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Siglas y abreviaturas: 1,25(OH)2D — 1,25 dihidroxivitamina D, 25(OH)D — 25 hidroxivitamina D, EPOC — enfermedad pulmonar obstructiva crónica, VEF1 — volumen espiratorio máximo en el primer segundo
Introducción
Las enfermedades pulmonares crónicas, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y la fibrosis quística, constituyen una de las causas principales de morbilidad y de mortalidad. Son afecciones incurables, por lo que los métodos de tratamiento actuales se centran sobre todo en controlar los síntomas y frenar su progresión mediante la acción antinflamatoria y la prevención de las infecciones. A pesar del desarrollo de varios métodos de tratamiento con efecto antinflamatorio, antibacteriano y antiviral todavía es preciso investigar acerca de nuevas terapias más eficaces.
La vitamina D se conoce sobre todo como componente importante en el mantenimiento de la homeostasis ósea (por la influencia que tiene en el metabolismo del calcio y del fosfato).1 No obstante, en las últimas décadas se ha demostrado que la vitamina D tiene también funciones distintas, no asociadas al metabolismo del calcio. La expresión del receptor de la vitamina D (vitamin D receptor — VDR), así como de las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina D, se detectó en muchos tipos de células, incluidas las no relacionadas con la homeostasis ósea. La vitamina D regula un 3 % del genoma humano, es decir, más de 200 genes1-3, de los que muchos están involucrados en vías metabólicas no relacionadas con el metabolismo del calcio. Los denominados efectos “no cálcicos” de la vitamina D son: aumento de la producción de insulina, disminución de la síntesis de renina, incremento de la fuerza muscular y también influencia en el sistema inmune (acción inmunomodulador) que, por un lado, consiste en inhibir la activación del sistema inmune y, por otro, en intensificar la respuesta a las infecciones.2
El déficit de la vitamina D es muy común en la población general. Se estima que en Europa la concentración de 25(OH)D es de <20 ng/ml (50 nmol/l) en un 42 % de los adultos.4 En personas con enfermedades pulmonares, tales como EPOC, asma o fibrosis quística, este porcentaje es aún mayor.5-7 Debido al posible efecto inmunomodulador de la vitamina D y la demostración de su deficiencia en un porcentaje significativo de estos pacientes, muchos estudios han analizado la efectividad de la administración de suplementos de vitamina D. En la presente revisión abordaremos la mayoría de los estudios de intervención con el uso de vitamina D y de placebo, en los que se evaluó en qué enfermedades respiratorias la suplementación con vitamina D es más eficaz.
Vías metabólicas de la vitamina D
La síntesis de vitamina D se produce principalmente en la piel mediante la acción de los rayos UV que convierten el 7-dehidrocolesterol en pre-vitamina D, que después en un proceso de isomerización se convierte en vitamina D.8 Asimismo puede aportarse al organismo junto con la alimentación, con aceite de pescado o suplementos. La siguiente transformación metabólica de la vitamina D es la primera hidroxilación que se da en el hígado por influencia de la 25 hidroxilasa (CYP2R1). En consecuencia se produce la 25 hidroxivitamina D-25(OH)D.8 En la sangre la 25(OH)D se une principalmente con la proteína de unión a vitamina D (vitamin D binding protein — VDBP). La VDBP no solo aumenta la estabilidad y facilita el transporte de la vitamina D sino que también tiene una función inmunomoduladora.9,10 A continuación, la 25(OH)D es hidroxilada otra vez bajo la influencia de 1α-hidroxilasa (CYP27B1) produciendo 1,25 dihidroxivitamina D (1,25-[OH]2-D). La segunda hidroxilación se realiza sobre todo en riñones, pero es posible también la conversión local de 25(OH)D a 1,25(OH)2D en otras células, p. ej. células epiteliales o macrófagos.2 La actividad de CYP27B1 es regulada con precisión, pero los factores que regulan la actividad de CYP27B1 renal y extrarrenal son distintos. La 1,25(OH)2D, el factor de crecimiento de fibroblastos 23, así somo ionos de calcio y fosfato inhiben la CYP27B1 renal, mientras que la hormona paratiroidea estimula su actividad. En cambio la CYP27B1 extrarrenal no muestra sensibilidad a la actividad de la 1,25(OH)2D, así que no es inhibida en el mecanismo de retroalimentación. En ciertas células del endotelio la CYP27B1 puede activarse mediante la acción del TNF-α e INF-γ.11 La unión de 1,25(OH)2D con el dominio de unión al ligando del receptor VDR causa la heterodimerización del VDR con el receptor retinoide X (RXR). El dímero VDR-RXR se desplaza al núcleo celular y se une con una secuencia complementaria de ADN o de VDRE (vitamin D responsive elements) en regiones promotoras del gen objetivo, a veces lejos del sitio de inicio de la transcripción. Dependiendo del gen, la transcripción es regulada (inducida o inhibida) por los coactivadores y correpresores adecuados. La 1,25(OH)2D no solo influye en la transcripción de determinados genes sino que también funciona como su propio regulador induciendo su enzima catalizador, es decir, 24 hidroxilasa (CYP24A1), que cataliza la transformación de 1,25-(OH)2D y de 25(OH)D en metabolitos inactivos.2
El descubrimiento de la presencia de VDR, CYP27B1 y CYP24A1 en células del epitelio de las vías respiratorias y en macrófagos de los alvéolos pulmonares fue la primera prueba de la influencia potencial de la vitamina D en las vías respiratorias. Hansdottir y cols. demostraron que las células del epitelio de las vías respiratorias tienen capacidad de síntesis de la forma activa de la vitamina D y sugirieron el posible papel defensor de esta vitamina, basándose en la capacidad de activar el péptido antibacteriano de catelicidina que tiene la 1,25(OH)2D.12 Liu y cols. confirmaron la presencia de este péptido en los macrófagos THP-1 y últimamente también en monocitos provenientes de macrófagos obtenidos de enfermos con EPOC.13,14 El VDR y las enzimas que hidroxilan la vitamina D están generalmente presentes también en las células del sistema inmune. Esto condujo a realizar estudios a gran escala sobre la importancia de la vitamina D en los procesos inmunes y en algunas enfermedades.3,14
Para evaluar el nivel de la vitamina D en personas, hay que determinar la concentración de 25(OH)D y no de 1,25(OH)2D cuya media vida es mucho más corta.15 Aunque la discusión acerca de la concentración adecuada de 25(OH)D en suero sigue en pie, en la mayoría de los estudios el valor <20 ng/ml (50 nmol/l) implica un déficit, ya que este nivel se asocia con un riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas.5 Además, este límite se cita en la mayoría de las guías nacionales acerca de la vitamina D.16 La concentración <10 ng/ml (25 nmol/l) se considera un déficit grave, dado que se relaciona con un aumento del riesgo de raquitismo o de osteomalacia. Se supone también que en enfermos con esta concentración de 25(OH)D el riesgo de infecciones y de enfermedades crónicas está considerablemente aumentado.17 En cambio, otros científicos insisten en que la concentración óptima de 25(OH)D es de 30 ng/ml (75 nmol/l) o incluso mayor, puesto que estos valores se han determinado en habitantes de las regiones ecuatoriales.5,10
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