Seguridad de la administración de estatinas

Siglas y abreviaturas: ACV — accidente cerebrovascular, AD (Alzheimer disease) – enfermedad de Alzheimer, AHA – American Heart Association, ChSN – choroba sercowo-naczyniowa, CK – — creatina quinasa, EAS – European Atherosclerosis Society, IC — intervalo de confianza, LSN – límite superior de la normalidad, OR – odds ratio, IRC – insuficiencia renal crónica, RCT – ensayo controlado aleatorizado, RR — riesgo relativo, SAMS (statin-associated muscle symptoms) – síntomas musculares asociados a las estatinas, CV – cardiovascular

Introducción

Las estatinas se utilizan en el tratamiento de la hipercolesterolemia desde hace 30 años. Su efectividad fue confirmada en unos ensayos clínicos fidedignos. No solo mitigan el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) en la prevención primaria y secundaria, sino también el riesgo de muerte por causas cardiovasculares (CV) y por cualquier otra causa.¹ Por esta razón, dichos medicamentos son de amplio uso. Por ejemplo, en EE.UU. el 25 % de los adultos mayores de 40 años toman estatinas.² Generalmente, estas son bien toleradas y seguras, pero —como casi todos los medicamentos— pueden causar efectos secundarios no deseados. La estadounidense National Lipid Association define la intolerancia a las estatinas como la incapacidad de tomar al menos 2 medicamentos de la misma clase (incluido uno en dosis pequeña) a causa de los síntomas clínicos y/o de las alteraciones en los resultados de los exámenes de laboratorio, relacionados temporalmente con la toma de estatina, y que se resuelven tras la suspensión del tratamiento.³ Cada médico debe conocer los efectos secundarios de la terapia con estatinas y los métodos para tratarlos. Los mismos se describieron detalladamente en la reciente posición de los expertos europeos (bajo los auspicios de European Atherosclerosis Society [EAS])^4,5 y estadounidenses (la posición de la American Heart Association [AHA]).⁶ El grupo de expertos de la EAS preparó dos documentos: uno sobre los síntomas musculares asociados a las estatinas (statin associated muscle symptoms — SAMS)⁴ y otro sobre la homeostasis de la glucosa, funciones cognitivas, función renal y hepática, accidente cerebrovascular hemorrágico y cataratas.⁵ Los expertos de la AHA elaboraron una posición que recopila todos los problemas relacionados con la seguridad del uso de las estatinas.⁶ Los tres documentos mencionados se basan en una extensa revisión de la bibliografía.

