Afectación de la piel y de los pulmones en la esclerosis sistémica

Siglas y abreviaturas: ES — esclerosis sistémica; EULAR — European League Against Rheumatism (Liga Europea contra el Reumatismo); HSCT — trasplante de células madre hematopoyéticas; IECA — inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina; MTX — metotrexato; PDE-5 — fosfodiesterasa tipo 5; RCT — prueba controlada aleatorizada

Introducción

Las nuevas guías de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR, por sus siglas en inglés) sobre el tratamiento de la esclerosis sistémica (ES) son una actualización de las guías anteriores, publicadas en 2009.^1,2 Se elaboraron sobre la base de los resultados de una revisión sistemática de la bibliografía (que abordó las publicaciones sobre este tema hasta finales de 2014) así como de las opiniones de un equipo de expertos. En el proceso de elaboración de las guías participaron también representantes de los centros agrupados en el EUSTAR (European Scleroderma Trials and Research group). Se formularon 16 recomendaciones acerca del tratamiento farmacológico de las complicaciones orgánicas de la ES. Al mismo tiempo, se hizo hincapié en que el tratamiento de la ES debería ser integral e incluir el diagnóstico precoz de la enfermedad y de sus complicaciones orgánicas, la identificación de pacientes con alto riesgo de progresión de la enfermedad y los tratamientos no farmacológicos no cubiertos por estas recomendaciones. Además, se indicó que existen varios medicamentos que pueden ser de ayuda en el tratamiento de la ES, si bien ante la ausencia de evidencias suficientes sobre su eficacia, estos fármacos no pudieron incluirse en las guías actuales. Por lo tanto, la falta de indicaciones para el uso de ciertos medicamentos no debe verse como una contraindicación de su uso. Algunos de estos fármacos se citaron en un suplemento disponible en línea y/o descritos en la discusión.¹
Se señaló que las guías de la EULAR tienen como objetivo proveer las indicaciones para el tratamiento farmacológico de las complicaciones orgánicas de la ES, pero no pueden sustituir la decisión del médico en cuanto a un paciente individual. En cada caso la decisión acerca del tratamiento debería tomarse sobre la base del análisis de una situación clínica concreta, y de la valoración conjunta con el paciente, de los potenciales riesgos y beneficios que conlleva un tratamiento en concreto (o la falta de su uso). Debe prestarse especial atención a las contraindicaciones y el riesgo de reacciones adversas. Ante la diversidad en el curso clínico que presenta la ES, y el número relativamente reducido de fármacos de eficacia bien documentada, la experiencia del médico tiene una importancia principal en el tratamiento de dicha enfermedad. En el presente artículo se abordan las recomendaciones más recientes de la EULAR acerca del tratamiento de la ES y se marcan las diferencias en comparación con las guías anteriores, así como los aspectos más prácticos. Después de cada recomendación entre corchetes se aborda su grado de evidencia: desde A (las más fuertes) hasta D (las más débiles). A la revisión se añadieron los datos más recientes acerca del tratamiento de la ES provenientes de las pruebas controladas aleatorizadas (RCT), que se publicaron después de la elaboración de las guías EULAR.

