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La investigación realizada sobre nuevas sustancias medicinales en la fase inicial se basa en la selección de una molécula en relación con su efecto sobre el centro activo de la enzima. Esto se realiza con la ayuda de computadoras. Desde hace varios años la búsqueda de nuevos fármacos comienza con la fase in silico (literalmente significa “en silicio” pero hace referencia a los cálculos computarizados), seguida por la in vitro e in vivo.
En la edición de diciembre de la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) el equipo de farmacólogos, bioquímicos y biólogos de la Universidad de Yale presentó el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI). Se describen los detalles de la planificación de la fase in silico, de la elección del sitio activo y de una molécula adecuada. En la elección de una molécula se excluyeron todas las sustancias que actúan de forma antagónica a los fármacos antirretrovirales utilizados actualmente. Además, el fármaco se eligió teniendo en cuenta las guías de la FDA acerca de la actividad sinérgica frente a los ampliamente utilizados inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, especialmente a la emtricitabina y al tenofovir, así como a los fármacos del grupo de los inhibidores de la integrasa. La exclusión de la actividad antagonista y la confirmación de la sinergia se realizaron con la ayuda de modelos 3D y con el uso del programa MacSynergy II.
La molécula elegida compound I con el fin de obtener un modelo farmacológico posterior, se pasó in vitro, y así se establecieron las vías metabólicas. Se confirmó que la molécula no inhibe el enzima CYP3A4 que es responsable del metabolismo de la mayoría de los medicamentos utilizados hoy en día. Se excluyó también la influencia en el canal hERG cuyo bloqueo causa alteraciones del ritmo cardíaco. En un estudio comparativo con efavirenz, un ITINN comúnmente utilizado, se demostró la existencia de mejores propiedades farmacológicas de la nueva molécula. La dosis equivalente del fármaco mantuvo la concentración terapéutica durante 48 horas, lo cual es de gran importancia en la actualidad debido a las terapias de pastilla única.
Durante la síntesis de la molécula compound I con el polímero biodegradable derivado de PLGA (poli(láctico-co-glicólico)) se obtuvo una molécula estable compound I-NP. Las pruebas in vivo, fase preclínica tardía, se realizaron en ratas humanizadas que fueron modelo de infección por VIH. Se confirmó la eficacia de compound I-NP en la reducción de la viremia.
Conclusión
Los autores de la publicación desde hace varios años trabajan con los fármacos del grupo ITINN. En la actualidad, gracias al apoyo de programas informáticos, el proceso de elección de una molécula activa es más rápido.
La elección de compound I se basó en la exclusión de los compuestos que influyen en el metabolismo de otros fármacos y en la actividad sinérgica con los fármacos antivirales utilizados hoy en día. Debido al acoplamiento de la sustancia activa al polímero se obtuvieron propiedades farmacológicas muy beneficiosas.
Los autores subrayan que la molécula diseñada gracias a una semivida larga y a una eficacia alta no solo puede ser un componente importante de los régimenes de pastilla única sino también puede resultar útil en la profilaxis preexposición (Pre-exposure Prophylaxis, PrEp).
