Hirsutismo: resumen de las guías de la Endocrine Society 2018

Elaborado por: Ewa Płaczkiewicz-Jankowska
Consulta: Jadwiga Słowińska-Srzednicka

Abreviaturas: AO — anticonceptivos orales, CAH 21-OHD clásica — hiperplasia suprarrenal congénita clásica por déficit de 21-hidroxilasa, CAH 21-OHD no clásica — hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por déficit de 21-hidroxilasa, DHT — dihidrotestosterona, SOP — síndrome del ovario poliquístico

En este artículo se presentan las recomendaciones e información práctica seleccionada respecto al diagnóstico y tratamiento del hirsutismo en mujeres en edad fértil. La fuerza de las recomendaciones y la calidad (fiabilidad) de la evidencia que la sustentan se señalan mediante corchetes. Fuerza de recomendación: F — fuerte (se recomienda), D — débil (se sugiere); calidad de la evidencia: A — alta, M — intermedia, B — baja, MB — muy baja.

Introducción

La distribución androide del vello corporal (hirsutismo) en mujeres en edad premenopáusica (fértil) es un signo frecuentemente comunicado y puede indicar una secreción excesiva de andrógenos actual o previa. Suele acompañar al síndrome del ovario poliquístico (SOP). Raramente es un signo de otra enfermedad endocrinológica, y con menor frecuencia se debe a un tumor secretor de andrógenos. Sin embargo, siempre es una fuente de preocupación y un problema significativo para las mujeres que lo padecen.
El hirsutismo se diagnostica cuando se presenta una cantidad excesiva de vellos maduros con una distribución androide en las llamadas áreas andrógeno-sensibles de la mujer, tales como labio superior, tórax, cara interna de los muslos, dorso y abdomen. El hirsutismo se desarrolla lentamente y suele comenzar ya en la pubertad. Su aparición espontánea y rápida progresión y, además, en otro período diferente a la pubertad, deben suscitar preocupación y llevar a realizar un diagnóstico rápido, ya que puede deberse a un tumor virilizante de ovario o de las glándulas suprarrenales, que puede ser maligno. La virilización es un síndrome relacionado con el exceso de andrógenos en mujeres que, además del hirsutismo, presentan síntomas tales como voz grave, aumento de la masa muscular, acné, calvicie de tipo masculino, hipertrofia de clítoris e involución de las mamas y del útero.
La distribución y el tipo de vello indican el grado del exceso de andrógenos. El método más adecuado para evaluar el hirsutismo es la escala de Ferriman y Gallwey que se basa en la intensidad del exceso de vello (en una escala desde 0 [falta de vello] hasta 4 [vello claramente masculino]) en cada una de las 9 áreas de referencia más sensibles a la actividad de los andrógenos (como p. ej. labio superior, mejilla, tórax, abdomen, espalda, glúteos y cara interna de los muslos). Las mujeres de raza blanca en edad fértil se diagnostican de hirsutismo con una puntuación ≥8. La aplicación de esta escala conlleva limitaciones como la subjetividad en la evaluación que se ve dificultada o incluso resulta inviable por el uso común de distintos métodos de depilación y epilación. También por la falta de cumplimiento de criterios diagnósticos si el vello excesivo se presenta en una sola área (max. 4 ptos.).