Recomendaciones

Afectación de la piel y de los pulmones

1. Para el tratamiento de las lesiones de la piel en el curso de la forma generalizada de la ES temprana se puede considerar el uso de metotrexato (MTX). [A]
Comentario: esta recomendación se mantiene igual que en las últimas guías. Se subrayó que no hay pruebas que evidencien la eficacia del MTX en el tratamiento de las complicaciones en otros órganos. En un estudio, que evaluó la eficacia del MTX en enfermos con la forma generalizada de la ES temprana aprox. un 30 % de los enfermos interrumpió el tratamiento antes de su fin, sobre todo ante la ineficacia del mismo (progresión de la enfermedad). Conviene subrayar que en este estudio se utilizaron dosis relativamente bajas (<15 mg/semana), lo que pudo reducir la eficacia del tratamiento. En el tratamiento de los cambios en la piel en el curso de la ES se utilizan también otros citostáticos, como por ejemplo ciclofosfamida, micofenolato de mofetilo y azatioprina, aunque su eficacia hasta ahora no ha sido objeto de evaluación mediante estudios clínicos debidamente planificados, de alta calidad. En este momento merece la pena señalar que los análisis de los resultados de los ensayos clínicos en los que se ha evaluado la eficacia de ciclofosfamida o de micofenolato de mofetilo en el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial en el curso de la ES (SLS-1 y SLS-2), han demostrado que ambos fármacos, y de manera considerable, mejoran el estado de los cambios en la piel en enfermos con la forma generalizada de la ES.^6,7 Por otra parte, no se ha confirmado mejoría significativa del estado de la piel en enfermos con ES limitada, que recibieron estos fármacos como parte del tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial.
2. En el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial en el curso de la ES, especialmente en el caso de enfermos con ES y con enfermedad pulmonar intersticial progresiva, cabe considerar el uso de ciclofosfamida, a pesar de su toxicidad. [A]
Comentario: esta indicación aparece en las guías anteriores. Se señaló la importancia de la ciclofosfamida, especialmente en enfermos con la forma progresiva de la enfermedad pulmonar intersticial. Los resultados de 2 RCT indican que la ciclofosfamida mejora la capacidad pulmonar (CVF) y disminuye la disnea en enfermos con enfermedad pulmonar intersticial en el curso de la ES. La eficacia de la ciclofosfamida fue mayor en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial más avanzada y/o un índice alto de afectación cutánea. Teniendo en cuenta los resultados de los ensayos clínicos y el hecho de que el efecto beneficioso de la ciclofosfamida consistió sobre todo en frenar la progresión de la enfermedad, se recomienda considerar el uso de este fármaco sobre todo en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial progresiva en el curso de la ES. La dosis del fármaco y el tiempo de duración de la terapia deberían ajustarse individualmente según la situación clínica y la respuesta al tratamiento. La ciclofosfamida administrada en infusión se considera igual de eficaz que su forma oral, pero la administración iv. suele asociarse a una dosis acumulativa menor y a un menor riesgo de efectos adversos. En todo caso, cabe tener en consideración el riesgo potencial de supresión de la médula ósea, la acción teratogénica, la insuficiencia gonadal y la cistitis hemorrágica.
3. El trasplante con células madre hematopoyéticas (HSCT) debe considerarse en el tratamiento de algunos enfermos con la ES de progresión rápida y con riesgo de desarrollar insuficiencia órganica. Por el riesgo significativo de efectos colaterales y de muerte temprana que conlleva el HSCT, establecer una indicación adecuada de los enfermos para trasplante y la experiencia del equipo médico tienen una importancia primordial. [A]
Comentario: es nueva la recomendación de usar dosis altas de inmunosupresores en el HSCT primaria. La indicación se basa en los resultados de 2 RCT, en los que el HSCT en comparación con el tratamiento con infusiones de ciclofosfamida se relacionaba con la mejoría en cuanto a los cambios de la piel y a la capacidad pulmonar (CVF, CPT). Se demostró también la influencia beneficiosa del HSCT en el tiempo de supervivencia sin complicaciones y en el riesgo remoto de muerte. El HSCT, por otro lado, se relacionaba con una mortalidad elevada durante el período temprano postransplante, sobre todo a causa de las complicaciones que puede conllevar. Las causas de una mortalidad elevada durante la terapia fueron: reactivación del virus Epstein-Barr, desarrollo de un linfoma, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y síndrome de distrés respiratorio agudo. Durante el HSCT se observó un riesgo mayor de infecciones víricas.
Teniendo en cuenta los resultados de los RCT y la probabilidad de efectos colaterales graves, así como también de muerte, se recomendó considerar el HSCT en algunos enfermos con la ES progresiva y con riesgo alto de insuficiencia orgánica. Se subrayó la necesidad de evaluación individual de los potenciales riesgos y beneficios relacionados con el tratamiento, que debería ser realizada por un experto. Se señaló la necesidad de llevar a cabo más estudios que identificasen a los enfermos que pudiesen beneficiarse más del HSCT.