Síntomas musculares asociados a las estatinas

Los SAMS son la causa más común de la suspensión del tratamiento con estatinas. El médico debe verificar si los trastornos musculares se deben realmente al uso de las estatinas o si es debido al denominado efecto nocebo, resultante de la actitud negativa frente al tratamiento y la expectativa de aparición de efectos secundarios, relacionada con la información proporcionada por el médico u obtenida a través del prospecto, o de los medios de comunicación de masas, habitualmente de Internet. La resolución de esta cuestión puede resultar difícil, y la suspensión precipitada del tratamiento con estatinas puede suponer un riesgo de evento cardiovascular.⁷ En el ensayo ASCOT-LLA se examinó la presencia de síntomas musculares en 2 etapas del ensayo, es decir una etapa enmascarada, durante la cual se les asignaba a los enfermos de manera aleatoria a dos grupos: uno recibía atorvastatina a dosis de 10 mg/d y otro placebo (la mediana de seguimiento: 3,3 años), y una etapa prolongada sin aleatorización ni enmascaramiento (la mediana de seguimiento: 2,2 años), durante la cual se les ofreció el uso de atorvastatina (10 mg/d) a todos los enfermos.⁸ Resultó que los enfermos que recibían estatina en la fase sin enmascaramiento notificaban más problemas musculares que los que no la recibían (1,26 %/año vs. 1,0 %/año). En cambio, en la fase de enmascaramiento del ensayo no hubo diferencias significativas en la notificación de los síntomas entre el grupo que recibía atorvastatina y el que recibía placebo. Según los autores del ensayo, “dichos análisis ilustran el llamado efecto nocebo, mediante el cual los síntomas musculares se notificaban con más frecuencia solo si los pacientes y los médicos eran conscientes del uso de estatina, y no cuando su administración fue enmascarada”.
El grupo de expertos de la EAS propuso una definición de SAMS, basada en los síntomas musculares conjuntos (es decir, el dolor, la debilidad o los calambres), clasificados según la elevación sérica de la creatina quinasa (CK).⁴ La presencia de los trastornos musculares con una actividad normal de CK se denomina mialgia. La siguiente categoría son los síntomas musculares con una actividad de CK que supera el límite superior normal (LSN), pero <4 × LSN, y con CK >4 × LSN, pero <10 × LSN. Se denominan inflamación muscular o miopatía los trastornos musculares con CK >10 × LSN, y rabdomiólisis — con CK >40 × LSN. También es posible una situación en la cual no se observan trastornos musculares, y sin embargo la concentración de CK es elevada. En este caso, los expertos distinguieron 2 categorías clínicas: una con una actividad de CK <4× LSN y otra con una actividad >4 × LSN.
Los expertos estadounidenses definen SAMS como aquellos síntomas musculares que se notifican durante la terapia con estatina, pero no necesariamente están causados por el uso de este medicamento, y del mismo modo distinguen entre mialgia, miopatía y rabdomiólisis.⁶ La mialgia se define como la presencia de dolor y de calambres musculares. La miopatía es un dolor muscular o debilidad inexplicable, acompañado de una actividad elevada de CK >10 × LSN, mientras que la rabdomiólisis es una forma grave de degradación muscular con CK tipicamente >40 × LSN, lo cual puede causar mioglobinuria y lesión renal aguda.
Todas las estatinas pueden causar miopatía, y el riesgo es mayor si se recibe estatina en dosis más altas. La estadounidense National Lipid Association propone un sistema de puntos para la evaluación de la probabilidad de SAMS (tabla)^3,9 Los síntomas musculares son típicamente bilaterales y simétricos, ocurren poco después de la administración de la estatina, desaparecen rápidamente tras la suspensión de tratamiento y reaparecen al retomarlo. Dichos síntomas siempre afectan a los músculos esqueléticos y nunca causan miocardiopatía. El sistema de puntos propuesto por Rosenson, aunque no ha sido bien verificado mediante ensayos clínicos, puede ser útil a la hora del diagnóstico de SAMS.

