Guías: tratamiento anticoagulante óptimo de la ETV

29.11.2019
Optymalne leczenie przeciwkrzepliwe w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej
Elaborado por: Krystyna Zawilska

Siglas y abreviaturas: AVK — antagonista de la vitamina K, CCP — concentrado del complejo de protrombina, EP — embolismo pulmonar, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada, NACO — anticoagulantes orales no AVK, PSM (patient self-management) — automanejo del paciente, PST (patient self-testing) — autocontrol del paciente, TAP — terapia anticoagulante puente, TRT — tiempo en rango terapéutico, TVP — trombosis venosa profunda

Introducción

En 2018 un equipo multidisciplinario de expertos, creado bajo el auspicio de la American Society of Hematology (ASH) en colaboración con el McMaster University GRADE Center (Hamilton, Ontario, Canadá), elaboró una serie de guías sobre enfermedad tromboembólica venosa (ETV). En el presente artículo se valoran los comentarios en las guías sobre la optimización del tratamiento anticoagulante en la ETV1. Este tratamiento reduce significativamente la extensión del trombo y el riesgo de muerte a causa del embolismo pulmonar (EP), no obstante puede provocar complicaciones hemorrágicas potencialmente mortales. Es por ello que es tan importante una adecuada selección tanto del anticoagulante como de su dosificación. Las recomendaciones, junto con su fuerza y la calidad de evidencia, se muestran en la tabla 1.

