Métodos para la evaluación de insulinorresistencia en diabéticos tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 constituye un problema clínico cada vez más importante, especialmente a causa del número creciente de nuevos diagnósticos¹. A pesar de los avances en el diagnóstico y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1, las complicaciones crónicas siguen siendo uno de los problemas clínicos más importantes que pueden conducir a una muerte prematura. Los factores de riesgo tradicionales para el desarrollo de estas complicaciones incluyen la hiperglucemia² y la insulinorresistencia³, que últimamente suscita gran interés científico. La resistencia de los tejidos a la actividad de insulina se asocia principalmente a la obesidad y a la diabetes mellitus tipo 2. No obstante, los indicadores de insulinorresistencia pueden observarse también en muchos diabéticos tipo 1⁴. La sensibilidad disminuida a la insulina puede presentarse ya desde el diagnóstico, lo que a menudo dificulta la clasificación correcta de la tipología de la enfermedad. Este fenómeno se observa cada vez con mayor frecuencia y a edades más tempranas, incluso en niños. Además, en el desarrollo de la insulinorresistencia influye también la duración de la diabetes mellitus tipo 1, lo que se debe tanto al propio envejecimiento como al tratamiento con insulina exógena.

Existen varios métodos para evaluar la resistencia a la insulina, pero no todos son adecuados para la determinación de la sensibilidad a la insulina en diabéticos tipo 1, debido al déficit absoluto de insulina que se produce en este grupo de pacientes. Sobre la base de las mediciones de niveles de la insulina y la glucemia de ayunas pueden calcularse los índices de sensibilidad de los tejidos a la insulina: HOMA (Homeostatic Model Assessment) y QUICKI (Quantative Insulin Sensitivity Check Index), que es un logaritmo del HOMA. No obstante ambos índices se crearon a partir de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con secreción de insulina conservada⁵. por lo que no son adecuados para la evaluación de la insulinorresistencia, al igual que otros métodos, tales como OGIS (Mari) (oral glucose insulin sensitivity), MCRest (Stumvoll), ISIcomp (Matsuda), SiORAL (Caumo), que se realizan durante la PTGO y que se reservan para la evaluación de la insulinorresistencia en personas sin diabetes y diabéticos tipo 2^6,7.

Métodos directos

Con el fin de evaluar objetivamente la sensibilidad de los tejidos a la actividad de la insulina en la diabetes tipo 1 debe realizarse la prueba del clamp hiperinsulinémico-euglucémico. Se basa en perfundir simultáneamente insulina y glucosa, constituyendo el estándar de referencia para la evaluación de la insulinorresistencia, que fue establecido por De Fronzo hace 40 años. La insulina se administra mediante infusión iv. continua a una dosis calculada a partir del peso corporal que permita conseguir hiperinsulinemia, mientras que una infusión de glucosa al 20 % debe ajustarse de manera que se mantenga la normoglucemia durante la prueba. La prueba dura habitualmente 2-4 h. La sensibilidad de los tejidos a la actividad de la insulina exógena se establece en los últimos 30 minutos del procedimiento, evaluando la velocidad de la infusión de glucosa tras obtener niveles estables de glucemia. El resultado corresponde a la recaptación de la glucosa por los tejidos y se lo denomina tasa de disposición de glucosa (GDR, glucose distribution rate). Un valor de GDR ≥7,0±0,5 mg/kg/min indica sensibilidad tisular a la insulina, mientras que un valor de GDR ≤4,0 mg/kg/min corresponde a resistencia a la insulina. Valores de GDR entre 4,0-7,5 mg/kg/min se consideran indicadores tempranos de insulinorresistencia⁸. Desgraciadamente, debido a la complejidad del clamp hiperinsulinémico-euglucémico, sus costes y el riesgo de complicaciones, no se usa ampliamente en la práctica clínica.