Aunque el crecimiento del vello púbico (en áreas sensibles a los andrógenos) depende completamente de la presencia de andrógenos, no siempre se puede confirmar un estado de hiperandrogenemia, por lo que se considera que la puntuación obtenida en la escala de Ferriman y Gallwey no se corresponde con el estado actual de andrógenos en sangre. El hirsutismo depende de la sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos, en los que gracias a la actividad de la 5α-reductasa se realiza la conversión de la testosterona a la hormona de gran potencia, dihidrotestosterona (DHT). La DHT presenta afinidad por el receptor androgénico en áreas sensibles a los andrógenos, lo que puede provocar una transformación irreversible del vello (lanugo, vellus) en vello terminal (maduro) que es más grueso, largo y muy pigmentado. Esto explica por qué el hirsutismo no siempre se acompaña de una concentración sérica elevada de testosterona o de otros andrógenos. En caso de hirsutismo que cursa con niveles sanguíneos de andrógenos normales y sin otros síntomas de androgenización (hirsutismo de causa desconocida, idiopático), se sugiere el diagnóstico del denominado hiperandrogenismo cutáneo, en el que se observa una actividad más potente de los andrógenos sobre los folículos pilosos a pesar de que la concentración sérica de testosterona (total y fracción libre) nunca sobrepasa el límite superior de la normalidad. La determinación rutinaria de esteroides androgénicos distintos a la testosterona resulta ser poco útil en la mayoría de estos casos. Sin embargo, la presencia simultánea de otros síntomas de hiperandrogenismo, especialmente la irregularidad del ciclo menstrual, aumenta significativamente la probabilidad de encontrar hiperandrogenemia asociada incluso a un hirsutismo leve. Una concentración sanguínea de andrógenos superior al doble de la normalidad provoca en la mayoría de las mujeres hirsutismo u otras alteraciones derivadas de una estimulación excesiva del sistema pilosebáceo, tales como seborrea, acné vulgar, o calvicie con patrón femenino o masculino. También es necesario señalar que no todo el vello no deseado en la mujer es patológico ni es resultado de hiperandrogenemia. El vello excesivo generalizado —hipertricosis— que abarque no solo las áreas andrógeno-sensibles (p. ej. con mayor distribución en antebrazos y piernas), y no esté causado por hiperandrogenemia, puede ser hereditario, idiopático o provocado por algunos fármacos como la ciclosporina o la fenitoína. También puede manifestarse en mujeres con anorexia nerviosa, hipotiroidismo, porfiria o dermatomiositis.
Debido a aspectos prácticos que facilitan el procedimiento diagnóstico, la diferenciación y la elección del tratamiento, se propone clasificar el hirsutismo según diferentes criterios que incluyen su intensidad, coexistencia de hiperandrogenemia y su etiología.

Clasificación según la intensidad (escala de Ferriman y Gallwey)
1) hirsutismo leve (8-15 ptos.)
2) hirsutismo grave (>15 ptos.).

Clasificación según la presencia de hiperandrogenemia
1) hirsutismo con hiperandrogenemia (concentración elevada de testosterona total y/o testosterona libre en suero): el más frecuente es el hiperandrogenismo ovárico funcional (en el curso del SOP)
2) el hirsutismo sin hiperandrogenemia, denominado hiperandrogenismo idiopático: en mujeres con ciclo menstrual normal que no presentan otros síntomas sugerentes de SOP ni otras alteraciones endocrinas que cursen con hiperandrogenismo (en el 5-20 % de las mujeres con hirsutismo).
Los datos disponibles indican que el hiperandrogenismo se diagnostica en menos de la mitad de las mujeres con hirsutismo leve. En los demás casos de hirsutismo leve, y en la mayoría de los casos del hirsutismo severo, la concentración sérica de testosterona total y/o libre está aumentada.

Clasificación etiológica
1) SOP (un 80 %), definido según los criterios de Rotterdam, requiere cumplir como mínimo 2 de los 3 criterios siguientes:
   a) hiperandrogenismo sintomático crónico de causa desconocida
   b) oligoovulación o anovulación
   c) morfología ovárica poliquística en la ecografía;
este síndrome se asocia con sobrepeso u obesidad central y resistencia a la insulina y también con un mayor riesgo de diabetes tipo 2, por lo que se debe realizar una evaluación adicional y un procedimiento distinto; además, la obesidad puede intensificar las características del SOP e incluso puede ser su causa
2) hiperplasia suprarrenal congénita no clásica por déficit de 21-hidroxilasa (CAH 21-OHD no clásica): se presenta en el 4,2 % de las mujeres con hiperandrogenismo (algunos grupos étnicos corren mayor o menor riesgo)
3) hiperplasia suprarrenal congénita clásica por déficit de 21-hidroxilasa (CAH 21-OHD clásica): se desarrolla ya en el período prenatal en niñas; el diagnóstico de la forma clásica con pérdida de sal se realiza en el período neonatal (se presenta virilización y alteraciones electrolíticas potencialmente mortales); la forma clásica sin pérdida de sal también es de presentación temprana y sus síntomas dependen del grado del exceso de andrógenos y de la deficiencia de cortisol
4) tumores secretores de andrógenos: se presentan en un 0,2 % de las mujeres con hiperandrogenismo; más del 50 % de estos tumores son malignos y pueden cursar con virilización rápida
5) otras endocrinopatías (síndrome de Cushing, acromegalia, hipotiroidismo y raramente hiperprolactinemia) en los que el hirsutismo no constituye el signo principal
6) fármacos: andrógenos tópicos utilizados por la pareja, andrógenos exógenos o esteroides anabolizantes o ácido valproico
7) hirsutismo idiopático: etiología desconocida.