Tabla 1. Guía de la ASH sobre el tratamiento anticoagulante óptimo de la ETV: recomendaciones1
Selección de la dosis inicial del fármaco anticoagulante
En pacientes obesos que reciben HBPM dentro del tratamiento de una ETV aguda se sugiere la elección inicial de la dosis de HBPM según el peso corporal actual en vez de su establecimiento de acuerdo con la dosis máxima diaria fijada [C/MB].
Interacciones medicamentosas de los NACO
En enfermos que requieren el uso de inhibidores o inductores de la glicoproteína P o de inhibidores o inductores del citocromo P450 fuertes, en el tratamiento de ETV se sugiere utilizar fármacos anticoagulantes alternativos (p. ej. AVK o HBPM) en vez de los NACO [C/MB].
Mediciones domiciliarias del INR
En enfermos que reciben AVK dentro del tratamiento de mantenimiento de la ETV, excepto en los que autorregulan el tratamiento (PSM; véase más adelante), se sugiere realizar mediciones domiciliarias del INR (autocontrol del paciente, PST) en vez de utilizar otros métodos de determinación del INR, en aquellos pacientes que han demostrado su aptitud para realizar el PST y que pueden costear esta opción [C/B].
En enfermos que reciben AVK dentro del tratamiento de mantenimiento de la ETV se recomienda realizar mediciones domiciliarias del INR y autoajuste de la dosis del AVK por el paciente (PSM) en vez de otros métodos de tratamiento, incluido el PST, en aquellos pacientes que han demostrado su aptitud para realizar el PSM y que pueden costear esta opción [F/B].
Selección de intervalos entre mediciones del INR
En enfermos que reciben AVK para el tratamiento de la ETV se sugiere que, tras un ajuste de la dosis del AVK a causa de un valor del INR fuera del rango objetivo, el intervalo entre las mediciones del INR debe ser ≤4 semanas en vez de >4 semanas [C/MB].
En enfermos que reciben AVK dentro del tratamiento de mantenimiento de la ETV se sugiere que, en los períodos de control estable del INR, se utilicen intervalos entre las mediciones de INR más largos (6-12 semanas) en vez de los intervalos más cortos (4 semanas) [C/MB].
Monitorización de laboratorio de la respuesta al tratamiento anticoagulante
En enfermos con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) que reciben HBPM dentro del tratamiento de la ETV se sugiere no monitorizar la actividad anti-Xa con el fin de ajustar las dosis de HBPM [C/MB]. En vez de monitorizar con pruebas de laboratorio debe considerarse el ajuste de la dosis de HBPM según la función renal o el cambio del fármaco a otro con menor aclaramiento de creatinina (p. ej. HNF).
En enfermos obesos que reciben HBPM en el contexto del tratamiento de la ETV se sugiere no monitorizar la actividad anti-Xa con el fin de ajustar las dosis de HBPM [C/MB].
En enfermos que reciben NACO dentro del tratamiento de la ETV se sugiere no realizar mediciones del efecto anticoagulante del NACO como parte del manejo de los episodios de hemorragia [C/MB].
Cambio del tratamiento anticoagulante
En enfermos en los que se cambia el NACO por un AVK se sugiere el uso concomitante de NACO y AVK hasta conseguir que los valores de INR se encuentren dentro del rango terapéutico en vez de utilizar terapia puente con HBPM o HNF [C/MB].
Organización de la atención al paciente
En pacientes en tratamiento anticoagulante como consecuencia de una ETV se sugiere:
1) admisión en centros especializados en el tratamiento anticoagulante en vez de la asistencia médica estándar [C/MB]
2) educación adicional de los pacientes (además del entrenamiento básico) [C/MB]
3) no utilizar recordatorios electrónicos (alarmas diarias en el sistema electrónico de monitorización del tratamiento) con el fin de mejorar la adherencia a las recomendaciones del tratamiento anticoagulante [C/MB]
4) no utilizar agendas (que vienen con un consejo breve y se entregan a los pacientes durante cada visita) con el fin de mejorar la adherencia a las recomendaciones del tratamiento anticoagulante [C/MB].
Actuación en caso de tratamiento invasivo
En pacientes con riesgo bajo o medio de recurrencia de ETV, que puedan requerir la suspensión del tratamiento con AVK debido a un procedimiento invasivo, se recomienda no administrar terapia puente con HBPM o HNF sino suspender únicamente la administración de AVK [F/M].
En enfermos, en los que se han suspendido los NACO debido a un procedimiento invasivo programado, se sugiere no realizar pruebas de laboratorio para evaluar el efecto anticoagulante del NACO antes del procedimiento [C/MB].
Actuación en caso de efecto anticoagulante excesivo o hemorragia
En pacientes que reciben AVK como tratamiento de una ETV, con un INR >4,5 pero <10 y sin hemorragia de importancia clínica, se sugiere suspensión temporal de AVK sin administración adicional de vitamina K [C/MB].
En enfermos con una hemorragia amenazante para la vida que ha aparecido durante la administración de AVK como tratamiento de una ETV y con el INR aumentado, se sugiere, además de la administración iv. de vitamina K y la suspensión de AVK, el uso del CCP de 4 factores en vez de PFC [C/MB].
En enfermos con una hemorragia amenazante para la vida que ha aparecido durante la administración de inhibidores directos del factor Xa administrados por vía oral dentro del tratamiento de ETV, se sugiere:
1) suspender la administración del fármaco anticoagulante y usar el CCP de 4 factores o únicamente suspender el anticoagulante [C/MB]
2) usar el andexanet alfa y suspender la administración del fármaco anticoagulante en vez de no administrar el andexanet alfa [C/MB].a
En enfermos con una hemorragia amenazante para la vida que ocurre durante la administración del dabigatrán como tratamiento de una ETV se sugiere el uso de idarucizumab y la suspensión del dabigatrán en vez de no usar el idarucizumab [C/MB].a
En enfermos con una hemorragia amenazante para la vida que ocurre durante la administración de HBPM o HNF como tratamiento de una ETV se sugiere el uso de protamina junto con la suspensión de HBMP y HNF en vez de no usar la protamina [C/MB].a
Restauración del tratamiento anticoagulante tras una hemorragia
En pacientes tratados con fármacos anticoagulantes en el contexto de una ETV, con antecedentes de un episodio de hemorragia grave, se sugiere la reinstauración del fármaco anticoagulante oral en 90 días en vez de la suspensión permanente de su administración [C/MB].

a La recomendación no se aplica a las hemorragias no amenazantes para la vida; en su caso no existen datos que indiquen la superioridad de cualquiera de estas actuaciones.

Atención: al crear las recomendaciones arriba mencionadas se ha puesto el mayor énfasis en la prevención de la muerte, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, hemorragias graves, así como en la calidad de vida y disminución del número de hospitalizaciones urgentes y visitas en unidades de emergencia. También se ha tenido en cuenta el efecto de las recomendaciones sobre los métodos de control en el tratamiento anticoagulante, cumplimiento de las reglas del tratamiento, así como sobre las inconveniencias derivadas del tratamiento.

Se considera que en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min que reciben un NACO como tratamiento de una ETV debe monitorizarse la función renal cada 6-12 meses (consideración relativa a las buenas prácticas, sin determinar la fuerza).

Se considera que en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min que reciben un NACO como tratamiento de una ETV debe monitorizarse la función renal cada 3 meses (consideración relativa a las buenas prácticas, sin determinar la fuerza).

En corchetes se presentan la fuerza de la recomendación y la calidad de la evidencia [fuerza de recomendación/calidad de evidencia]. Fuerza de recomendación: fuerte [F] o condicional [C]. Calidad de evidencia (el grado de confianza en la exactitud de estimación de la eficacia del procedimiento): alta [A], moderada [M], baja [B] o muy baja [MB].