Métodos indirectos

En el diagnóstico de la insulinorresistencia además de la evaluación directa pueden utilizarse también métodos indirectos. Ante una sospecha de resistencia a la insulina pueden resultar de utilidad herramientas más sencillas, tales como las mediciones antropométricas. El perímetro de la cintura y el IMC parecen ser los predictores más potentes de sensibilidad a la insulina disminuida⁹. En los diabéticos tipo 1 que dependen completamente de la insulina exógena puede considerarse un buen marcador de insulinorresistencia la dosis diaria de insulina ^10,11. Unos requerimientos de insulina demasiado elevados refleja resistencia a la insulina, aunque por otro lado debe recordarse que puede también inducir este fenómeno¹². Los estudios que se basaban en el clamp hiperinsulinémico-euglucémico demostraron correlación entre la tasa de disposición de glucosa y la dosis diaria de insulina, el valor actual de la HbA1c, el IMC, el perímetro de la cintura y la dislipidemia aterogénica¹³. Esta última se define como una concentración baja de colesterol HDL y niveles aumentados de triglicéridos (TG) en suero. La dislipidemia aterogénica se debe al aumento de la cantidad de tejido adiposo visceral que desempeña un importante rol en la inducción de insulinorresistencia¹⁴. Es por ello que en personas con sobrepeso la concentración plasmática de TG y el índice TG/HDL pueden resultar buenos marcadores de sensibilidad disminuida a la insulina¹⁵. En la insulinorresistencia desempeña un papel importante también la función del hígado¹⁶. Un aumento de la actividad de las enzimas hepáticas puede indicar esteatosis hepática y, por lo tanto, resistencia de los hepatocitos a la actividad de la insulina. Un indicador barato y sencillo de insulinorresistencia a nivel hepático es la γ-glutamiltranspeptidasa (GGTP). Su actividad aumenta en obesos y se ha demostrado su asociación con la diabetes mellitus¹⁷. Varios estudios han demostrado que en los diabéticos tipo 1 se produce una actividad sérica aumentada de GGTP independientemente de la cantidad del alcohol consumida. ¹⁸.

Uno de los marcadores de insulinorresistencia más utilizados es la tasa estimada de disposición de glucosa (estimated glucose disposal rate, eGDR). Los científicos del Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study (EDC) estudiaron la correlación entre varios parámetros clínicos y el clamp hiperinsulinémico-euglucémico en diabéticos tipo 1. En base a los resultados obtenidos se ha creado una fórmula matemática de la tasa estimada de disposición de glucosa: 24,31 - 12,22 (cociente cintura/cadera) – 3,29 (hipertensión arterial 0/1) – 0,57 (hemoglobina glucosilada [HbA1c]) [mg/kg/min]. Como puede observarse, la tasa se calcula sobre la base de datos tales como la presencia de hipertensión arterial, cociente cintura/cadera y hemoglobina glucosilada¹⁹. Se considera que cuanto más bajo es el resultado, mayor la insulinorresistencia. Se ha demostrado también una relación entre los resultados de la eGDR y el contenido de grasa corporal evaluado mediante absorciometría. Cuanto mayor sea el contenido de grasa abdominal, menor es el resultado de la eGDR. La utilidad de la eGDR como indicador de insulinorresistencia se ha confirmado en estudios que demostraron una asociación con las complicaciones crónicas micro- y macroangiopáticas de la diabetes mellitus^20,21.

Otro indicador, actualmente el más utilizado, es el índice de adiposidad visceral (visceral adiposity index, VAI), que se basa principalmente en los datos obtenidos del perfil lipídico. Se calcula de la siguiente forma; para mujeres, (perímetro de cintura/36,58 + [1,89 × IMC]) × (TG/0,81) × (1,52/HDL); para hombres, (perímetro de cintura/39,68 + [1,88 × IMC]) × (TG/1,03) × (1,31/HDL)²². Se ha demostrado una relación directa de este marcador con el riesgo de enfermedades cardiovasculares, e inversa con la sensibilidad tisular a la insulina. Por eso se ha sugerido que es un marcador de obesidad visceral y de resistencia a la insulina. Los últimos estudios confirman que cuanto mayor sea el índice VAI, menor será la sensibilidad de los tejidos a la insulina en diabéticos tipo 1²³.

Resumen

Gracias a las pruebas básicas disponibles en la práctica clínica es posible identificar de una manera sencilla a los pacientes que pueden tener una sensibilidad tisular a la insulina disminuida. No hay que buscar lejos, para estimar la insulinorresistencia son suficientes las mediciones antropométricas, las necesidades diarias de insulina, el perfil lipídico, la función hepática y la anamnesis. Para una evaluación precisa debe emplearse la técnica del clamp hiperinsulinémico-euglucémico. La información sobre el nivel de sensibilidad tisular a la actividad de insulina permitirá aplicar las medidas necesarias para reducirla, tales como recomendar actividad física y abandonar el hábito tabáquico o asociar al tratamiento metformina, lo que mejorará el pronóstico de los diabéticos tipo 1.