En el documento europeo se han expuesto los factores de riesgo de SAMS⁴ que hay que tener en cuenta a la hora de investigar la causa de dichos síntomas. Estos incluyen
1) factores antropométricos: edad avanzada (>75-80 años), sexo femenino, bajo peso corporal, origen asiático
2) enfermedades: infección aguda, hipotiroidismo (no tratado o insuficientemente tratado), insuficiencia renal (estadios 3-5) o hepática, obstrucción de las vías biliares, condición postrasplante, traumatismo severo, infección por VIH, diabetes, hipovitaminosis D
3) otros trastornos (datos de la anamnesis), entre ellos el aumento de la actividad de CK (sobre todo, >10 × LSN), dolor inexplicable de los músculos/articulaciones/tendones, inflamaciones o trastornos metabólicos congénitos, trastornos neuromusculares o musculares, antecedentes de daños musculares causados por estatinas, antecedentes de miopatía durante el uso de los fármacos hipolipemiantes diferentes a la estatina
4) factores genéticos: poliformismo de genes que codifican las isoenzimas del citocromo P450 o los transportadores de fármacos
5) otros factores: ejercicio físico intenso, consumo excesivo de alcohol, zumo de pomelo o de arándanos rojos, consumo de drogas (tales como la anfetamina, cocaína, heroína).
Las interacciones farmacológicas son una frecuente causa del aumento de la actividad de CK, miopatía y rabdomiólisis, y siempre hay que tenerlas en cuenta. Según los expertos de la AHA, en aquellos casos con un aumento de la actividad de CK >10 × LSN (o >5 × LSN para las personas susceptibles a la miopatía) hay que suspender inmediatamente el tratamiento con estatina.⁶ Las estatinas pueden interactuar con gemfibrozilo, antibióticos macrólidos, antimicóticos azólicos, inmunosupresores (p. ej. ciclosporina), calcioantagonistas, agentes antiarrítmicos, inhibidores de la proteasa, glucocorticoides y neurolépticos.⁴ En la mayoría de los casos, la interacción que aumenta el riesgo de miopatía es causada por la inhibición de los mecanismos de eliminación de la estatina, en particular del isoenzima 3A4 del citocromo P450, lo cual conduce al aumento de la concentración de estatina en plasma.⁶ Esto se refiere especialmente a la simvastatina y lovastatina (que actualmente está en desuso), que en un 95 % son eliminadas por el hígado. Relativamente, una pequeña inhibición de la eliminación por el hígado puede conducir a un considerable incremento de la concentración del medicamento en plasma. Si se utiliza simvastatina, se debe recordar que hay que reducir su dosis a 10 mg/d para los enfermos que reciben verapamilo o diltiazem y a 20 mg/d para los enfermos que reciben amlodipino. Los fármacos con cierto grado de seguridad, utilizados actualmente con más frecuencia son la atorvastatina y rosuvastatina, aunque se recomienda precaución con la atorvastatina si el enfermo recibe macrólidos o azólicos. En el caso de enfermos tratados con ciclosporina, se debe evitar el uso de atorvastatina, mientras que la rosuvastatina debe administrarse a una dosis máxima de 5 mg/d.
En la práctica clínica son importantes las recomendaciones de la EAS relativas a la determinación de la actividad de CK para los enfermos tratados con estatina, las indicaciones para la supresión del tratamiento en caso de SAMS y las indicaciones prácticas de procedimiento en casos de intolerancia a las estatinas. ⁶ La actividad de CK debe determinarse antes de administrar el medicamento (junto a la determinación de alanina aminotransferasa [ALT]) y en caso de aparición de los trastornos musculares. Si la actividad de CK es ≥4 × LSN en el ensayo original, no se debe comenzar el tratamiento con estatina, sino repetir inmediatamente la determinación de CK para confirmarla. El control rutinario de la actividad de CK no es necesario. Si durante el tratamiento con estatina de un enfermo sujeto a un leve riesgo de ECV aparecen los trastornos musculares y la actividad de CK es >4 × LSN, se debe suspender el tratamiento con estatina y revaluar la necesidad del mismo. Si resulta que el enfermo debe recibir estatina, hay que administrarla a una dosis más pequeña. En el caso de los enfermos con alto riesgo CV con síntomas musculares y una actividad de CK >4 × LSN, pero <10 × LSN, hay que continuar el tratamiento y controlar la actividad de la CK. Se debe suspender el tratamiento (por lo menos temporalmente) si la actividad de CK supera 10 × LSN. Si la actividad de CK disminuye tras la suspensión de tratamiento con estatina, se recomienda intentar reiniciarlo, pero a una dosis más pequeña, y bajo control de la actividad de CK. De esta manera, un nivel superior a 10 × LSN es una indicación absoluta para la suspensión inmediata del tratamiento con estatina. Los enfermos que experimentan rabdomiólisis (manifestaciones clínicas + una actividad de CK ≥40 × LSN), deben hospitalizarse para recibir hidratación intravenosa y alcalinización de la orina. También debe suspenderse el tratamiento con estatinas si el enfermo experimenta trastornos musculares aunque la actividad de la CK sea normal.
Adoptando determinadas medidas en caso de intolerancia a las estatinas, hay que tener en cuenta que el tratamiento con estatinas es el patrón de oro en el tratamiento de la dislipidemia en el caso de pacientes con alto riesgo CV. La suspensión del tratamiento implica el aumento del riesgo, por lo cual deben hacerse los esfuerzos necesarios para reiniciar el tratamiento con estatinas. Las opciones de procedimiento propuestas son:^4,10 el uso de la misma estatina a una dosis más pequeña, cambio a otra estatina o tratamiento intermitente (rosuvastatina o atorvastatina a una dosis más pequena y administrada cada 2 días o 1-2 ×/semana). Se puede añadir ezetimiba a la dosis máxima tolerada de estatina o, si el enfermo no tolera ninguna estatina, ni siquiera a la dosis más pequeña, administrarla en monoterapia. Otra alternativa en los enfermos con un alto riesgo CV puede ser un fármaco bloqueador de la circulación de los ácidos biliares (colesevelam) o un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). También existe la posibilidad de añadir a una pequeña dosis de estatina o al tratamiento sin estatina un nutracéutico, es decir ezetimiba o un fármaco bloqueante de la circulación de los ácidos biliares. Son nutracéuticos, por ejemplo, los fitoesteroles o fitoestanoles (alimentos reforzados o preparados), la berberina, o el preparado fermentado de arroz de levadura roja (contiene monacolina [una estatina natural]; este no debe utilizarse con estatina).¹¹

