β-bloqueantes en la prevención de la descompensación de la cirrosis hepática

Elaborado por: Karolina Moćko, Małgorzata Szczepanek
Consultado por: Marek Hartleb

Siglas y abreviaturas: AIT — análisis por intención de tratar, ECA — ensayo controlado aleatorizado, GPVH — gradiente de presión venoso hepático, HR — hazard ratio, IC — intervalo de confianza, IMC — índice de masa corporal, NASH — esteatohepatitis no alcohólica, NNT — número necesario a tratar, RR — riesgo relativo

Metodología: ECA multicéntrico, a doble ciego; AIT

Población: 201 enfermos de 18-80 años de edad (promedio de 60 años, hombres: un promedio de 61 %) con cirrosis hepática compensada (en un 80 % de los enfermos de clase A en la escala de Child-Pugh) e hipertensión portal clínicamente significativa (GPVH ≥10 mm Hg), sin varices esofágicas de mayor riesgo (sin varices o con varices pequeñas sin puntos rojos en la superficie); las causas más frecuentes de cirrosis (valores medios): hepatitis viral C — 56 % de los enfermos, alcohol — 17 %, alcohol y hepatitis viral C — 9 %, NASH — 7 %; IMC promedio: 27 kg/m2, pequeñas varices esofágicas: un promedio de 57 %, esplenomegalia (>12 cm en la ecografía): un promedio de 61 % de los enfermos

Intervención: β-bloqueante no selectivo: dependiendo del resultado de la diferencia entre las mediciones de GPVH, antes y 20 min después de la administración de propranolol iv. (0,15 mg/kg de peso corporal), realizadas tras su inclusión en el estudio:
1) propranolol VO (en los enfermos con la reducción del GPVH en >10 % respecto del valor inicial)
2) carvedilol VO (en los enfermos con la reducción del GPVH en ≤10 % respecto del valor inicial)
La dosis del β-bloqueante (o del placebo) se estableció de manera individual durante una fase abierta de 3 semanas: etapa sin enmascaramiento para determinar la dosis del medicamento. En el grupo que recibía propranolol se empleó inicialmente la dosis de 40 mg 2 × d, y luego se fue incrementando hasta el máximo de 160 mg 2 × d (un promedio de 95 mg/d). En el grupo que recibía carvedilol, se empleó inicialmente la dosis de 6,25 mg 1 × d, y luego se fue incrementando hasta el máximo de 25 mg 1 × d (un promedio de 19,5 mg/d). La dosis del medicamento se ajustó para mantener la frecuencia del ritmo cardíaco >55/min y la presión arterial sistólica >90 mm Hg, sin repetir la medición de GPVH.

Control: placebo VO

Resultados: véase la tabla. El porcentaje de pacientes que cumplieron con las recomendaciones relativas al uso de medicamento/placebo fue del 82 % en ambos grupos. En el grupo que recibía el ß-bloqueante, el GPVH se redujo significativamente en los meses consecutivos de la observación (–10 % [de –15 a –4] en comparación con el valor inicial después de 36 meses), hecho que no se observó en el grupo del placebo (–0,9 % [de –6 a 5]).

