Recomendaciones de la ADA y la EASD: revisión

30.08.2019
Zalecenia ADA i EASD 2018 – przegląd
Wojciech Głodzik
a partir de Melanie J. Davies, David A. D’Alessio, Judith Fradkin, Walter N. Kernan, Chantal Mathieu, Geltrude Mingrone, Peter Rossing, Apostolos Tsapas, Deborah J. Wexler, John B. Buse: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care, 2018, 41 (12): 2669–2701; DOI: 10.2337/dci18-0033

En 2018 se publicaron en la revista Diabetes Care las recomendaciones para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 por medio de un consenso entre las dos sociedades diabetológicas más importantes en el mundo, la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD).

A continuación se resumen brevemente las recomendaciones más importantes e interesantes del consenso de las ADA/EASD que se refieren únicamente a la diabetes mellitus tipo 2 en adultos. No se aplican a la diabetes monogénica, diabetes secundaria o diabetes mellitus tipo 1, ni a los niños.

Basándose en los últimos avances en medicina, las ADA y EASD en 2018 decidieron ajustar el esquema de tratamiento de diabetes mellitus tipo 2. El fármaco de elección sigue siendo la metformina. Esta recomendación se debe a la eficacia, seguridad y tolerancia del fármaco, así como al bajo costo y a la amplia experiencia clínica. Para la correcta asociación de fármacos adicionales, debe evaluarse cuidadosamente el estado del paciente, teniendo en cuenta elementos clave tales como:

a) presencia de enfermedades concomitantes graves, especialmente:
– enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)
– enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia cardíaca (IC)
b) riesgo de hipoglucemia
c) efecto sobre el peso corporal
d) precio.

En el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, la coexistencia de ASCVD, IC o ERC (es el caso de un 15-20 % de la población diabética tipo 2) debe considerarse el criterio más importante en la elección del segundo fármaco tras la metformina.

Debido a las nuevas evidencias procedentes de amplios estudios que investigaban el efecto de los fármacos antidiabéticos sobre el riesgo cardiovascular (cardiovascular outcome trials — CVOT), en el tratamiento se prefieren definitivamente los inhibidores de la SGLT-2 y los AR-GLP1 con beneficios documentados (no queda claro si existe el efecto de clase) ya a los 2-5 años de su uso.

Los beneficios en personas con enfermedad cardiovascular (ECV) o de alto* riesgo incluyen la reducción de mortalidad, de insuficiencia cardíaca y de progresión de la ERC.

El objetivo de HbA1c es de aprox. 7 % (53 mmol/mol) o ligeramente menor. Este objetivo debe establecerse individualmente.

Si durante la terapia no se alcanzan los objetivos de tratamiento (la HbA1c está por encima del umbral previsto), deben añadirse de forma secuencial otros fármacos (hasta 3-4 en total junto con insulina basal).

En diabéticos tipo 2 de larga duración a menudo se requieren >2 fármacos hipoglucemiantes, aunque las recomendaciones relativas a la selección de fármacos adicionales están menos documentadas.

El precio y la accesibilidad de los medicamentos más recientes y de la insulina siguen siendo criterios importantes en todo el mundo y a menudo sirvan de base a la decisión sobre la elección del tratamiento. Además, en el proceso de decisión desempeñan un papel importante las preferencias del paciente, así como las reacciones adversas existentes.

Puede considerarse un tratamiento inicial combinado (con 2 fármacos) en pacientes con la HbA1c >1,5 % (17 mmol/mol) de los objetivos fijados**, ya que la eficacia de la mayoría de los fármacos orales raramente excede el 1 % (11 mmol/mol) en reducción de HbA1c.

La asociación de sulfonilureas e insulina se relaciona con un mayor riesgo de hipoglucemia (y a aumento de peso), por lo que no debe emplearse en pacientes en los que esto podría constituir un problema.

Una HbA1c <6,5% (48 mmol/mol) o significativamente inferior al objetivo de control glucémico individualizado debe incitar la consideración de la retirada o la disminución de la dosis de fármacos que aumentan el riesgo de hipoglucemia o ganancia de peso.

La causa principal de muerte en pacientes diabéticos tipo 2 es la ASCVD, cuya definición difiere según los estudios clínicos e incluye:

– ECV manifiesta (p. ej. infarto de miocardio, ACV, requerimiento de revascularización)
– ateroesclerosis clínicamente significativa: AIT, hospitalización por angina de pecho inestable, amputación
– según algunos también:

  • insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-III)
  • estenosis de cualquier arteria >50 %
  • cardiopatía isquémica sintomática o asintomática documentada con cualquier prueba de imagen
  • ERC con TFG estimada <60 ml/min.