Diabetes

Las estatinas son medicamentos diabetógenos. Esto supone un problema para los enfermos expuestos a un elevado riesgo de diabetes por la presencia de factores de riesgo para esta enfermedad: componentes del síndrome metabólico. ¹² Sin embargo, los expertos europeos y estadounidenses han llegado a la conclusión de que el riesgo de diabetes en el caso de los enfermos que reciben estatinas es moderado.^4,6 El riesgo relativo (RR) de desarrollo de diabetes durante un tratamiento con estatinas de intensidad moderada durante 5 años en comparación con placebo o con los cuidados habituales es de aproximadamente 1,1 (1,2 en caso de tratamiento intensivo con estatina).⁶
Lo más importante es que los beneficios del tratamiento con estatinas para la prevención de los incidentes CV prevalecen sobre la nocividad derivada del desarrollo de diabetes. Se calculó que el tratamiento de 255 personas durante 4 años resultó en 1 caso adicional de diabetes, pero se evitaron alrededor de 5 eventos coronarios serios (fallecimientos por causas coronarias o infartos agudos de miocardio no mortales).¹³ La suspensión de tratamiento con estatinas aumenta el riesgo CV, por lo cual se debe continuar el tratamiento aun cuando el enfermo padezca diabetes. Esta decisión también viene respaldada por el hecho de que la reversión del efecto diabetógeno tras la suspensión del tratamiento con estatinas no es indudable. Las estatinas causan un aumento muy pequeño del porcentaje de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). En la posición de 2018, los expertos de la AHA consideran razonable redoblar los esfuerzos para evitar la diabetes y observar a los enfermos expuestos a un elevado riesgo de diabetes, sobre todo a aquellos que son tratados con estatina de manera intensiva.⁶ Esta recomendación no aparece en las guías europeas dedicadas al tratamiento de las dislipidemias (de 2016).¹⁰ El tema del efecto diabetógeno de las estatinas es abordado en una reciente publicación polaca dedicada a este problema.¹⁴

