Guías: normas de la farmacoterapia contemporánea de la diabetes 2

22.11.2019
Zasady współczesnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 według stanowiska ADA i EASD 2018
Leszek Czupryniak, Krzysztof Strojek

Siglas y abreviaturas: ACV — accidente cardiovascular, ADA — Asociación Estadounidense de Diabetes, CVOT (cardiovascular outcome trial) — ensayo de resultados cardiovasculares que analiza la influencia de la terapia en el riesgo de incidencia de accidentes cardiovasculares, EASD — Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, FDA (Food and Drug Agency) — Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, ERC — enfermedad renal crónica

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 es una de las tareas cotidianas del médico de familia y del internista. No obstante, también participan otros especialistas, ya que es posible encontrarse con enfermos de diabetes en cada centro de salud y en cada unidad hospitalaria. Por lo tanto, es importante seguir unos protocolos basados en datos científicos actuales y fiables. Desde 2006, la ADA y la EASD vienen publicando cada 3 años recomendaciones conjuntas relativas al control de la glucemia en enfermos de diabetes tipo 2. La última publicación, la cual salió en 2018,1 merece especial atención, puesto que recoge modificaciones importantes que, si se introducen de forma generalizada en la práctica médica, pueden mejorar significativamente el pronóstico de los enfermos de diabetes. En este artículo presentamos las recomendaciones más importantes según las guías actuales de la ADA y la EASD.

Recomendaciones de la ADA y la EASD sobre la farmacoterapia de la diabetes tipo 2

Estos son los cambios principales con respecto a las guías de la ADA y la EASD de 2015 2 sobre el protocolo farmacológico para la diabetes tipo 2:
1) La farmacoterapia se debe seleccionar en función de si el enfermo presenta enfermedades del sistema cardiovascular o enfermedad renal crónica (ERC). Además ha de tenerse en cuenta si el enfermo en cuestión debe evitar la hipoglucemia y el aumento de masa corporal.
2) Los fármacos orales preferidos (de segunda línea después de la metformina) son los inhibidores del SGLT-2, principalmente debido a su actividad cardioprotectora.
3) Antes de comenzar la terapia insulínica, se recomienda considerar la administración de agonistas del receptor GLP-1.
4) El coste debería ser uno de los principales factores que determinen la elección del tratamiento farmacológico.

La posición de la metformina como fármaco de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo 2 no ha cambiado, e incluso se ha destacado aún más. Debido a que la farmacoterapia para la diabetes se ha desarrollado rápidamente en los últimos 10 años, y sobre todo teniendo en cuenta los últimos datos sobre el impacto de los nuevos antidiabéticos en el riesgo cardiovascular, se ha implementado un protocolo de elección de los fármacos antidiabéticos –después de la metformina– en función de la incidencia de enfermedades cardiovasculares (entendidas como enfermedades de base ateroesclerótica, es decir, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y enfermedad arterial periférica, o como insuficiencia cardíaca). Entre 2005 y 2007 se aprobaron los primeros fármacos basados en incretinas, esto es, los análogos del GLP-1 y los inhibidores del DPP-4, mientras que en Europa, la dapagliflozina (el primer inhibidor del SGLT-2) lleva disponible desde 2012. En 2013 aparecieron los primeros datos acerca de la seguridad cardiovascular de estos fármacos. Además, se comenzaron a publicar los primeros resultados de los ensayos clínicos que evaluaban su influencia en el riesgo de sufrir incidentes cardiovasculares (CVOT), los cuales se realizaron como respuesta a las recomendaciones emitidas por la FDA en 2008.3-16

Las primeras publicaciones analizaban los inhibidores del DPP 4.3-5 En ellas se describía la influencia neutral de los fármacos de este grupo en el riesgo cardiovascular. El único fármaco que generaba un ligero incremento en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca era la saxagliptina. No se registró ningún efecto adverso tras la administración de sitagliptina o linagliptina, por lo que en la actualidad se consideran fármacos seguros desde el punto de vista cardiológico. Estos fármacos, debido a su bajo riesgo de generar hipoglucemia y aumentar masa corporal, durante la última década se han situado en primer lugar como fármacos asociados a la metformina en la mayoría de países europeos, reemplazando así a los derivados de las sulfonilureas.