En pacientes con ASCVD se recomiendan los inhibidores de la SGLT-2 o los AR-GLP1 con beneficios cardiovasculares documentados. Incluso si el paciente alcanza el objetivo terapéutico (definido como el porcentaje de la HbA1c) mediante terapia combinada con fármacos diferentes a los mencionados, debe considerarse su cambio e introducción de 1 fármaco de los recomendados.

En pacientes con ERC clínicamente dominante o IC se recomienda el uso de un inhibidor de la SGLT-2 con beneficio documentado, y si está contraindicado, un AR-GLP1 (en caso de ERC, aquellos que en los ensayos clínicos demostraron una reducción de la progresión de la ERC como liraglutida y semaglutida).

Los fármacos actualmente recomendados por las ADA/EASD debido a su beneficio cardiovascular son los siguientes: empagliflozina, canagliflozina, liraglutida, semaglutida, y exenatida de liberación prolongada. Esta lista está abierta y se completará sucesivamente en función de los resultados de los CVOT que están en curso de investigación.

Además de añadir uno de los fármacos mencionados, deben atenderse los factores de riesgo cardiovascular modificables (normalización de la glucemia, presión arterial y lipemia, abandono del hábito tabáquico) y aplicar el tratamiento rutinario según recomendaciones vigentes (antiagregante/anticoagulante), pues constituye una parte integrante de todos los estudios en los que se evidenciaron beneficios cardiovasculares.

Los estudios CVOT que demostraron una reducción de eventos cardíacos adversos mayores (major adverse cardiac events — MACE) tales como muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio y accidente celebrovascular no mortales son: EMPA-REG, CANVAS, LEADER, SUSTAIN 6.

En los pacientes con ASCVD (o con varios factores de riesgo [datos CVOT]: habitualmente edad + ≥2 otros factores de riesgo cardiovascular) se demostraron beneficios cardiovasculares del tratamiento con AR-GLP1 e inhibidores de la SGLT-2. No se ha demostrado beneficio cardiovascular en los pacientes sin ASCVD o sin varios factores de riesgo.

No existen datos de ensayos que respalden el uso de inhibidores de la SGLT-2 o AR-GLP1 con el fin de reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con HbA1c <7 % (53 mmol/mol).

Los inhibidores de la SGLT-2 y AR-GLP1 demostraron la eficacia en pacientes con niveles de HbA1c >9 % (75 mmol/mol), con un beneficio adicional de pérdida de peso y de disminución de hipoglucemias.

Transcurridos 5-10 años desde el diagnóstico de la diabetes tipo 2, debido a la progresión de la enfermedad, muchos pacientes requieren fármacos inyectables.

Según las ADA/EASD en estos pacientes los AR-GLP1 son de elección, antes que la insulina. Los ensayos clínicos que comparaban estos fármacos con la insulina (basal, mezclas, basal-bolo) muestran una eficacia similar o incluso mayor en la reducción de la HbA1c por los AR-GLP1, pero con un menor riesgo de hipoglucemia, mostrando también reducción del peso corporal, mientras que la insulina lo aumenta.

Si la HbA1c es >11 % (97 mmol/mol) o si se presentan síntomas de deficiencia de insulina y catabolismo (pérdida de peso, poliuria, polidipsia), sospecha de diabetes mellitus tipo 1 o de diabetes secundaria a lesión pancreática, debe usarse insulina basal desde el inicio del tratamiento.

El control glucémico adecuado asegura una reducción significativa y persistente del inicio y progresión de las complicaciones microvasculares. Puesto que los beneficios microvasculares del control glucémico intensivo aparecen lentamente, mientras que los daños pueden ser inmediatos, las personas cuya esperanza de vida es insuficiente para que se produzcan beneficios para la microcirculación (en general aprox. 10 años) se benefician menos del tratamiento intensivo. La mayor reducción absoluta de riesgo (RAR) deriva de la mejoría del control glucémico previamente débil, mientras que la RAR moderada se debe a una menor normalización de glucemia.

El efecto del control glucémico sobre las complicaciones macrovasculares es menos evidente.

La atención médica debe centrarse en el paciente, deben considerarse varios aspectos y su objetivo principal es la prevención de las complicaciones y la calidad de vida.

Son muy importantes la educación cuidadosa del paciente y su apoyo (diabetes self-management education and support — DSMEC), especialmente al inicio de la enfermedad y en las situaciones críticas. DSMEC constituye una intervención clave que permite a los diabéticos tomar decisiones conscientes y asumir responsabilidad del control diario de la diabetes.

Debe establecerse un plan de tratamiento realista (SMART goals) y periódicamente verificarse el alcance de los objetivos. Una adherencia terapéutica subóptima se produce en casi la mitad de las personas diabéticas. En el proceso de toma de decisiones son importantes las preferencias del paciente.