Efectos hepáticos

Según los expertos de la EAS, se observa un leve aumento de la actividad de las aminotransferasas en el plasma (<3 × LSN) en un 0,5-2,0 % de los enfermos que reciben estatina, normalmente durante los primeros 3 meses desde el comienzo del tratamiento.⁴ Este efecto depende de la dosis, es pasajero y desaparece a lo largo del tratamiento. Se confirmó en dos determinaciones un aumento asintomático de la actividad de aminotransferasas >3 × LSN en aproximadamente 1 % de los enfermos tratados con lovastatina.¹⁵ En el caso de los enfermos con un leve aumento de la actividad de ALT, en el contexto de una esteatosis hepática o de una enfermedad hepática grasa no alcohólica, el uso de estatinas no empeora el curso de la enfermedad de este órgano.¹⁶ En el metaanálisis de los ensayos en los que participaron más de 120 000 enfermos con una enfermedad hepática crónica tratados con estatinas, resultó incluso que el uso de estatina conlleva menor riesgo de descompensación hepática y fallecimiento y, probablemente, también menor riesgo de desarrollo de hipertensión portal.¹⁷
Los expertos de la AHA resaltan que en una revisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration — FDA), realizada entre 2000-2009, se observaron muy pocos casos de lesión hepática severa relacionada con el uso de estatina (≤2 por cada millón de personas-año).¹⁸ En opinión de FDA, esto significa que la hepatotoxicidad severa es una complicación muy poco frecuente en la terapia con estatinas y, a pesar de su uso cada vez más generalizado desde los años 90 del siglo pasado, no se ha observado un aumento de la frecuencia de la lesión hepática grave, incluyendo los casos mortales. Asimismo, se puede considerar que no existe una relación demostrada entre la terapia con estatinas y el daño hepático.
En cuanto al control de la actividad de las enzimas hepáticas en el plasma, los expertos de la EAS consideran que su determinación periódica rutinaria no es necesaria.⁴ Sin embargo, es imprescindible realizar dicho examen si aparecen síntomas de hepatotoxicidad: cansancio o debilidad inexplicables, pérdida del apetito, dolor abdominal, orina oscura o ictericia. Si la actividad de ALT supera 3 × LSN (o menos, si viene acompañada del aumento de la concentración de bilirrubina en suero), es necesario suspender el tratamiento con estatinas.
No hay contraindicaciones para el uso de estatinas en las enfermedades hepáticas crónicas (p. ej. en enfermedad hepática grasa no alcohólica o hepatitis C crónica) con una actividad de ALT normal o moderadamente aumentada (<3 × LSN), puesto que en estas enfermedades el tratamiento con estatinas es seguro y el riesgo de los eventos CV es elevado.⁶ Se debe tener en cuenta la posibilidad de interacción de las estatinas con los fármacos antirretrovirales. Las estatinas pueden administrarse en una cirrosis compensada. Existen menos datos sobre la seguridad de la administración de estatinas en la hepatitis B. Lo cierto es que están contraindicadas en el contexto de una enfermedad hepática activa y en una cirrosis descompensada.

Efectos renales

La enfermedad renal crónica (ERC) es un importante factor de riesgo de ECV, de modo que el uso de estatinas puede ser importante para la prevención. En el caso de los enfermos con ERC que no requieren diálisis (estadios 2-4), las estatinas disminuyen el riesgo de eventos CV^19-22, mientras que en aquellos enfermos en diálisis no existen claros beneficios.^22-25 En cuanto a la influencia de las estatinas en la función renal en las personas sin ERC, en un metaanálisis realizado sobre 24 ensayos controlados aleatorizados (RCT) donde se utilizaron estatinas (15 000 personas-año) no se ha observado un aumentos en la frecuencia de efectos secundarios renales graves.²⁶No se ha observado tampoco la progresión de la enfermedad ni el desarrollo de una lesión renal aguda.^21,27,28

Generalmente, se puede considerar que la administración de estatinas es aconsejable en enfermos con ERC leve o moderada (estadios 3-4). Esto no incluye a los enfermos en diálisis, en cuyo caso no se aconseja comenzar la terapia con estatinas, puesto que no existen datos que apoyen la reducción del riesgo de eventos CV como consecuencia de la misma.¹⁰ Se puede considerar el uso de estatinas en los adultos con un riñón trasplantado, sin embargo hay que tener en cuenta una posible interacción con los inmunosupresores. Según la FDA, solo la interacción con ciclosporina tiene relevancia clínica.²⁹ En el caso de los enfermos que reciben este medicamento hay que evitar el uso de atorvastatina, simvastatina, lovastatina y pitavastatina, pero se aconseja el uso de fluvastatina (hasta 20 mg/d), pravastatina (hasta 20 mg/d) y rosuvastatina (hasta 5 mg/d).
Los expertos de la EAS resaltaron que no hay relación entre el tratamiento con estatinas y la lesión renal seria, sin embargo advirtieron que puede ser razonable limitar la dosis de estatina dependiendo de TFG de los enfermos con disfunción renal grave que reciben terapia con estatinas.⁴

Accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico

Se demostró en RCT que el uso de estatinas disminuye el riesgo de ACV isquémico en un 26 % (IC 95 %: 15-35) en relación con la reducción de la concentración de C-LDL de 1,0 mmol/l (40 mg/dl).³⁰ Sin embargo, anteriormente habían suscitado preocupación los resultados del ensayo SPARCL que examinó la influencia de la atorvastatina (80 mg/d), comparada con placebo, en el riesgo de ACV en más de 4700 enfermos que habían previamente sufrido un ACV o un accidente isquémico transitorio (prevención secundaria).³¹ Resultó que el tratamiento con atorvastatina disminuía la frecuencia de los casos de ACV isquémicos, pero aumentaba el riesgo de ACV hemorrágicos. Se sugirió la posibilidad de un aumento del riesgo de ACV hemorrágico secundario a la administración de estatinas en un metaanálisis de los ensayos SPARCL y HPS con participación de más de 8000 enfermos con antecedentes de incidente cerebrovascular (RR 1,73; IC 95 %: 1,19-2,50).³² En este resultado influyó sobre todo el ensayo SPARCL. No se observó relación entre el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico y la concentración de C-LDL. Sin embargo, los estudios observacionales prospectivos sugieren un aumento de este riesgo en las poblaciones con concentraciones más bajas de C-LDL.³³ También se determinó una tendencia del aumento del riesgo de ACV hemorrágico con la reducción de la concentración de C-LDL en un metaanálisis de 8 RCT con asistencia de más de 38 000 enfermos que recibían estatinas, aunque el número de ACV fue pequeño.³⁴ Sin embargo, no se pudo establecer una relación estadísticamente significativa entre el riesgo de hemorragia intracerebral y el uso de estatinas en el metaanálisis que comprendía RCT (RR: 1,10; IC 95 %: 0,86-1,41), estudios de cohortes (RR 0,94; IC 95 %: 0,81-1,10) y estudios de casos y controles, en los cuales participaron en total 248 391 enfermos, incluidas las personas con antecedentes de ACV.³⁵ Tampoco se estableció relación alguna entre el riesgo de hemorragia intracerebral y el uso de estatinas en otro metaanálisis de 31 RCT, en el cual tampoco se evidenció la relación entre dicho riesgo y la cuantía en la reducción de la concentración de C-LDL.³⁶
Se considera que las estatinas reducen el riesgo de ACV isquémico y que, utilizadas en el marco de la prevención primaria, no aumentan el riesgo de ACV hemorrágico. Aunque en el ensayo SPARCL se sugirió un leve aumento del riesgo de ACV hemorrágico en los enfermos con antecedentes de incidente cerebrovascular, los metaanálisis anteriormente citados no lo confirmaron.³⁵ Por esta razón, los expertos europeos escribieron que “no es aconsejable el cambio del tratamiento con estatinas para los enfermos con antecedentes de enfermedad cerebrovascular”,⁴ mientras que los expertos estadounidenses afirman que “es posible un incremento del riesgo de ACV hemorrágico en caso del uso de estatinas en el marco de la prevención secundaria de un ACV, pero el riesgo absoluto es muy pequeño y los beneficios derivados de la reducción del riesgo global de ACV y los demás eventos vasculares prevalecen sobre dicho peligro”.⁶

