeding study in children diagnosed with autistic spectrum disorders, Int. J. Probiotics Prebiotics, 2010, 5: 69–74.
79. Akbari E., Asemi Z., Daneshvar Kakhaki R. y cols., Effect of probiotic supplementation on cognitive function and metabolic status in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind and controlled trial, Front Aging Neurosci., 2016, 8: 256.
80. Näse L., Hatakka K., Savilahti E. y cols., Effect of Long-Term Consumption of a Probiotic Bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in Milk on Dental Caries and Caries Risk in Children, Caries Res., 2001, 35: 412–420.
81. Bo L., Li J., Tao T. y cols., Probiotics for preventing ventilator-associated pneumonia, Cochrane Database Syst. Rev., 2014, 10: CD009 066.
82. Kontiokari T., Sundqvist K., Nuutinen M. y cols., Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women, BMJ, 2001, 322: 1571.
83. Smecuol E., Hwang H.J., Sugai E. y cols., Exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the effects of Bifidobacterium infantis natren life start strain super strain in active celiac disease, J. Clin. Gastroenterol., 2013, 47: 139–147.
84. Olivares M., Castillejo G., Varea V., Sanz Y., Double-blind, randomised, placebo-controlled intervention trial to evaluate the effects of Bifidobacterium longum CECT 7347 in children with newly diagnosed coeliac disease, Br. J. Nutr., 2014, 112: 30–40.
85. Quagliariello A., Aloisio I., Bozzi Cionci N. y cols., Effect of Bifidobacterium breve on the Intestinal Microbiota of Coeliac Children on a Gluten Free Diet: A Pilot Study, Nutrients, 2016, pii: E660.
86. Klemenak M., Dolinšek J., Langerholc T. y cols., Administration of Bifidobacterium breve Decreases the Production of TNF-α in Children with Celiac Disease, Dig. Dis. Sci., 2015, 60: 3386–3392.
87. Fuccio L., Guido A.: Probiotics supplementation for the prevention of gastrointestinal radiation-induced side effects: the time is now, Am. J. Gastroenterol., 2013, 108: 277.
88. Fuccio L., Guido A., Eusebi L.H. y cols., Effects of probiotics for the prevention and treatment of radiation-induced diarrhea, J. Clin. Gastroenterol., 2009, 43: 506–513.
89. Wang Y.H., Yao N., Wei K.K. y cols., The efficacy and safety of probiotics for prevention of chemoradiotherapy-induced diarrhea in people with abdominal and pelvic cancer: a systematic review and meta-analysis, Eur. J. Clin. Nutr., 2016, 70: 1246–1253.
90. Aller R., De Luis D.A., Izaola O. y cols., Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial, Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2011, 15: 1090–1095.
91. Malaguarnera M., Vacante M., Antic T. y cols., Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis, Dig. Dis. Sci., 2012, 57: 545–553.
92. http://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/qps.htm
93. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/?set=GRASNotices
94. Boyle R.J., Robins-Browne R.M., Tang M.L.K., Probiotic use in clinical practice: what are the risks?, Am. J. Clin. Nutr., 2006, 83: 1256–1264.