AVK — antagonistas de la vitamina K, CCP — concentrado del complejo de protrombina, ETV — enfermedad tromboembólica venosa, HBPM — heparina de bajo peso molecular, HNF — heparina no fraccionada, NACO — anticoagulantes orales no AVK

Dosis inicial del anticoagulante en personas obesas

La selección de una dosis adecuada de heparina de bajo peso molecular (HBPM) en personas con sobrepeso u obesidad es una cuestión importante por el riesgo de que una dosis insuficiente de HBPM conlleve el riesgo de un descenso de la eficacia terapéutica y por la ausencia de correlación entre la el aumento de la actividad anti-Xa tras administrar el fármaco a una dosis mayor y las complicaciones hemorrágicas, lo que dificulta la evaluación de riesgo de estas complicaciones. En espera de los resultados de los estudios que comparan el uso de HBPM en pacientes obesos a una dosis ajustada para el peso corporal con la dosis del medicamento de acuerdo con otros principios, los expertos en ASH recomiendan en esta población que la dosis de HBPM coincida con el peso corporal. La dosis así establecida ha resultado eficaz en pacientes tratados con enoxaparina con peso ≤144 kg (IMC≤48 kg/m2)3 y en los que han recibido dalteparina con peso ≤190 (IMC ≤58 kg/m2).4 El análisis del registro RIETE muestra también que en los enfermos de 100-160 kg tratados con dosis de HBPM ajustada al peso, la recurrencia de ETV y las complicaciones hemorrágicas no se han presentado con una frecuencia mayor a la observada en las personas con peso normal.5

Interacciones medicamentosas de anticoagulantes orales que no sean antagonistas de la vitamina K

De acuerdo con las 10.as pautas sobre la prevención y tratamiento de la ETV elaboradas en 2016 por los expertos del American College of Chest Physicians6 y aprobadas por la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) los medicamentos del grupo de NACO, es decir los inhibidores del factor Xa (apixabán, rivaroxabán y edoxabán) y el inhibidor de la trombina (dabigatrán) son fármacos de elección en los primeros 3 meses del tratamiento de la ETV en pacientes sin enfermedad neoplásica. La justificación para esta recomendación radica en la eficacia similar de los NACO en comparación con los antagonistas de la vitamina K (AVK), con un riesgo menor asociado de hemorragia grave, incluida la hemorragia intracraneal y el ictus hemorrágico, así como de una mayor comodidad del tratamiento (no es necesaria una evaluación regular del efecto anticoagulante).7,8

Los NACO presentan un menor número de interacciones medicamentosas en relación a los AVK, no obstante por ser sustratos de la proteína transportadora, la glicoproteína P interactúan con sus inhibidores (p. ej. con amiodarona, verapamilo, ketoconazol, quinidina, claritromicina) y con sus inductores (p. ej. con carbamazepina, fenitoína, rifampicina). Los inhibidores directos del factor Xa se metabolizan en el hígado. En este proceso intervienen enzimas del complejo del citocromo CYP3A4. A este nivel pueden ocurrir interacciones de inducción o inhibición enzimática, lo que afecta a la concentración sérica del fármaco y a su potencia. Por este motivo en las guías actuales de la ASH en pacientes tratados con fármacos que interactúan con los NACO se sugiere utilizar AVK o HBPM y no los NACO. Los NACO tampoco deben administrarse en mujeres embarazadas y lactantes, en enfermos <18 años, en pacientes con válvula cardíaca mecánica implantada, con síndrome antifosfolipídico "triple positivo" (es decir con presencia de anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina de clase IgG o IgM y anticuerpos anti-β2-glicoproteína I) o con trombofilia congénita severa. Debe restringirse también el uso de los NACO en caso de insuficiencia renal o hepática. El rivaroxabán, apixabán y edoxabán están contraindicados en pacientes con insuficiencia renal y aclaramiento de creatinina <15 ml/min. Estos fármacos pueden utilizarse en dosis reducidas (rivaroxabán 15 mg/d, apixabán 2,5 mg 2 x d, edoxabán 30 mg/d) en personas con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, siempre que se evalúe periódicamente el riesgo hemorrágico. Se recomienda una disminución similar de la dosis de rivaroxabán también en caso de aclaramiento de creatinina de 30-49 ml/min. Los inhibidores del factor Xa no deben utilizarse en pacientes con hepatopatías graves que cursen con coagulopatía y en aquellos que tengan un riesgo hemorrágico clínicamente significativo. El dabigatrán está contraindicado en insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina <30 ml/min. Las dosis menores (110 mg 2 x d) o una dosis de 150 mg 1 x d se administran en enfermos con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min), no obstante se debe tener precaución. De los ensayos clínicos sobre dabigatrán se excluyeron a los enfermos con un aumento >2 veces el límite superior de normalidad de la actividad de las enzimas hepáticas y por eso no se recomienda su uso en estos pacientes.