No obstante, la verdadera sensación fueron los resultados de los ensayos EMPA REG OUTCOME,6 publicados en septiembre de 2015. En ellos se demostraba que administrar empagliflozina (un inhibidor del SGLT-2) a enfermos que hubieran experimentado un episodio cardiovascular generaba una reducción estadísticamente significativa (del 14 %) del riesgo absoluto de mortalidad por causas cardiovasculares o de sufrir infartos o ACV no mortales. Lo más espectacular fue la reducción del riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares, que llegó al 38 % (IC 95 %: 0,49-0,77) en una media de 3,5 años de observación. Este efecto ya se observó durante las primeras semanas de administración de la empagliflozina. En la actualidad, se considera que este efecto beneficioso se debe principalmente a la mejoría de la capacidad cardiovascular y a la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.17

Desde entonces, el interés por los inhibidores del SGLT-2 ha aumentado enormemente. Estos fármacos reducen la glucemia por medio de una inhibición de la reabsorción de la glucosa en los túbulos renales. Además, poseen otras muchas actividades metabólicas, hemodinámicas y hormonales. Otro fármaco de este grupo que también reduce el riesgo absoluto de mortalidad por causas cardiovasculares, así como de sufrir infartos y ACV no mortales (todos los ensayos realizados según las recomendaciones de la FDA poseen el mismo criterio de valoración primario), es la canagliflozina.11 Sus efectos en el último ensayo de la serie CVOT, DECLARE, en el que se evaluaba la seguridad de la dapagliflozina, no han resultado ser tan espectaculares. Sin embargo, se ha confirmado que este fármaco se caracteriza por un muy buen perfil de seguridad y que además reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca y de progresión de la nefropatía diabética.16

La explicación más probable de las diferencias observadas en cuanto a la protección cardíaca generada por cada fármaco de este grupo es la variabilidad de las poblaciones analizadas. En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, el 99 % de los 7 020 sujetos habían experimentado un episodio cardiovascular antes de formar parte del ensayo; en el CANVAS, el 34 % de 10 142; y en el DECLARE, el 41 % de 17 160.

A mediados de 2016 se publicaron los resultados de otro ensayo, en el que se demostró que la liraglutida influía positivamente en el riesgo cardiovascular de manera similar. Este fármaco perteneciente al grupo de agonistas del receptor GLP 1 se administró una vez al día en inyecciones subcutáneas.8 La reducción relativa del riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares fue menor que en el caso de la de la empagliflozina. Además, se observó después de un año de tratamiento. En cualquier caso, el efecto beneficioso fue estadísticamente significativo. Los siguientes ensayos confirmaron, de manera general, la influencia positiva sobre el riesgo cardiovascular de otros fármacos de este grupo: la semaglutida, la exenatida LAR y la albiglutida (administrados por vía subcutánea una vez a la semana; la albiglutida no está disponible en la actualidad). No obstante, existen ciertas diferencias entre estos fármacos, p. ej. la semaglutida –como la liraglutida– reduce el riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares, mientras que la exenatida reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa.10,14,15 Describir en detalle las diferencias entre los nuevos antidiabéticos de cada grupo precisaría de una publicación más extensa. No obstante, parece que existen más similitudes que diferencias entre los distintos inhibidores del SGLT-2 y entre los distintos agonistas del receptor GLP-1.

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Fig. 1. Proceso de toma de decisiones en cuanto al cuidado de los enfermos de diabetes. Objetivo: prevenir las complicaciones de diabetes y mantener una óptima calidad de vida

Para entender las recomendaciones actuales de la ADA y la EASD, es importante conocer la población de los ensayos en los que se ha evaluado el riesgo cardiovascular. Según las recomendaciones de la FDA, dicha población debe incluir personas afectadas por un alto riesgo cardiovascular. Por ejemplo, en el ensayo EMPAREG OUTCOME, la mitad de los enfermos había sufrido un infarto, y una cuarta parte, un ACV.6 Por esa razón se considera que los resultados de los ensayos CVOT hacen referencia a la prevención secundaria de las enfermedades cardiovasculares (esto es, atanen a las personas que ya sufren una enfermedad cardiovascular desarrollada). No obstante, no se ha decidido si se pueden extrapolar a la prevención primaria, esto es, a personas cuyo sistema cardiovascular no esté dañado, por ejemplo a diabéticos de reciente diagnóstico. En el ensayo DECLARE publicado a mediados de noviembre de 2018, en el cual la mayoría de los sujetos no sufría ninguna enfermedad cardiovascular concomitante, la administración de dapagliflozina (inhibidor del SGLT-2) originó una reducción del riesgo de incidencia de nuevos casos de insuficiencia cardíaca, lo que puede considerarse una prueba de su eficacia en cuanto a la prevención primaria.16

