Ulceraciones en los dedos

04.07.2018
Leczenie twardziny układowej. Podsumowanie zaleceń European League Against Rheumatism 2017
Otylia Kowal-Bielecka, Magdalena Bagrowska
Kowal-Bielecka O., Bagrowska M., "Leczenie twardziny układowej. Podsumowanie zaleceń European League Against Rheumatism 2017", Med. Prakt., 2017, 12: 60-67

Siglas y abreviaturas: ES — esclerosis sistémica; EULAR — European League Against Rheumatism (Liga Europea contra el Reumatismo); HSCT — trasplante de células madre hematopoyéticas; IECA — inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; MTX — metotrexato; PDE-5 — fosfodiesterasa tipo 5; RCT — prueba controlada aleatorizada

Introducción

Las nuevas guías de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR, por sus siglas en inglés) sobre el tratamiento de la esclerosis sistémica (ES) son una actualización de las guías anteriores, publicadas en 2009.1,2 Se elaboraron sobre la base de los resultados de una revisión sistemática de la bibliografía (que abordó las publicaciones sobre este tema hasta finales de 2014) así como de las opiniones de un equipo de expertos. En el proceso de elaboración de las guías participaron también representantes de los centros agrupados en el EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research group). Se formularon 16 recomendaciones acerca del tratamiento farmacológico de las complicaciones orgánicas de la ES. Al mismo tiempo, se hizo hincapié en que el tratamiento de la ES debería ser integral e incluir el diagnóstico precoz de la enfermedad y de sus complicaciones orgánicas, la identificación de pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad y los tratamientos no farmacológicos no cubiertos por estas recomendaciones. Además, se indicó que existen varios medicamentos que pueden ser de ayuda en el tratamiento de la ES, si bien ante la ausencia de evidencias suficientes sobre su eficacia, estos fármacos no pudieron incluirse en las guías actuales. Por lo tanto, la falta de indicaciones para el uso de ciertos medicamentos no debe verse como una contraindicación de su uso. Algunos de estos fármacos se citaron en un suplemento disponible en línea y/o descritos en la discusión.1
Se señaló que las guías de la EULAR tienen como objetivo proveer las indicaciones para el tratamiento farmacológico de las complicaciones orgánicas de la ES, pero no pueden sustituir la decisión del médico en cuanto a un paciente individual. En cada caso la decisión acerca del tratamiento debería tomarse sobre la base del análisis de una situación clínica concreta, y de la valoración conjunta con el paciente, de los potenciales riesgos y beneficios que conlleva un tratamiento en concreto (o la falta de su uso). Debe prestarse especial atención a las contraindicaciones y el riesgo de reacciones adversas. Ante la diversidad en el curso clínico que presenta la ES, y el número relativamente reducido de fármacos de eficacia bien documentada, la experiencia del médico tiene una importancia principal en el tratamiento de dicha enfermedad. En el presente artículo se abordan las recomendaciones más recientes de la EULAR acerca del tratamiento de la ES y se marcan las diferencias en comparación con las guías anteriores, así como los aspectos más prácticos. Después de cada recomendación entre corchetes se aborda su grado de evidencia: desde A (las más fuertes) hasta D (las más débiles). A la revisión se añadieron los datos más recientes acerca del tratamiento de la ES provenientes de las pruebas controladas aleatorizadas (RCT), que se publicaron después de la elaboración de las guías EULAR.