Clasificación según cómo el hirsutismo afecta el estado emocional
1) hirsutismo sin importancia para la paciente: el hirsutismo no resulta inquietante para la paciente
2) hirsutismo con importancia para la paciente: el hirsutismo es fuente de inquietud, motiva la consulta médica y la búsqueda del tratamiento eficaz.

Procedimiento diagnóstico

En todas las mujeres con hirsutismo (≥8 puntos en la escala de Ferriman y Gallwey en mujeres de raza blanca) se sugiere valorar la presencia de hiperandrogenemia [D/B] inicialmente mediante la determinación de la concentración sérica de testosterona total. Este examen también debe realizarse en mujeres con signos de virilización. Sin embargo, en mujeres con ciclo menstrual normal con un aumento local del pelo no deseado que, sin embargo, no cumple los criterios diagnósticos de hirsutismo, se sugiere no determinar la concentración sérica de testosterona ni otros andrógenos por la baja posibilidad de diagnosticar alteraciones que requieran tratamiento o cualquier otro procedimiento médico [D/B].
Si en la mujer con hirsutismo la concentración sérica de testosterona es normal, pero el exceso de vello es más que leve o el hirsutismo es leve, pero se acompaña de características clínicas de hiperandrogenismo, se sugiere determinar la concentración sérica de testosterona total y libre a primera hora de la mañana, preferentemente en un laboratorio certificado [D/B]. También en presencia de síntomas que sugieren sospechar alteraciones endocrinas que cursan con hiperandrogenemia (tales como trastornos menstruales, un pelo excesivo de inicio brusco, progresión rápida a pesar del tratamiento, infertilidad, acantosis nigricans, obesidad central, hipertrofia de clítoris, voz grave, calvicie o galactorrea). La presencia de síntomas que sugieren alteraciones hormonales requiere un procedimiento distinto (p. ej. pruebas para el síndrome de Cushing o la hiperprolactinemia), mientras que los signos de virilización constituyen una indicación para investigar un tumor secretor de andrógenos.
En mujeres con hirsutismo y concentración sérica de testosterona elevada se sugiere determinar la concentración de 17-hidroxiprogesterona a primera hora de la mañana durante la fase folicular (en pacientes con amenorrea o alteraciones menstruales, cualquier día) realizando un cribado de CAH 21-OHD no clásica [D/B]. Si el riesgo de hiperplasia suprarrenal congénita es elevado (antecedentes familiares conocidos, o la paciente pertenece a un grupo étnico de mayor riesgo), se sugiere realizar un cribado aunque las concentraciones séricas de testosterona total y libre sean normales [D/B]. También debe descartarse la influencia de andrógenos exógenos (incluidos los de administración local utilizados por la pareja, p. ej. en forma de gel), o esteroides anabolizantes en caso de hirsutismo.

Tratamiento

En la mayoría de las mujeres en edad fértil preocupadas por un hirsutismo que no puede controlarse solo con procedimientos cosméticos, se sugiere iniciar tratamiento farmacológico [D/MB]. En estos casos, además del tratamiento farmacológico, se sugiere aplicar métodos directos de eliminación del vello. Por otra parte, en los casos de hirsutismo leve no asociado a alteraciones endocrinas se puede utilizar cualquiera de los métodos, farmacológico o eliminación del vello [D/MB]. En estos casos, resultan decisivas las preferencias de la paciente. En mujeres con obesidad e hirsutismo, incluidos los casos de SOP, se recomienda adoptar estilos de vida saludables que faciliten reducir el peso, independientemente de que se utilicen otros métodos del tratamiento [F/B]. Sin embargo, se sugiere no utilizar metformina únicamente con el fin de tratar el hirsutismo si no existen otras indicaciones, pues su efecto no diferiría del placebo [D/B].