Asimismo, cabe destacar que tanto la aplicación de inhibidores del SGLT-2 como la de agonistas del receptor GLP-1 inhibieron la progresión de la ERC. Esta actividad se ha observado tanto con la empagliflozina, la canagliflozina y la dapagliflozina como con la liraglutida y la semaglutida.9-11,13,16

A la luz de los resultados de los ensayos CVOT publicados en los últimos 3 años y resumidos anteriormente, los autores de las guías actuales de la ADA y la EASD han propuesto un nuevo enfoque para la farmacoterapia de la diabetes tipo 2. Han elaborado un algoritmo que describe el proceso de toma de decisiones en cuanto al cuidado de los enfermos de diabetes, facilitando la elección de un tratamiento que se adapte a sus necesidades y recordando la necesidad de evaluar su eficacia (fig. 1). Este proceso se debe repetir con regularidad. Todos los médicos que trabajen con enfermos de diabetes deben proceder según este algoritmo.

Tabla 1. Antidiabéticos orales seleccionados
Fármacos Mecanismo de acción fundamental y eficacia a la hora de reducir la glucemia Ventajas Limitaciones, efectos adversos
Derivados de la biguanida
Metforminaa Reducción general de la resistencia a la insulina (p. ej. reducción de la producción hepática de glucosa, aumento de la captación de glucosa en los músculos); alta eficacia – Experiencia clínica de varias décadas
– No producen hipoglucemia
– Bajo coste de administración
– Malestar en la cavidad abdominal
– Su administración por varios años puede provocar un déficit de vitamina B12 (raramente)
– No tomar con un eTFG <30 ml/min/1,73 m2
Inhibidores del SGLT 2 
Dapagliflozinaa
Empagliflozinaa
Ertugliflozina
Canagliflozinaa
Bloqueo de la recaptación de glucosa y sodio en los riñones, lo que provoca glucosuria; alta eficacia – No producen hipoglucemia
– Favorecen la reducción de la masa corporal y reducen la presión arterial
– Eficaces en cualquier etapa de la diabetes sin insuficiencia renal
– Actividad beneficiosa demostrada en cuanto al riesgo cardiovascular, la insuficiencia cardíaca y el progreso de la nefropatía diabética (diferencias entre los fármacos de este grupo: véanse texto y tabla 2)
– Infecciones fúngicas de los órganos reproductores
– Infecciones del sistema urinario (raramente)
– Poliuria
– Hipotensión, mareos en caso de deshidratación
– Aumento transitorio de la creatininemia
– Riesgo de incidencia de cetoacidosis diabética euglucémica (especialmente en enfermos tratados con insulina)
– Necrosis de los tejidos blandos perineales (gangrena de Fournier) muy raramente
– Alto coste de uso
Inhibidores del DPP-4
Alogliptina
Linagliptinaa
Saxagliptinaa
Sitagliptinaa
Vildagliptina
Inhibición de la descomposición del GLP-1 nativo, lo que genera un aumento dependiente de la glucosa de la secreción de insulina y una inhibición de la secreción de glucagón; eficacia media – No producen hipoglucemia
– No influyen en la masa corporal
– Se toleran muy bien
– La eficacia depende de que se conserve la función de las células β del páncreas
– Con insuficiencia renal, es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (a excepción de la linagliptina)
– Producen urticaria, angioedema y penfigoide ampolloso muy raramente
– Alto coste de uso
Derivados de la sulfonilurea
Gliclazida
Gliquidona
Glimepirida
Glipizida
Aumento de la secreción de insulina; alta eficacia – Experiencia clínica de varias décadas
– Bajo coste de administración
– Riesgo importante de hipoglucemia (en función del fármaco, la gliclazida genera menor riesgo)
– Aumento de la masa corporal
– Eficacia clínica decreciente con el paso del tiempo
– Con insuficiencia renal, es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento
Derivados de la tiazolidinediona
Pioglitazonaa Aumento de la sensibilidad a la insulina; alta eficacia – No producen hipoglucemia
– Eficacia clínica prolongada
– Aumentan la concentración del colesterol HDL y reducen la trigliceridemia
– Reducen el riesgo cardiovascular en prevención secundaria
– Aumento de la masa corporal
– Retención de líquidos que intensifica la insuficiencia cardíaca