Catarata

Tanto en la valoración europea, como en la estadounidense, se reconoció que en el caso de los enfermos tratados con estatinas no existe un incremento del riesgo de catarata.^4,6 Los expertos europeos escribieron que “el tratamiento con estatinas no conlleva el desarrollo de catarata y que no se aconsejan cambios en la estrategia de prevención de las enfermedades cardiovasculares en el caso de los enfermos con catarata”⁴ y los expertos estadounidenses que “prevalecen los datos según los cuales las estatinas no aumentan el riesgo de catarata”.⁶ En el contexto de las dos posiciones, cabe mencionar el último metaanálisis realizado sobre 12 ensayos, en el cual se evaluó la influencia del uso de estatinas e iPCSK9 y de la reducción de la concentración de C-LDL en la aparición de una catarata.³⁷ No se comprobó un aumento significativo del riesgo de catarata en las personas que reciben estatinas (odds ratio [OR] 0,89; IC 95 %: 0,66-1,19) o iPCSK9 (1,04; IC 95 %: 0,85-1,28) ni la influencia de la reducción de C-LDL en la aparición de esta enfermedad. Sin embargo, en el caso de iPCSK9 los autores advirtieron que la experiencia con el uso de estos medicamentos es muy corta.

Neoplasias

En la posición europea no se aborda el tema de la relación entre el uso de estatinas y la aparición de neoplasias.⁵ Los expertos estadounidenses hacen referencia a los resultados de unos ensayos toxicológicos que no demuestran una actividad mutagénica de las estatinas^38,39 y al metaanálisis de los datos individuales de los participantes en 27 RCT, en los cuales se utilizaron estatinas para la prevención de ECV.⁴⁰ Este metaanálisis incluyó aprox. 175 000 personas. Durante los 5 años de observación (la mediana) en el grupo de tratados con estatinas y en el grupo de control, se detectó un número casi idéntico de casos de neoplasias (3755 vs. 3738) y muertes por neoplasia (1365 vs. 1358). Tampoco se observó una diferencia entre los casos de neoplasias en los enfermos tratados con mayor y menor intensidad (1466 vs. 1472) ni una influencia de la reducción del c-LDL en la aparición de neoplasias y el riesgo de muerte por esta causa. Los expertos estadounidenses consideraron que las estatinas no aumentan el riesgo de desarrollo de neoplasias, sin embargo también hacen referencia a que estos datos se refieren únicamente al período en el que se han administrado estos medicamentos en los RCT (hasta 7 años).