Según las guías de la ISTH publicadas en 2018 los NACO (rivaroxabán y edoxabán) pueden utilizarse en el tratamiento de ETV en enfermos neoplásicos seleccionados, en los que el riesgo de complicaciones hemorrágicas es bajo y en los que no se prevé una terapia con fármacos que interactúan con los NACO. No deben tratarse con NACO los pacientes con neoplasias del tracto digestivo y del sistema genitourinario, los enfermos con nefrostomía y aquellos con cambios inflamatorios en el esófago, estómago, intestino grueso o con enfermedad ulcerosa duodenal. Los resultados de los estudios clínicos realizados hasta ahora permiten concluir que en los enfermos con neoplasias malignas el uso de NACO reduce la frecuencia de recurrencias de ETV a expensas de un aumento de la frecuencia de hemorragias.9

Monitorización del tratamiento anticoagulante

La eficacia de la terapia anticoagulante en los enfermos tratados con AVK (warfarina o acenocumarol) depende del tiempo en que el índice internacional normalizado (INR) se mantiene en rango terapéutico (habitualmente 2-3). El INR que excede el límite superior del rango terapéutico se asocia a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas. La eficacia de los AVK puede estimarse a base del porcentaje de tiempo en el que el INR se mantiene en tiempo en rango terapéutico (TRT). Se considera una anticoagulación estable un TRT >70 %. La anticoagulación inestable se define de la forma más sencilla como una situación en la que existe la necesidad de ajustar la dosis de AVK ≥3 veces a lo largo de 6 meses, sin contar el primer mes del tratamiento. El uso de acenocumarol se asocia a un riesgo de anticoagulación inestable 2 veces mayor que el uso de warfarina.

Con el fin de optimizar el tratamiento anticoagulante con AVK y mejorar la calidad de vida de los enfermos se ha introducido la posibilidad de realizar la autodeterminación del INR en sangre capilar en el domicilio mediante un dispositivo especial de tiras reactivas (p. ej. CoaguChek) y con ello autoajustar la dosis de AVK. El soporte a estos enfermos lo constituyen los programas informáticos que les facilitan establecer una dosis adecuada de AVK. El autocontrol del INR disminuye la frecuencia de recurrencias de EP y TVP,10 adicionalmente si el enfermo autoajusta la dosis de AVK disminuye también el riesgo de muerte11 y mejora su calidad de vida. Por esto en enfermos que utilizan los AVK dentro del tratamiento crónico de la ETV los expertos de la ASH sugieren el autocontrol del INR y recomiendan el autoajuste de la dosis de AVK por parte del paciente. El sistema de autocontrol domiciliario del INR y autoajuste de dosis requiere el entrenamiento adicional de pacientes, así como realizar periódicamente controles externos de la calidad de determinaciones del INR. El uso del dispositivo de mediciones domiciliarias del INR debe considerarse principalmente en personas que, a causa de una discapacidad, ubicación remota del centro de atención médica u otros factores (p. ej. profesión ejercida), probablemente no podrán presentarse con la debida frecuencia en el laboratorio para la determinación del INR ni por lo tanto usar los AVK correctamente.

Según las guías de la ASH si el INR no es estable y excede el rango terapéutico su determinación debe realizarse en intervalos <4 semanas (cada 1-2 semanas). La práctica confirma que el control de INR más frecuente aumenta la seguridad de tratamiento también en enfermos con insuficiencia cardíaca (clase II o III de la NYHA), en pacientes tratados simultáneamente con fármacos antiagregantes y en el caso de asociación con fármacos que interactúan con los AVK, especialmente antibióticos, durante un periodo mayor de 5-7 días. En el caso de un INR estable se admiten controles menos frecuentes, cada 6-12 semanas.