– Descalcificación de huesos que aumenta el riesgo de sufrir fracturas de huesos largos
– Riesgo incierto de generar o intensificar el edema macular
– Seguridad incierta en cuanto al riesgo de desarrollar cáncer de vejiga
– Coste de administración moderado
Inhibidor de la α glucosidasa
Acarbosaa Inhibición de la descomposición de polisacáridos en los intestinos; eficacia baja o media – No produce hipoglucemia
– Reduce la glucemia posprandial
– No se absorbe ni tiene actividad sistémica (no incrementa el riesgo cardiovascular)
– Efectos adversos frecuentes en el tracto digestivo (distensión abdominal, flatulencias, diarrea)
– Requiere una dosificación 3 × día
– Eficacia clínica decreciente con el paso del tiempo
a Fármacos cuya seguridad cardiovascular se ha analizado en ensayos aleatorizados

Tabla 2. Normas de combinación de antidiabéticos orales con insulina
Fármacos Procedimiento al iniciar la terapia insulínica
Metformina Continuar la administración
Inhibidores del SGLT-2 Continuar la administración, combinar si el paciente tiende a reducir su masa corporal y en caso de que sufra enfermedades cardiovasculares o ERC (atención al riesgo elevado de desarrollar cetoacidosis diabética euglucémica [que incide sin una hiperglucemia relevante], sobre todo al reducir de manera agresiva la dosis de insulina)
Inhibidores del DPP-4 Continuar la administración
Derivados de la sulfonilurea Interrumpir la administración o reducir la dosis un 50 % al inicio de la terapia insulínica; considerar la interrupción si se introduce insulina prandial o un patrón de administración de mezclas de insulina
Derivados de la tiazolidinediona Interrumpir la administración o reducir la dosis al iniciar la terapia insulínica
Inhibidores de la α glucosidasa Continuar la administración

A la hora de seleccionar el fármaco coadyuvante a la metformina, deben guiarse por las siguientes premisas (fig. 2):
1) Si el enfermo sufre una enfermedad cardiovascular (entendida como una manifestación clínica de ateroesclerosis de las arterias coronarias, cerebrales o periféricas, o de insuficiencia cardíaca) o ERC, se debe administrar un inhibidor del SGLT-2 o un agonista del receptor GLP-1 que haya demostrado ser beneficioso para el riesgo cardiovascular en ensayos clínicos.
2) Si el problema cardiológico dominante del enfermo es una insuficiencia cardíaca o si presenta ERC, el fármaco coadyuvante a la metformina preferido es el inhibidor del SGLT-2. Si los enfermos presentan una filtración glomerular deficiente que no permita administrar inhibidores del SGLT-2 (eTFG <45 ml/min/1,73 m2) con eficacia desde el punto de vista antihiperglucemiante, se deben administrar agonistas del receptor GLP-1.
3) La gama de medicamentos administrables a los enfermos que no sufren enfermedades cardiovasculares ni ERC es más amplia:
a) Si lo más importante es minimizar el riesgo de hipoglucemia, la opción preferida es anadir uno de los siguientes fármacos a la metformina: inhibidor del DPP-4, agonista del receptor GLP-1, inhibidor del SGLT-2 o un derivado de la tiazolidinediona (glitazona).
b) Si el médico y el paciente consideran que el objetivo principal es minimizar el riesgo de aumento de la masa corporal o reducirla, la primera opción consiste en añadir un agonista del receptor GLP-1 o un inhibidor del SGLT-2 a la metformina; solo los fármacos de estos grupos presentan una actividad que favorece la reducción de la masa corporal. Si no fuera posible administrar ningún fármaco de cualquiera de estos dos grupos, la siguiente opción terapéutica sería un inhibidor del DPP-4
4) Si el principal criterio de elección del fármaco es su precio, se puede administrar un derivado de la sulfonilurea o un derivado de la tiazolidinediona (fármacos más baratos).