La gestión del estilo de vida incluye, entre otros, el asesoramiento relativo al abandono del hábito tabáquico y el apoyo psicológico.

Otro componente importante del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 es la actividad física. Los ejercicios aeróbicos, los ejercicios de resistencia y la combinación de ambos son eficaces en la reducción de la HbA1c en aprox. un 0,6 % (6,6 mmol/mol).

En las guías se describen las pautas de alimentación recomendadas. El tratamiento nutricional (medical nutrition therapy — MNT) abarca varios tipos de nutrición. Todas las dietas (p. ej. baja en carbohidratos, de bajo IG, alta de proteínas, DASH) mejoran el control glucémico, pero el modelo de alimentación mediterráneo parece tener el mayor efecto. Una dieta baja de carbohidratos (<26 % de la energía total) reduce los niveles de HbA1c tras 3 y 6 meses de su comienzo, con un efecto decreciente después de 12 y 24 meses. No se observaron beneficios con una restricción moderada de carbohidratos. Los patrones de dieta vegetariana permiten reducir los niveles de HbA1c, pero no la glucemia en ayunas.

Todos los diabéticos con sobrepeso y obesidad deben informarse sobre los beneficios para la salud derivados de la pérdida de peso.

Si el paciente tiene como objetivo la remisión de diabetes mellitus tipo 2, especialmente en los primeros 6 años tras el diagnóstico, puede hacerlo efectivamente mediante un programa intensivo de gestión del estilo de vida (que puede abarcar una reducción significativa del aporte calórico, incluida la sustitución de alimentos, aumento de la actividad física y el asesoramiento continuo, al igual que en el ensayo clínico Look AHEAD). Una reducción de peso corporal en 15 kg en los primeros 6 años desde el comienzo de la diabetes puede llevar a la remisión de la enfermedad.

En las recomendaciones se describe detalladamente la acción de fármacos utilizados, que se resume a continuación.

La metformina debe utilizarse siempre, si no está contraindicada o es mal tolerada. Algunos estudios (UKPDS) sugieren el efecto beneficioso de la metformina en la prevención de la ECV, aunque no lo respaldan los resultados del último metaanálisis. La metformina se utilizó en la mayoría de los estudios CVOT como tratamiento de base en ambos grupos investigados y es posible que sin el tratamiento combinado con este fármaco los resultados de CVOT hubieran sido diferentes.
La máxima dosis diaria de metformina es de 2550 mg en los EE. UU. y de 3000 mg en la Unión Europea, aunque dosis >2000 mg en general se asocian a una baja eficacia adicional y a una peor tolerancia.
El tratamiento con metformina puede provocar déficit de la vitamina B12, por lo que se recomienda el control periódico y su suplementación (si la concentración es baja), especialmente en personas con anemia o neuropatía.

La empafliflozina y la canagliflozina demostraron beneficios cardíacos y renales en pacientes con ASCVD manifiesta o con alto riesgo de ASCVD. Los beneficios cardíacos y renales se demostraron en los CVOT en pacientes con TFG estimada de hasta 30 ml/min/1,73 m2, a pesar de que actualmente ninguno de los inhibidores de la SGLT-2 se ha aprobado con TFG estimada <45 ml/min/1,73 m2. Debe recordarse que las indicaciones registradas para los inhibidores de la SGLT-2 específicos varían (también regionalmente) en cuanto al nivel establecido de TFG estimada para iniciar y seguir el tratamiento.

Los inhibidores de la DPP-4 se toleran bien, tienen un efecto neutro sobre el peso corporal y se asocian a un riesgo mínimo de hipoglucemia en monoterapia. Al iniciar tratamiento con un AR-GLP1, los inhibidores de la DPP-4 deben suspenderse.

La saxagliptina está contraindicada si coexisten diabetes e insuficiencia cardíaca.

La glipizida, la glimepirida y la gliclazida presentan menor riesgo de hipoglucemia que otras sulfonilureas. Al añadir insulina basal, las sulfonilureas deben suspenderse o debe reducirse la dosis en un 50 %.

El tratamiento con dosis bajas de tiazolidinedionas es mejor tolerado, pero al mismo tiempo menos estudiado a efectos de la ECV. La pioglitazona a dosis 15-30 mg causa menos reacciones adversas (aumento de peso menor y edemas más leves). Al añadir insulina basal, las tiazolidinedionas (pioglitazona, rosiglitazona) deben suspenderse o debe reducirse su dosis.

Otros fármacos orales hipoglucemiantes: meglitinidas, inhibidores de la α-glucosidasa, colesevelam, bromocriptina de liberación rápida, pramlintida no son utilizados ampliamente en los EE. UU., y algunos de ellos no se registraron en Europa. En los últimos años no se han publicado nuevos datos sobre estos fármacos.