Según las recomendaciones anteriormente expuestas para monitorizar el efecto anticoagulante de la HBPM en una parte de los enfermos —en los que durante el tratamiento con HBPM se ha producido un incidente tromboembólico o una hemorragia grave, especialmente en personas mayores, en pacientes con insuficiencia renal, obesas o con peso inferior al normal— la actividad anti-Xa debe medirse habitualmente a las 4 h tras inyectar el fármaco. No obstante los expertos de la ASH han demostrado que existe una débil correlación entre la incidencia de complicaciones hemorrágicas y la actividad anti-Xa.12 Adicionalmente han subrayado una baja accesibilidad, falta de estandarización y repetitividad insuficiente de los resultados de esta prueba. Por este motivo según las guías actuales de la ASH no debe determinarse la actividad anti-Xa durante el tratamiento con HBPM en enfermos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) ni en personas obesas. En caso de insuficiencia renal se recomienda, bien ajustar la dosis de HBPM según la especificación del producto farmacéutico, o bien cambiar el fármaco a otra HBPM que se caracterice por una menor excreción renal (p. ej. dalteparina) o a heparina no fraccionada (HNF). La dosis de HBPM en enfermos obesos debe establecerse, como se ha mencionado ya anteriormente, en función del peso corporal actual.

En caso de aparición de complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento con NACO los expertos de la ASH no recomiendan realizar controles de laboratorio del efecto anticoagulante de estos fármacos. Dicho efecto se ha evaluado mediante varias pruebas, p. ej. TTPa, medición de la actividad anti-Xa o del tiempo de trombina, pero no se ha demostrado el efecto beneficioso en la mortalidad de los enfermos.13 Por esto es mejor no retrasar el tratamiento dirigido a controlar la hemorragia por esperar los resultados de las pruebas de laboratorio. Teniendo en cuenta el tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis de NACO debe aplicarse procedimiento más adecuado para detener la hemorragia y prevenir sus consecuencias.

En enfermos con aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min tratados con un NACO debe controlarse la función renal cada 6-12 meses y si el aclaramiento de creatinina es de <50 ml/min cada 3 meses. La razón de esto es la posibilidad de sobredosificar dichos fármacos que se eliminan por los riñones, especialmente el dabigatrán (excreción renal del 80 %), rivaroxabán (67 %) y edoxabán (50 %); el apixabán en el 56 % se excreta por los heces14.

Cambio del fármaco anticoagulante

En enfermos en los que se cambia el NACO por un AVK se sugiere el uso concomitante de ambos fármacos hasta conseguir que los valores de INR se encuentren dentro del rango terapéutico. El efecto anticoagulante del AVK se relaciona principalmente con la disminución de la producción de protrombina, es decir la proteína con semivida más larga entre los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (hasta 96 h). El efecto anticoagulante de AVK aparece transcurridos 3-5 días, aunque debido a la disminución de la actividad de los factores VII y IX el tiempo de protrombina empieza a alargarse pasadas ya 48 h. El uso concomitante de NACO y AVK requiere un control frecuente del INR. Otra opción es el uso de HBPM en el período inicial tras cambiar el NACO por AVK hasta conseguir un INR terapéutico. No obstante esto implica la necesidad de aplicar inyecciones, lo que es más difícil y caro para el paciente. Los enfermos deben informarse sobre la falta de fuertes evidencias científicas que indiquen la mejor actuación y por este motivo deben participar activamente en la toma de decisiones terapéuticas.

Centros especializados en tratamiento anticoagulante y entrenamiento de los pacientes

Se ha demostrado que en los centros especializados en el tratamiento anticoagulante pueden asegurarse estándares de tratamiento de ETV más altos que en los centros de atención primaria. Disminuye el riesgo de aparición de EP, de recurrencia de TVP y probablemente también del riesgo de complicaciones hemorrágicas y en el caso del uso de AVK aumenta el TRT. Mejora también la calidad de vida de los enfermos.15 Los expertos de ASH sugieren que los enfermos que requieran un tratamiento anticoagulante deben ser atendidos en este tipo de centros especializados.

Los expertos de la ASH recomiendan también educación adicional de los pacientes (además del entrenamiento básico) basándose en los estudios que evaluaron diversas formas de educación, p. ej. ver vídeos de 5 min o entrenamientos individuales de 20-30 min, principalmente en los enfermos tratados con AVK. Dichos entrenamientos probablemente mejoran los resultados del tratamiento reduciendo la frecuencia de recurrencias de ETV y la frecuencia de aparición de complicaciones hemorrágicas, pero no influyen en el TRT. Tienen también por objetivo mejorar la colaboración por parte del paciente y su adherencia a las recomendaciones. No se recomiendan para tal fin los recordatorios electrónicos (alarma diaria en el sistema electrónico de monitorización del tratamiento) ni las agendas entregadas a los pacientes durante cada visita que vienen con un consejo breve, ya que no se ha confirmado hasta ahora la eficacia de estos métodos.