En la tabla 1 se incluyen algunos de los antidiabéticos orales disponibles en la actualidad. En una etapa posterior, cuando el tratamiento con 2 o 3 fármacos orales deje de resultar eficaz y no permita mantener un control glucémico satisfactorio, los autores de las guías de la ADA y la EASD recomiendan administrar fármacos inyectables. Primero se debe considerar la administración de un agonista del receptor GLP-1, y después la insulina basal. El paso siguiente debería consistir en anadir insulina de acción breve o rápida a estos 2 medicamentos –o a la insulina basal–, la cual se debe administrar antes de la comida más copiosa, y después gradualmente antes del resto de comidas en inyecciones. La tabla 2 presenta las normas de combinación de los fármacos orales con la insulina.

La figura 2 muestra el esquema de elección del segundo fármaco para combinar con la metformina en caso de que esta no sea eficaz en monoterapia. Los siguientes fármacos también se introducen según este esquema, tomando como guía las prioridades terapéuticas en función de la situación clínica del paciente.

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Ryc. 2. Esquema de elección del segundo fármaco para combinar con la metformina en caso de que esta no leficaz en monoterapia1

Comentario a las guías de la ADA y la EASD

Las guías actuales de la ADA y la EASD son bastante diferentes en varios aspectos respecto a las publicadas en 2015. Sus autores prefieren claramente los fármacos que reducen el riesgo cardiovascular (inhibidores del SGLT-2, agonistas del receptor GLP-1). Además, tienen en cuenta el coste de la terapia y recomiendan administrar un agonista del receptor GLP-1 antes de iniciar la terapia insulínica.

La preferencia por los fármacos de actividad cardioprotectora es tan manifiesta que a los enfermos con buen equilibrio metabólico (p. ej. con HbA1c <7%) que estén afectados por una enfermedad cardiovascular o ERC –y que no tomen un fármaco de ninguno de los 2 grupos mencionados con anterioridad– se les recomienda sustituir uno de los medicamentos que tomaban hasta la fecha por un inhibidor del SGLT-2, un agonista del receptor GLP-1, o que lo combinen con uno de estos medicamentos. No cabe duda de que el algoritmo de tratamiento propuesto tiene numerosas ventajas. Refleja los resultados de importantes ensayos aleatorizados a gran escala, permite tratar a los enfermos para reducir su riesgo cardiovascular, así como el riesgo de que desarrollen hipoglucemia y aumenten de masa corporal; y simultáneamente permite individualizar la terapia en mayor medida. Las guías de la ADA y la EASD también dedican bastantes páginas a la educación, al tratamiento no farmacológico y a la cirugía metabólica. Sin embargo, no podemos obviar ciertas limitaciones de este documento.

Nos genera dudas la recomendación de seleccionar el fármaco en función de si es más importante evitar la hipoglucemia o prevenir el aumento de la masa corporal (fig. 1). Estos factores son muy poco diferenciadores, puesto que queremos que todos los enfermos prevengan la hipoglucemia y el aumento de la masa corporal. Por lo tanto, esta recomendación no será demasiado útil para la mayoría de nuestros pacientes.
Para intensificar la terapia, se propone p. ej. combinar los agonistas del receptor GLP-1 con los inhibidores del SGLT-2. Si tenemos en cuenta que los mecanismos de acción de estos fármacos son totalmente distintos, la combinación propuesta parece justificada. Sin embargo, no hay datos de ensayos clínicos que analicen la eficacia y la seguridad de esta terapia.<