Comentario

Marek Hartleb

Siglas y abreviaturas: GPVH — gradiente de presión venoso hepático

La ascitis es el síntoma más común de la descompensación de la cirrosis hepática y su aparición significa un drástico agravamiento del pronóstico. Esto se deriva, entre otras causas, de un creciente riesgo de infecciones bacterianas, insuficiencia renal y hemorragia de varices esofágicas. La acumulación de líquido en la cavidad peritoneal es un síntoma de hipertensión portal causado por un “bloqueo vascular” a nivel de los sinusoides o por encima de ellos. La prevención o el retraso de la ascitis en los enfermos de cirrosis hepática podría cambiar el curso natural de esta enfermedad.
A principios de los 80 del pasado siglo, Lebrec y cols. demostraron que propranolol reduce la hipertensión portal de los enfermos de cirrosis hepática. Los estudios posteriores demostraron la utilidad de este medicamento en la prevención primaria y secundaria de la hemorragia de varices esofágicas. La comprensión de los mecanismos de funcionamiento de los β-bloqueantes no selectivos en condiciones de hipertensión portal fue posible gracias a los estudios hemodinámicos realizados en animales. En estos estudios, se demostró que la reducción de la presión portal relacionada con el uso de los β-bloqueantes no selectivos dependía tanto de la reducción del volumen sistólico cardíaco (bloqueo de los receptores β1-adrenérgicos), como del espasmo de las arteriolas viscerales causado por el predominio de los receptores α-adrenérgicos sobre los receptores β2 bloqueados. La acción conjunta de estos dos fenómenos reduce el volumen sanguíneo en la circulación portal hepática y, en consecuencia, reduce la presión tanto en la vena porta como en los colaterales vasculares conectados con ella, incluidas las varices esofágicas. Los efectos de los β-bloqueantes no selectivos están condicionados por la dilatación de las arterias viscerales e hiperquinesia cardíaca: fenómenos anormales que coexisten en desarrollo de la hipertensión portal.
Algunos estudios clínicos indicaron el papel de los β-bloqueantes no selectivos en la limitación de la translocación bacteriana intestinal y la reducción del riesgo de peritonitis bacteriana espontánea en los enfermos con ascitis². Sin embargo, últimamente se subrayan los riesgos relativos al uso de este grupo de medicamentos en la cirrosis hepática avanzada, cuando su efecto inotrópico negativo aumenta la insuficiencia cardíaca. En la actualidad, existe un concepto de “ventana terapéutica” para el uso de los β-bloqueantes no selectivos. Sin embargo, los criterios temporales, tanto de su apertura como del cierre, no han sido claramente especificados.
Los β-bloqueantes no selectivos raras veces se han evaluado con respecto a la prevención de las complicaciones de la hipertensión portal más allá de las hemorragias de varices. En un ensayo realizado en el pasado con animales, en el que se creó un modelo experimental de hipertensión portal prehepática (ligadura de la vena porta), se demostró que la aplicación anticipada de β-bloqueantes no selectivos limitaba el desarrollo de circulación colateral portosistémica.³ Desgraciadamente, en el ensayo de Groszmann y cols.⁴ en pacientes con cirrosis hepática sin varices esofágicas y GPVH >5 mm Hg, la aplicación de timolol (β-bloqueante no selectivo) no generó una ventaja sobre el placebo en cuanto a la reducción de la frecuencia de varices o hemorragias en el tracto digestivo superior. La única explicación lógica a esta observación es una influencia marginal del timolol en la tensión portal en condiciones de ausencia de trastornos hemodinámicos importantes en la circulación sistemática en la cirrosis hepática inicial. Desde hace tiempo se sabe que solo un GPVH >10 mm Hg constituye una “hipertensión portal clínicamente significativa” que comporta un riesgo de aparición de ascitis en un período corto de tiempo, hemorragia de varices, ictericia, e incluso de carcinoma hepatocelular. Tal vez, como indica el ensayo de Villanueva y cols.⁵ , los β-bloqueantes no selectivos deben aplicarse únicamente cuando GPVH llega al valor de 10 mm Hg. En un ensayo con enfermos de cirrosis hepática compensada y un GPVH ≥10 mm Hg, el uso prolongado de un β-bloqueante no selectivo evitó la aparición de ascitis, pero no influyó de manera estadísticamente significativa en el resto de complicaciones de la cirrosis hepática, incluida la muerte (analizada separadamente y no en conjunto con la descompensación de la cirrosis, como criterio de valoración compuesto). Posiblemente, un aumento del tamaño de los grupos examinados y del período de observación hubieran revelado más beneficios clínicos del uso de un β-bloqueante no selectivo. También debe prestarse atención a la impredecibilidad del efecto hipotensor portal del propranolol. Así, en ⅓ de los pacientes examinados se observó una falta de reducción del GPVH por encima del 10%, tras la administración intravenosa de una dosis única de propranolol. A estos pacientes se les asignó un tratamiento con carvedilol que, además de bloquear de manera no selectiva los receptores β-adrenérgicos, es antagonista de receptores α mejorando el flujo sanguíneo a través de los sinusoides hepáticos: razón por la cual tiene mayor influencia en la presión hepática que el propranolol.
En la actualidad se investigan herramientas no invasivas para identificar la hipertensión portal clínicamente significativa, confiando en la elastografía hepática. De acuerdo con las expectativas, en cirrosis hepática avanzada no se observa una relación entre el GPVH y el grado de fibrosis hepática medido con las técnicas elastográficas; dicha relación se da, sin embargo, en la cirrosis hepática inicial. Según las observaciones de los expertos de Baveno VI, el valor de 19,5 kPa en un examen de elastografía transitoria corresponde a una hipertensión portal clínicamente significativa.7 Sin embargo, se necesitan estudios más exhaustivos para determinar la utilidad de este parámetro como indicio para la introducción de β-bloqueantes no selectivos en la prevención de complicaciones de la cirrosis hepática.

A recordar:
Los β-bloqueantes no selectivos (propranolol, carvedilol) en los pacientes con cirrosis hepática son efectivos en prevención primaria y secundaria de la hemorragia de varices esofágicas. En los pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa (GPVH ≥10 mm Hg), pero sin varices esofágicas o con varices pequeñas sin puntos rojos en la superficie, el uso crónico de estos medicamentos reduce también el riesgo de desarrollo de la ascitis.