Actuación en caso de procedimientos invasivos

En un estudio observacional que incluía 1178 enfermos tratados con warfarina en el contexto de una ETV, la terapia anticoagulante puente (TAP) con el uso de heparina se administró al 31 % de los pacientes. La gran mayoría de los participantes del ensayo (96 %) había tenido antecedentes de un episodio agudo de ETV hace >1 año y el resto en un período de 3-12 meses desde el inicio del tratamiento. La recurrencia de la ETV se dio solamente en 3 pacientes que no recibían TAP, pero se ha observado una diferencia significativa entre los grupos en cuanto a la aparición de complicaciones hemorrágicas que se han registrado en 15 enfermos en los que se había incluido la TAP y en 2 sin esta terapia.15 El uso de la TAP no influye en el riesgo de muerte, no obstante se asocia a prolongación del tiempo de espera al procedimiento y con empeoramiento de la calidad de vida del enfermo. De acuerdo con las recomendaciones actuales, en los enfermos debe evaluarse el riesgo trombótico y definirse este riesgo como alto, moderado o bajo, sirviéndose de los índices que más bien valoran riesgo general de recurrencia de trombosis que el riesgo asociado a una pausa temporal en el tratamiento anticoagulante. Se recomienda introducir TAP con heparina en todos los enfermos de alto riesgo (tabla 2).

Tabla 2. Evaluación del riesgo trombótico en pacientes con antecedentes de episodio de enfermedad tromboembólica venosa (ETV)
Criterio de evaluación
Riesgo
AltoModeradoBajo
Tiempo en el que ocurrió el episodioEn los últimos 3 meses Transcurridos 3-12 meses Transcurridos >12 meses
Tipo de trombofilia Déficit de antitrombina, de proteína C o de proteína S
Síndrome antifosfolipídico
Trombofilias complejas
Heterocigota de la mutación del factor V Leiden
Mutación G20210A del gen de la protrombina
Sin otros factores de riesgo trombótico
Otros factores ETV recurrente
Neoplasia activa
 

Aprox. solo un 10 % de los enfermos tratados con warfarina cumple con estos criterios. Los pacientes de riesgo trombótico moderado o bajo no requieren TAP y en su caso es suficiente con suspender la administración de AVK por un tiempo adecuado.

La decisión sobre introducción de la TAP debe tomarse individualmente, evaluando en cada paciente el riesgo de complicaciones trombóticas y el riesgo de hemorragia relacionada con la intervención. Parece (opinión aparte de las recomendaciones oficiales de la ASH) que la TAP podría indicarse también en enfermos con antecedentes de complicaciones tromboembólicas tras suspender la anticoagulación o durante el tratamiento anticoagulante realizado correctamente, así como en enfermos con un trombo intracardíaco reciente (<1 mes). Las guías de la ASH no se aplican a los pacientes que requieren un tratamiento anticoagulante por motivos diferentes a la ETV, p. ej. a causa de una prótesis mecánica de la válvula mitral o aórtica de tipo antiguo (de bola o de disco inclinado).

Las guías comentadas de la ASH también abordan la cuestión de si en los enfermos en los que se ha suspendido en uso de NACO a causa de una intervención invasiva programada se deben realizar, antes de la intervención, pruebas de laboratorio encaminadas a evaluar el efecto anticoagulante del NACO. La ventaja de los fármacos del grupo de NACO es su inicio rápido y de acción corta, por lo que es posible reducir el tiempo necesario de interrumpir el tratamiento anticoagulante antes de la intervención, lo que a su vez podría llevar a la disminución del riesgo de complicaciones trombóticas. Por este motivo puede no requerirse la TAP en pacientes tratados con NACO a causa de una ETV. Los estudios científicos han demostrado que la evaluación de laboratorio del efecto anticoagulante residual de estos fármacos, realizada tras interrumpirlos antes de la cirugía, no influye en el riesgo de aparición de hemorragia grave y por eso no se recomienda por los expertos de la ASH. En algunas situaciones clínicas las pruebas de laboratorio pueden resultar útiles, p. ej. cuando:
1) el NACO utilizado puede tener acción prolongada a causa de una insuficiencia renal o con el uso concomitante de fármacos que prolongan la semivida del NACO
2) no es posible establecer de una manera fiable el tiempo transcurrido desde la suspensión del NACO por el paciente
3) el procedimiento invasivo se realiza con urgencia
4) el procedimiento invasivo se asocia con un riesgo muy alto de complicaciones hemorrágicas (p. ej. intervenciones neuroquirúrgicas u oculares).