Tratamiento farmacológico

En la elección del tratamiento para el hirsutismo en mujeres que no desean quedarse embarazadas, se sugieren en primer lugar los anticonceptivos orales (AO) [D/B]. El control del hiperandrogenismo propiciado por los AO puede producirse a través de distintos mecanismos, como son una reducción de la secreción de hormona luteinizante (LH); la estimulación de la secreción de andrógenos ováricos; aumento de la producción de la globulina transportadora de hormonas sexuales (sex hormone-binding globulin — SHBG), lo cual reduce la fracción biodisponible de testosterona; y una disminución ligera de secreción de andrógenos suprarrenales y de la unión de los andrógenos a su receptor. Como consecuencia, se produce una disminución de la producción y reducción de la biodisponibilidad de testosterona. Además, los progestágenos de actividad androgénica aumentan el aclaramiento de la testosterona. También se cree que pueden tener una modesta influencia directa en la disminución de la actividad de dihidrotestosterona en el sistema pilosebáceo. Para la mayoría de las mujeres se sugiere no elegir un AO determinado en el tratamiento inicial porque todos los AO parecen tener igual eficacia en el tratamiento de hirsutismo y el riesgo de aparecer efectos adversos es bajo [D/B]. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que las siguientes guías se aplican solo al uso de AO compuestos con estrógenos y progestágenos que contienen etinilestradiol (un fuerte estrógeno sintético) y no a los nuevos AO, que contienen 17-β-estradiol o valerato de estradiol a dosis bajas, ya que estos muestran una actividad demasiado débil para inhibir la secreción de andrógenos ováricos.
En casos de hirsutismo asociado a elevado riesgo de tromboembolismo venoso (p. ej. en obesas o >39 años) se sugiere iniciar el tratamiento con un AO a la dosis lo más eficaz posible de etinilestradiol (habitualmente 20 µg) con un progestágeno que conlleve el menor riesgo de tromboembolismo venoso (p. ej. norgestimato o levonorgestrel) [D/MB]. La mayoría de los progestágenos deriva de la 19-nortestosterona y demuestra una actividad androgénica de diferente intensidad. Es débil para el norgestimato, desogestrel y gestodeno; moderada para la noretisterona; y relativamente fuerte para el norgestrel y levonorgestrel. Derivados sintéticos de la progesterona con actividad antiandrogénica débil son el acetato de ciproterona y la drospirenona. La terapia con AO la dirige normalmente un ginecólogo o endocrinólogo debido a la necesidad de individualizar el tratamiento teniendo en cuenta los posibles efectos adversos, incluido el tromboembolismo venoso, y monitorizando el tratamiento de manera adecuada.
Entre los antiandrógenos que se pueden utilizar en el tratamiento del hirsutismo se encuentran la espironolactona, antagonista competitivo de la aldosterona que, dependiendo de la dosis, demuestra una actividad bloqueadora del receptor androgénico e inhibidora de la actividad de la 5α-reductasa (enzima que convierte testosterona en DHT); y la finasterida que inhibe la actividad de la 5α-reductasa. Se sugiere no utilizar antiandrógenos en monoterapia (es decir, sin AO) como tratamiento inicial por su significativa actividad teratogénica [D/MB]. Los antiadrógenos en monoterapia se pueden considerar en el tratamiento inicial solo en mujeres esterilizadas de forma permanente, o que utilizan anticonceptivos reversibles de larga duración. También en aquellas que decidan no estar activas sexualmente durante el tratamiento [D/MB]. La elección de la opción terapéutica depende de las preferencias de la paciente en cuanto a la eficacia esperada, posibles efectos adversos y costes. Tal como sucede en el caso de los AO, se recomienda no usar un antiandrogéno determinado [D/B]. El tercer antiandrógeno utilizado en el pasado era la flutamida. Sin embargo, actualmente no se recomienda en el tratamiento de hirsutismo debido a su potencial hepatotoxicidad [F/B].
Independientemente de la opción farmacológica seleccionada, se sugiere mantener el tratamiento durante un período de prueba de al menos 6 meses sin suprimirlo por aparente ineficacia, sin modificar la dosificación, sin cambiar de fármaco, sin añadir otros fármacos [D/MB]. Eso se debe a que el pelo crece en ciclos asincrónicos, de manera que la duración de la fase de crecimiento (fase anágena) difiere según el área corporal (p. ej. en caso de vello facial es de 4 meses). Debido al largo ciclo de crecimiento de pelo se requieren 6 meses para observar los efectos de la terapia hormonal y 9 para lograr el efecto máximo. Se sugiere añadir un antiandrógeno solo cuando el hirsutismo importante para la paciente persiste a pesar de una monoterapia de 6 meses con AO [D/B].
Solamente en mujeres con hirsutismo severo que genera problemas emocionales significativos, o con antecedente de falta de eficacia a los AO, se sugiere iniciar una terapia con AO y antiandrógeno omitiendo la etapa de monoterapia [D/B]. Sin embargo, el tratamiento combinado no debe ser el procedimiento estándar [D/B]. También se sugiere no recomendar los antiandrogénicos locales en el tratamiento de hirsutismo [D/MB].
Las mujeres diagnosticadas en la infancia de CAH 21-OHD clásica requieren un tratamiento crónico con glucocorticoides que, además de equilibrar la deficiencia de glucocorticoides causada por el bloqueo enzimático que afecta su síntesis en las glándulas suprarrenales, ayudan a prevenir y tratar el hirsutismo, y mantienen ciclos menstruales normales. En mujeres con CAH 21-OHD no clásica, los glucocorticoides son eficaces en la inducción de ovulación, pero parece no tener efecto en el hirsutismo. Por lo tanto, la recomendación de tratamiento del crecimiento anormal del vello en mujeres con CAH 21-OHD no clásica es igual al de los casos de SOP. Se sugiere comenzar con AO y, si resulta ineficaz transcurridos 6 meses, considerar añadir un antiandrógeno.