Recomendaciones

Ulceraciones en los dedos

1. En el tratamiento de las ulceraciones en enfermos con ES debe considerarse la administración intravenosa de iloprost. [A]
Comentario: esta recomendación se mantiene igual que en las guías anteriores. Se señaló que los datos provenientes de la bibliografía indican la eficacia del iloprost en el proceso de curación de las ulceraciones en los dedos de la mano en el curso de la ES, mientras que la evaluación de los prostanoides intravenosos en la profilaxis de las ulceraciones requiere más estudios. Por el riesgo de efectos colaterales, así como por la vía de administración que requiere hospitalización, el iloprost intravenoso debería utilizarse solo en caso de eficacia insuficiente de los fármacos orales. En los casos graves cabe considerarse el tratamiento combinado de iloprost intravenoso y fármacos orales, pero hay que tener precaución por el riesgo de intensificar los efectos colaterales.
2. En el tratamiento de las ulceraciones de los dedos en enfermos con ES debe considerarse el uso de inhibidor de la PDE-5. [A]
Comentario: es una recomendación nueva. Se subrayó que los datos bibliográficos atañen sobre todo a la eficacia de los inhibidores de la PDE-5 en el proceso de curación de las ulceraciones en los dedos en el curso de la ES (metaanálisis de 5 RCT clínicos). Hay menos evidencia de la eficacia de los inhibidores de la PDE-5 en la prevención de la aparición de las úlceras en los dedos de la mano y las disponibles conciernen solamente al tadalafilo. Se subrayó que se requieren más estudios acerca de la eficacia de otros inhibidores de la PDE-5 en la profilaxis de las ulceraciones en los dedos de la mano en enfermos con ES. Se mencionó también un estudio amplio (SEDUCE), que evaluó la eficacia del sildenafilo en el tratamiento de las úlceras en los dedos de la mano en enfermos con ES y que se publicó ya después de la revisión sistemática de la bibliografía base de las guías actuales, por lo que no pudo tomarse en consideración en la elaboración de las guías en cuestión.3 En este estudio no se demostró una mejoría significativa en cuanto al punto final elegido para este ensayo: el tiempo de curación de las ulceraciones. A la vez, se demostró una reducción importante en el número global de úlceras en los dedos de la mano en enfermos que recibieron sildenafilo, en comparación con el grupo con placebo. Por el efecto beneficioso del sildenafilo y el hecho de que su dosis en el estudio SEDUCE fue menor que en otros estudios, los expertos opinan que sus resultados no tienen influencia sobre la recomendación acerca del uso de los inhibidores de la PDE-5 en el tratamiento de las ulceraciones de los dedos de la mano en el curso de la ES.
3. Con el fin de disminuir la aparición de nuevas úlceras en el curso de la ES, sobre todo en pacientes con numerosas ulceraciones a pesar del uso de calcioantagonistas, inhibidores de la PDE-5 o iloprost, cabe considerar el uso de bosentán. [A]
Comentario: se modificó la recomendación sobre el bosentán (antagonista no selectivo de receptores de endotelina) en la profilaxis de las nuevas ulceraciones en los dedos de la mano. En la actualidad, se formula de una manera explícita que el uso del fármaco tiene como fin reducir la aparición de nuevas úlceras en los dedos. La recomendación se debe a los resultados de dos grandes ensayos clínicos —RAPIDS-1 y RAPIDS-2 con sus respectivos metaanálisis— en los que se evaluó la eficacia del bosentán en el tratamiento de las ulceraciones en los dedos de la mano en el curso de la ES. En estos estudios, en comparación con el placebo, el bosentán disminuyó considerablemente el número de nuevas úlceras en los dedos de la mano. El efecto fue mayor en enfermos con numerosas (>4) úlceras al inicio del tratamiento en comparación con enfermos con un número menor de ulceraciones, lo cual también se abordó en la recomendación. Se señaló que en ninguno de los estudios clínicos citados, ni en sus metaanálisis correspondientes, se demostró eficacia de bosentán en el proceso de curación de las ulceraciones ya existentes. Tampoco se dispone de datos suficientes para confirmar la eficacia de bosentán en el tratamiento del fenómeno de Raynaud. Además, se apuntó la posibilidad de aparición de efectos adversos relacionados con el uso de bosentán, entre otros su hepatotoxicidad y teratogenicidad. Teniendo en cuenta los resultados de los ensayos clínicos RAPIDS-1 y RAPIDS-2 y el riesgo de efectos adversos, se recomienda el uso de bosentán en enfermos con numerosas úlceras en los dedos, a pesar del uso de otros fármacos que mejoran la circulación periférica, esto es, de calcioantagonistas, inhibidores de la PDE-5 e iloprost. La recomendación nueva, a diferencia de la anterior, no limita el uso de bosentán a los enfermos con ES generalizada, lo que se sugería en los resultados del primer ensayo clínico (RAPIDS-1), pero no se confirmó en el segundo estudio (RAPIDS-2), que se publicó entero apenas en 2015. Se subrayó también que no se dispone de evidencias sobre la eficacia de otros antagonistas de receptores de endotelina en la profilaxis para la aparición de nuevas úlceras en los dedos de la mano en enfermos con la ES. En los resultados de 2 ensayos clínicos (DUAL-1 y DUAL-2) publicados en 2016 no se demuestra la eficacia del macitentan, que es un inhibidor selectivo de receptores de endotelina.4

Bibliografía:

1. Kowal-Bielecka O., Fransen J., Avouac J. y cols., "Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis", Ann. Rheum. Dis., 2017, 76: 1327–1339.
2. Kowal-Bielecka O., Landewé R., Avouac J. y cols., "EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)", Ann. Rheum. Dis., 2009, 68: 620–628.
3. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. y cols., "Efficacy of sildenafil on ischaemic digital ulcer healing in systemic sclerosis: the placebo-controlled SEDUCE study", Ann. Rheum. Dis., 2015, 75: 1009–1015.
4. Khanna D., Denton C.P., Merkel P.A. y cols., "Effect of macitentan on the development of new ischemic digital ulcers in patients with systemic sclerosis: DUAL-1 and DUAL-2 Randomized Clinical Trials", JAMA, 2016, 315: 1975–1988.
5. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L. y cols., "2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT)", Eur. Heart J., 2016, 37: 67–119.
6. Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J. y cols., "Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease", N. Engl. J. Med., 2006, 354: 2655–2666.
7. Tashkin D.P., Roth M.D., Clements P.J. y cols., "Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial", Lancet Respir. Med., 2016, 4: 708–719.
8. Khanna D., Denton C.P., Jahreis A. y cols., "Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial", Lancet, 2016, 387: 2630–2640.

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