En las recomendaciones de las ADA/EASD los AR-GLP1 se ordenan según la fuerza de la evidencia sobre el beneficio cardiovascular: liraglutida > semaglutida > exenatida de liberación prolongada, y según la eficacia en la reducción de peso corporal: semaglutida > liraglutida > dulaglutida > exenatida > lixisenatida.
Debe prestarse atención al usar los AR-GLP1 en insuficiencia renal terminal (end-stage renal disease — ESRD).

La insulina basal constituye una insulinoterapia inicial de elección. Los análogos de insulina de acción prolongada se asocian a un riesgo ligeramente menor de hipoglucemia en comparación con la insulina NPH, pero son más caros. El riesgo de hipoglucemia aumenta de la siguiente manera: degludec U100 o U200 / glargina U300 < glargina U100 / detemir < NPH.
La seguridad para la ECV se ha documentado en caso de la insulina degludec y U100.

Debido a la fisiopatología de la diabetes tipo 2, la modalidad de tratamiento empleando insulinoterapia intensiva debe variar respecto a la diabetes tipo 1. La mayor parte de diabéticos tipo 2 presenta insulinorresistencia, es obesa y requiere dosis mucho más altas de insulina.

Las evidencias más recientes confirman la eficacia de la combinación de insulina con los fármacos hipoglucemiantes que no aumentan el peso corporal (inhibidores de la SGLT-2, AR-GLP1).

A pesar de su amplia práctica, generalmente no se recomienda el uso de mezclas de insulina, especialmente las administradas 3 x d con el fin de intensificación rutinaria de la terapia.

El modelo recomendado de intensificación de la insulinoterapia en diabetes tipo 2 consiste en añadir la insulina prandial a la insulina basal (una o más inyecciones).

La infusión subcutánea continua de insulina mediante bombas de insulina puede tener efecto en un pequeño grupo seleccionado de diabéticos tipo 2.

En caso de obesidad, se recomienda considerar una cirugía metabólica y/o fármacos adelgazantes.

Entre los efectos adversos de la cirugía bariátrica, que varían dependiendo del procedimiento, se encuentran las complicaciones quirúrgicas (fuga anastomótica, hemorragia gastrointestinal, obstrucción intestinal, necesidad de repetir la cirugía), complicaciones metabólicas tardías (desnutrición proteica, déficit de minerales, vitaminas, anemia, hipoglucemia) y reflujo gastroesofágico. Los pacientes sometidos a las cirugías metabólicas están expuestos al riesgo de abuso de sustancias psicoactivas, incluidas las drogas y el alcohol, así como al tabaquismo. Los enfermos con diabetes sometidos a cirugía metabólica tuvieron mayores tasas de depresión y de otros trastornos mentales graves. Estos factores deben evaluarse antes de la cirugía y durante el seguimiento.

Cada vez es más frecuente el uso de tecnología como la telemedicina con el fin de mejorar la salud de los pacientes (muchos datos pueden digitalizarse, p. ej.: glucemia, duración del ejercicio físico, número de escaleras subidas, aporte energético, dosis de fármacos administradas, presión arterial y peso corporal, mientras que la telemedicina ofrece numerosos tipos de servicios de comunicación, tales como vídeos bidirrecionales, correos electrónicos, mensajes de texto, herramientas de apoyo a la toma de decisiones). No obstante, los resultados generales sugieren una mejoría leve del control glucémico en los pacientes que utilizan este método.

Las nuevas tecnologías, tales como el monitoreo continuo de glucosa (o tipo flash) proporcionan más información, aunque en los diabéticos tipo 2 proporciona beneficios modestos.

Los autores de las guías formulan cuestiones de las que hoy, a pesar de más de 200 años de estudios de la diabetes, no conocemos respuestas. Presentan los dilemas que tiene que enfrentar la diabetología actual (p. ej. se preguntan si la presencia de enfermedades tales como la esteatohepatitis, IC, ERC sin albuminuria, enfermedad mental crónica pueden considerarse complicaciones de la diabetes, que pueden suplantar la enfermedad microvascular y macrovascular clásica en cuanto a su importancia e impacto).

Las recomendaciones de la ADA/AESD del 2018 (incluidas las informaciones detalladas sobre el nuevo esquema de tratamiento, esquema de intensificación de la terapia subcutánea, ciclo de decisiones para el tratamiento glucémico centrado en el paciente) están disponibles en: http://care.diabetesjournals.org/content/41/12/2669.

* habitualmente: edad >60 años + 2-3 factores de riesgo cardíaco [nota del autor del artículo]
** p. ej. en caso de la HbA1c del 9 % (75 mmol/mol) para el objetivo de la HbA1c establecido en el 7 % (53 mmol/mol) [nota del autor del artículo]

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