En estos casos se recomienda una evaluación integral del estado de hemostasia mediante pruebas de laboratorio. Los inhibidores del factor Xa prolongan el tiempo de protrombina. Antes de la cirugía el tiempo de protrombina debe estar dentro de la normalidad. Su prolongación por encima del límite superior del rango de valores de referencia sugiere la persistencia del efecto anticoagulante. La acción de este grupo de fármacos puede monitorizarse mediante la evaluación modificada de la actividad anti-Xa. Con el fin de establecer si se mantiene el efecto anticoagulante de dabigatrán debe determinarse el TTPa (los valores >40 s indican la persistencia de la acción del fármaco), no obstante incluso el resultado correcto no descarta la presencia del dabigatrán en sangre a una concentración baja. Los métodos específicos de monitorización de la acción del dabigatrán son la medición del tiempo de trombina modificado en plasma diluido y la medición del tiempo de ecarina. Un tiempo de trombina correcto indica una concentración plasmática de dabigatrán muy baja o indetectable. El estándar de oro en la determinación de los niveles sanguíneos de NACO es la cromatografía de líquidos acoplada con espectrometría de masas. No obstante es una técnica escasamente disponible y poco útil en la práctica clínica.17 Se buscan métodos nuevos de medición de la concentración de NACO, p. ej. con el fin de determinar los niveles de dabigatrán se usan patrones de plasma de referencia que contienen concentración definida del fármaco y el tiempo de trombina en plasma diluido.

Actuación en caso de efecto anticoagulante excesivo o hemorragia

Pacientes tratados con AVK

En enfermos que reciben AVK, con un INR >4,5 pero <10 y sin hemorragia clínicamente significativa, se sugiere suspensión temporal de AVK sin administración adicional de vitamina K. Este cambio respecto a las guías anteriores se debe a la falta de datos que confirmen la eficacia de la administración de la vitamina K en esta situación, su relativamente alto precio y la variedad de los preparados orales (en América del Norte). Esta recomendación no se aplica a los pacientes:
1) con riesgo de complicaciones hemorrágicas, p. ej. debido a una cirugía reciente
2) en los que puede preverse una persistencia prolongada de niveles elevados del INR, p. ej. tras intoxicación por warfarina
3) con muy baja demanda semanal de AVK.

No existen datos relativos a otros AVK además de la warfarina. Tras la administración oral los primeros efectos clínicos de la acción de la vitamina K se observan a las 4-6 h y el efecto máximo y normalización del INR transcurridas 24-36 h.

En caso de aparición de una hemorragia amenazante para la vida y el INR elevado durante el tratamiento de AVK se sugiere, además de la suspensión del AVK y administración iv. de vitamina K, el uso de concentrado de complejo de protrombina (CCP) de 4 factores que contiene factores de coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Esta recomendación se refiere principalmente a los casos de hemorragia intracraneal. Tras la administración iv. la acción de la vitamina K se observa a las 2 h y la normalización del INR se produce transcurridas 24 h. La transfusión de 1 unidad (ud.) de CCP/kg resulta en un aumento del valor del índice protrombínico en aprox. 1 %. Las dosis recomendadas de CCP dependen del valor del INR y son las siguientes: 25 ud./kg con INR 2-3,9; 35 ud./kg con INR 4-5,9; 50 ud./kg con INR ≥6.18 El CCP tiene acción inmediata y alcanza su eficacia máxima a los 10 min desde la inyección. La sobredosis de CCP puede condicionar una trombosis y por eso la dosis única no debe exceder 3000 ud. No se recomienda la administración de plasma fresco congelado (PFC) ya que el contenido de factores de coagulación en el PFC es aprox. un 25 % menor que en el CCP. Además debe transfundirse PFC compatible con antígenos del sistema ABO, el preparado requiere descongelación que habitualmente tarda 30-45 min, el tiempo de transfusión es largo y debido al alto volumen del preparado aumenta el riesgo de sobrecarga de líquidos y aparición de lesión pulmonar aguda producida por transfusión. Con frecuencia se observan dificultades a la hora de calcular la dosis de PFC, por lo que generalmente dicha dosis se subestima. Para el bien de los pacientes un preparado de CCP debe estar disponible en todas las unidades de emergencia de los hospitales que atienden urgencias hospitalarias.