La administración de los inhibidores del SGLT-2 en los enfermos de ERC sigue siendo uno de los mayores desafíos. A pesar de que la mayoría de los fármacos de este grupo han demostrado una influencia positiva a la hora de inhibir el progreso de la nefropatía, siguen estando contraindicados, no por su falta de seguridad, sino porque entonces se reduce significativamente su actividad antihiperglucemiante (en el caso del eTFG, <45-60 ml/min/1,73 m2). Sin embargo, precisamente la actividad nefroprotectora es la más importante para esta población de pacientes.
En muchos países, el coste del tratamiento es un aspecto fundamental. Los precios impiden que algunos de los pacientes tomen sus medicamentos de manera crónica. Por lo tanto, el punto del algoritmo que más afecta a algunos pacientes es el que habla del coste de la terapia como el principal factor que determina la elección de los fármacos. En la práctica, esto significa que la elección de fármacos para combinar con la metformina se limita a los derivados de la sulfonilurea. Hasta que no mejore la disponibilidad de otros fármacos, el tratamiento de la diabetes tipo 2 en algunos países se desviará de los protocolos contemporáneos. Así pues, los enfermos no reciben un tratamiento que reduciría el riesgo de muerte por causas cardiovasculares y limitaría tanto el número de episodios de hipoglucemia como el aumento de la masa corporal, que a menudo ya es excesiva de por sí. Estas últimas guías de las dos asociaciones diabetológicas más importantes del mundo están muy bien documentadas y cambian las recomendaciones terapéuticas anteriores sobre la diabetes tipo 2. Por lo tanto, a los facultativos que trabajamos con enfermos de diabetes nos queda la esperanza de que también influyan positivamente en las políticas de reembolsos.

No obstante, cabe destacar que para proteger a los enfermos frente a las complicaciones de la diabetes, es fundamental compensar la glucemia, la lipemia y la presión arterial, así como reducir la masa corporal. Administrar fármacos de actividad cardioprotectora documentada supone un valor añadido, pero no puede sustituir a estos componentes de la compensación metabólica.

A recordar

• El tratamiento farmacológico de la diabetes se debe comenzar con metformina (contraindicada con un eTFG <30 ml/min/1,73 m2).
• Antes de elegir el siguiente fármaco oral, hay que determinar si el paciente sufre una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica (ERC). Si presenta cualquiera de estas enfermedades, la metformina se debe combinar con un inhibidor del SGLT-2 o un agonista del receptor GLP-1 de influencia positiva demostrada sobre el riesgo cardiovascular o el progreso de la ERC (según el caso).
• Más adelante, a la hora de seleccionar los fármacos, se debe intentar limitar el riesgo de que el paciente desarrolle hipoglucemia y aumente su masa corporal. Asimismo, se deben limitar los gastos de la terapia.
• Las bases del tratamiento de la diabetes tipo 2 son la educación y el apoyo emocional al enfermo y su familia.

Bibliografía:

1. Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. y cols., Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care, 2018; 41: 2669–2701
2. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. y cols., Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, Diabetologia, 2015; 58: 429–442
3. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. y cols., SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators: Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, N. Engl. J. Med., 2013; 369: 1317–1326
4. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. y cols., EXAMINE Investigators: Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2013; 369: 1327–1335
5. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. y cols., Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2015; 373: 232–242
6. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. y cols., EMPA-REG OUTCOME Investigators: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2015; 373: 2117–2128
7. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. y cols., ELIXA Investigators: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome, N. Engl. J. Med., 2015; 373: 2247–2257
8. Marso S. P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. y cols., LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2016; 375: 311–322
9. Wanner C., Inzucchi S. E., Lachin J. M. y cols., Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2016; 375: 323–334
10. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. y cols., SUSTAIN-6 Investigators: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2016; 375: 1834–1844
11. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. y cols., CANVAS Program Collaborative Group: Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2017; 377: 644–657
12. Marso S.P., McGuire D.K., Zinman B. y cols., DEVOTE Study Group: Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2017; 377: 723–732
13. Mann J.F.E., Orsted D.D., Brown-Frandsen K. y cols., LEADER Steering Committee and Investigators: Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2017; 377: 839–848
14. Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. y cols., EXSCEL Study Group: Effects of once weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med., 2017; 377: 1228–1239
15. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. y cols., Harmony Outcomes committees and investigators: Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial, Lancet, 2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)32 261-X
16. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. y cols., Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N. Engl. J. Med., 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1 812 389
17. Fitchett D., Zinman B., Wanner C. y cols., EMPA-REG OUTCOME® trial investigators: Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME®trial, Eur. Heart J., 2016; 37: 1526–1534

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