Métodos directos de eliminación de vello

Para las mujeres que deciden utilizar un método directo de eliminación de vello se sugiere la fotoepilación para el vello oscuro (marrón o negro), o la depilación por electrólisis para el vello claro [D/B]. Si para la paciente es importante lograr un efecto rápido con la fotoepilación se sugiere usar una crema tópica de eflornitina durante el procedimiento [D/B].
A las mujeres con hiperandrogenemia que opten por la terapia de depilación se les propone usar simultáneamente un tratamiento farmacológico para minimizar la influencia de andrógenos sobre la piel y evitar que el pelo vuelva a crecer [D/B].

Resumen

El hirsutismo es un signo sugerente, y no definitivo, de hiperandrogenemia, por lo que si las concentraciones séricas de testosterona total y libre son normales, no se puede considerar la evidencia clínica de hiperandrogenismo. Las manifestaciones atribuibles al hiperandrogenismo no se limitan a las alteraciones menstruales, infertilidad, hirsutismo que progresa a pesar del tratamiento, de inicio brusco o de progresión rápida, hipertrofia de clítoris u otros signos de virilización; sino que comprenden también obesidad central, acantosis nigricans (sugiere insulinorresistencia) o galactorrea.
En la evaluación clínica del hirsutismo deben tenerse en cuenta tanto la localización como la intensidad del vello anormal utilizando la escala de Ferriman y Gallwey. Además, es necesario evaluar si existen evidencias clínicas para confirmar la presencia de SOP, CAH 21-OHD no clásica u otras endocrinopatías que cursan con hiperandrogenemia, o de otras alteraciones en la virilización (incluidos los tumores secretores de andrógenos). Su sospecha requiere realizar exámenes posteriores que deben considerarse urgentes en caso de una virilización de progresión rápida. También debe descartarse el uso previo de fármacos o productos que contengan andrógenos.
Debido a la gran frecuencia con la que se presenta el SOP en la población, en toda mujer que acuda al médico por crecimiento anormal del vello debe evaluarse la presencia de menstruaciones irregulares (que pueden indicar ciclos anovulatorios), infertilidad, obesidad de tipo central, acantosis nigricans, intolerancia a los carbohidratos, diabetes tipo 2 (también en los antecedentes familiares) e hiperlipidemia. También es posible diagnosticar el SOP sin alteraciones ovulatorias en mujeres con hirsutismo e hiperandrogenemia en las que se observa morfología ovárica poliquística en la ecografía. En mujeres con hirsutismo leve, sin alteraciones menstruales y con concentración sérica normal de testosterona, la ampliación de las pruebas diagnósticas se recomienda solo cuando coexistan manifestaciones que sugieran que el hirsutismo puede estar causado por otra enfermedad.
El tratamiento del hirsutismo, tras descartar o iniciar una terapia adecuada para otras enfermedades o trastornos funcionales, es de larga duración y bidireccional. Por una parte, se basa en una terapia que disminuye la concentración sérica y biodisponibilidad de andrógenos, y por otra, en utilizar todos los métodos de eliminación de vello lo más eficaces posible. Este tratamiento debe ser individual, tener en cuenta la intensidad del hirsutismo, el tipo y la localización del vello no deseado, la respuesta que se espera del tratamiento, y las preferencias de la paciente.