Pacientes tratados con NACO

Con el fin de controlar una hemorragia amenazante para la vida en pacientes tratados con inhibidor directo del factor Xa administrado por vía oral los expertos de la ASH recomiendan interrumpir el fármaco y administrar opcionalmente el CCP de 4 factores. Debido a una semivida corta de los inhibidores del factor Xa orales (5-13 h) el mejor antídoto para las hemorragias es el tiempo, deben establecerse con cuidado las indicaciones para el uso de los fármacos que neutralizan de manera específica y completa la acción de los NACO debido a un aumento del riesgo trombótico que se observa con frecuencia en estos pacientes. El fármaco que revierte la acción del rivaroxabán, apixabán y edoxabán es el andexanet alfa, que es un factor Xa recombinante modificado sin actividad catalítica y sin posibilidad de interactuar con otros factores de coagulación, que conserva la capacidad de unirse con inhibidores del factor Xa y su neutralización. Los expertos de la ASH sugieren el uso de este fármaco, no obstante la fuerza de la evidencia es baja debido a que los datos están limitados a un solo ensayo observacional y al alto costo del medicamento. En el estudio mencionado (ANNEXA-4) se ha demostrado que andexanet alfa, administrado iv. a los pacientes con complicaciones hemorrágicas graves relacionadas con el uso de rivaroxabán o apixabán, de una manera rápida y significativa disminuye la actividad anti-Xa en plasma lo que ayuda a controlar las hemorragias en el 79 % de los enfermos. No se han observado eventos adversos graves relacionados con la infusión de andexanet. Durante un periodo de observación a 30 días en el 18 % de los enfermos se desarrollaron complicaciones trombóticas, mientras que el 15 % de los pacientes murieron.19

En los enfermos tratados con dabigatrán el fármaco recomendado para controlar las hemorragias amenazantes para la vida es el idarucizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado de ratón dirigido contra el dabigatrán, que se une específicamente tanto con dabigatrán libre como con el que se haya unido a la trombina, neutralizando de esta manera su actividad.20 La eficacia y seguridad del idarucizumab requiere confirmación en estudios posregistro adicionales.

Las recomendaciones relativas al uso del CCP, andexanet alfa e idarucizumab no se aplican en caso de hemorragias no amenazantes para la vida.

Pacientes tratados con heparina

Las hemorragias amenazantes para la vida asociadas al uso de la HNF o HBPM requieren la suspensión del tratamiento con estos fármacos. Los expertos de la ASH sugieren adicionalmente el uso de sulfato de protamina. Por cada 100 UI de HNF debe inyectarse iv. 1 mg de sulfato de protamina. En enfermos que reciben HNF en infusiones iv., debido a la semivida corta de HNF (60-90 min), se administra protamina a una dosis necesaria para neutralizar la cantidad de HNF administrada en las últimas 3 h, mientras que en enfermos que reciben HNF en inyecciones VSc se recomienda una infusión de protamina prolongada. El efecto del tratamiento se monitoriza determinando el grado de acortamiento del TTPa.

En enfermos que han recibido la HBPM en las últimas 8 h se recomienda una inyección iv. de protamina a dosis de 1 mg por cada 100 uds. anti-Xa o a una dosis menor si han transcurrido >8 h tras la inyección de la HBPM. Si la hemorragia persiste puede inyectarse una segunda dosis de protamina de 0,5 mg por cada 100 uds. anti-Xa. Esta recomendación no se aplica a las hemorragias no amenazantes para la vida para cuyo control es suficiente con interrumpir el uso de heparina.

Restauración del tratamiento anticoagulante tras una hemorragia

En pacientes tratados con fármacos anticoagulantes en el contexto de una ETV con antecedentes de episodio de hemorragia grave el tratamiento con fármacos anticoagulantes orales debe restaurarse en 90 días. La base para establecer esta recomendación son los ensayos clínicos que han demostrado que la interrupción del uso de anticoagulantes tras una hemorragia se asocia a una frecuencia mayor de aparición de complicaciones tromboembólicas, especialmente EP, y a una mayor mortalidad en comparación con la restauración del tratamiento.21 Una consecuencia negativa de la vuelta al tratamiento anticoagulante después de una hemorragia intracraneal o de un sangrado del tracto digestivo es un leve incremento en el número de episodios nuevos de hemorragia grave. La recomendación mencionada se refiere especialmente a los pacientes que requieren tratamiento anticoagulante crónico, p. ej. debido a un riesgo alto o moderado de la recurrencia de ETV. Su condición es demostrar un riesgo bajo de recurrencia del sangrado y consentimiento del paciente para restablecer el tratamiento anticoagulante. Los fármacos anticoagulantes pueden volver a administrarse transcurridas ya 2 semanas si se ha podido establecer y eliminar la causa de la hemorragia.

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