Personas mayores y niños

En los documentos de los expertos europeos no existe una posición diferenciada relativa a la seguridad de la aplicación de estatinas en las personas mayores, ni a los niños en cuanto al riesgo de SAMS, diabetes mellitus, deterioro de la función renal y hepática, ACV hemorrágico y catarata.^4,5
Los expertos estadounidenses consideran que no existen datos que indiquen que las estatinas son peligrosas para las personas de edad avanzada.⁶ No obstante, es necesario tomar en consideración que en esta categoría de edad el riesgo de miopatía y rabdomiólisis es 2 veces más grande que en las personas más jóvenes, aunque es una complicación muy poco frecuente. Por lo general, la eliminación de los medicamentos del sistema en el caso de las personas mayores es más lenta, a causa de una disminución del filtrado glomerular, y del metabolismo hepático. Además, en su caso pueden coexistir varias enfermedades, de modo que estos enfermos pueden recibir varios medicamentos, lo cual a su vez conlleva un aumento del riesgo de interacción con estatinas. Por esta razón, los expertos estadounidenses aconsejan “una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo en cuanto al uso de estatinas, teniendo en cuenta las posibles interacciones, prioridades del tratamiento y preferencias del paciente”.⁶
Últimamente se ha publicado un metaanálisis relativo al uso de las estatinas y el riesgo de demencia, en el que se incluyeron 31 ensayos (9 estudios de casos y controles y 22 estudios de cohortes).⁴¹ No se incluyó ningún RCT, puesto que la demencia no fue su variable clínica predeterminada, lo cual constituye una restricción para el mencionado metaanálisis. En comparación con la falta de uso de las estatinas, su administración se relacionó con una reducción del riesgo de demencia (RR: 0,85; IC 95 %: 0,80-0,89). Dicho efecto se observó en ambos sexos. 21 estudios disponían de datos sobre la enfermedad de Alzheimer (AD). El uso de estatinas se relacionaba con un significativo descenso en la aparición de AD (RR 0,81; IC 95 %: 0,73-0,89), tanto en hombres, como en mujeres. Además, en 6 ensayos que incluían los datos de otras demencias diferentes a la AD, también se observó el beneficio del uso de estatinas en comparación con su ausencia (RR 0,81; IC 95 %: 0,73-0,89). Igualmente, el riesgo de demencia disminuía con la prolongación del uso de estatinas y el aumento de la dosis diaria.
Los autores del metaanálisis explican la influencia positiva de las estatinas en el riesgo de demencia por la posibilidad de reducción del β-amiloide debido al descenso de la concentración de colesterol. Por supuesto, las estatinas no son medicamentos para la prevención de la demencia, sin embargo, si este efecto secundario fuera cierto, sería conveniente
Procede recordar las recomendaciones relativas al uso de estatinas en personas mayores, que están incluidas en las guías sobre la dislipidemia, tanto las europeas (2016)¹⁰ como las americanas (2013).⁴² Los expertos europeos recomiendan el uso de estatinas en las personas mayores con una ECV diagnosticada de la misma manera que en las personas más jóvenes.¹⁰ Sin embargo, se debe comenzar por una dosis más pequeña y, a continuación, aumentarla con cuidado hasta alcanzar la concentración deseada de c-LDL, e igual a la que se persigue en las personas más jóvenes. Debe considerarse el tratamiento con estatinas en el marco de la preveción primaria, si el paciente padece hipertensión arterial, diabetes mellitus, dislipidemia, o si fuma. En cuanto a los expertos estadounidenses, estos escribieron que “un enfoque razonable para las personas mayores a 75 años con una ECV clínica arteroesclerótica es una evaluación de los potenciales beneficios del uso de estatinas (reducción del riesgo de ECV), efectos secundarios, interacciones farmacológicas y preferencias del paciente antes de comenzar una terapia moderada o intensiva con estatinas”.⁴² Es prudente continuar el tratamiento con estatinas en aquellos casos que se toleren bien. Los expertos no adoptaron ninguna posición en relación con la prevención primaria en las personas de edad avanzada.
Con respecto a la posición de la AHA, en relación con la seguridad de la administración de estatinas y de sus efectos adversos, los autores invocan los documentos estadounidenses anteriores, en los cuales se recomienda el tratamiento con estatinas para los niños mayores de 8 años con graves trastornos lipídicos (la hipercolesterolemia familiar).^43-45 Todas las estatinas están certificadas para su uso en niños. Hay que empezar la terapia con la dosis más pequeña y luego aumentarla, dejándose guiar por la concentración de c-LDL. No se ha establecido relación alguna entre el uso de estatinas y la estatura ni el peso corporal durante la adolescencia y en la pubertad, y tampoco entre su uso y la concentración de estradiol en las niñas, de testosterona en los niños, ni de la hormona foliculoestimulante y lutropina.⁶ Según los expertos, “parece que las estatinas no influyen en la estatura ni en la pubertad y no existen datos acerca de posibles efectos adversos en los niños. Como el tratamiento con estatinas iniciado en la niñez debe continuarse durante toda la vida, es preciso, siempre que sea posible, recopilar los datos referentes a la seguridad del uso de estatinas a largo plazo”.⁶

Síntesis de las hormonas esteroideas

Los expertos estadounidenses también hicieron referencia a la influencia de las estatinas en la esteroidogénesis,⁶ puesto que esta cuestión puede ser objeto de interés de los pacientes y, en algunos casos, una preocupación. Este efecto ya se examinó desde el principio de los estudios sobre las estatinas, porque el colesterol es el precursor de las hormonas esteroideas. Los autores de la AHA escribieron que “las estatinas tienen una influencia mínima en la esteroidogénesis y que la misma no tiene importancia clínica. Pueden reducir levemente la concentración de la testosterona, pero no causan hipogonadismo y su efecto en la erección no es perjudicial, e incluso puede ser favorable“.