Guías: Criterios de clasificación y tratamiento del lupus eritematoso sistémico

A partir de: M. Aringer, K. Costenbader, D. Daikh y cols., 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus, Annals of Rheumatic Diseases, 2019, 78: 1151-1159, A. Fanouriakis, M. Kostopoulou, A. Alunno y cols., 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus, Annals of Rheumatic Diseases, 2019, 78: 736-745.

Siglas y abreviaturas: ACR — Colegio Estadounidense de Reumatología, ANA — anticuerpos antinucleares (anti nuclear antibodies), GC — glucocorticoide(s), EULAR — Liga Europea Contra el Reumatismo, LES — lupus eritematoso sistémico (systemic lupus erythematosus), NL — nefritis lúpica, PGA — evaluación global del médico (Physician Global Assessment), SNC — sistema nervioso central, SLEDAI — índice de actividad del lupus eritematoso sistémico (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index), SLICC — Clínicas de Colaboración Internacional contra el Lupus Sistémico (Systemic Lupus International Collaborating Clinics), TFG — tasa de filtración glomerular (glomerular filtration rate)

Introducción

Los criterios de clasificación son muy útiles para los procedimientos de diagnóstico, aunque hacen referencia a un grupo específico con una enfermedad bien definida. En muchas enfermedades, no disponemos de criterios diagnósticos establecidos, por lo que en la práctica clínica solemos recurrir a los criterios de clasificación. Los criterios de clasificación engloban las características clínicas que identifican una enfermedad y la separan de otras enfermedades y otros enfermos con afecciones similares. Como consecuencia, los criterios de clasificación no cubren todo el espectro de manifestaciones de la enfermedad. Los síntomas que no son específicos de una enfermedad y también cursan en patologías semejantes suelen añadirse a los criterios diagnósticos.¹

Los criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) han sido redactados anteriormente en 3 ocasiones: en 1982, 1997 y 2012.^2-4 Los criterios SLICC de 2012 solo permiten diagnosticar el LES en un estadio avanzado y totalmente sintomático.⁴ El principal objetivo de la nueva iniciativa conjunta de la European League Against Rheumatism (EULAR) y el American College of Rheumatology (ACR) era definir los criterios de clasificación del LES de manera que fueran:

1) más sensibles que los criterios de 2012 e igual de específicos
2) útiles para clasificar/diagnosticar la enfermedad en un estadio de desarrollo temprano.

Diagnosticar el LES lo antes posible permite implementar de manera temprana una prevención y un tratamiento para prevenir los daños orgánicos permanentes. El objetivo de los criterios de clasificación del LES publicados por la EULAR y el ACR en 2019 es ayudar a diagnosticar la enfermedad de forma precoz.^5-10

Criterios de clasificación del lupus eritematoso sistémico de EULAR/ACR 2019

Los nuevos criterios de clasificación del LES han de cumplir varios requisitos básicos:

1) diagnosticar la enfermedad a las personas con LES autoinmune verdadero
2) no diagnosticar el LES en casos de enfermedades imitadoras del LES, como infecciones víricas, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, enfermedades del sistema hematopoyético, síndrome antifosfolípido primario, anemia hemolítica autoinmune o síndrome hemolítico urémico
3) determinar cuantitativamente la importancia de cada síntoma
4) permitir el diagnóstico de la enfermedad lo más temprano posible (antes de un estadio de lesiones orgánicas avanzadas)
5) permitir el diagnóstico de LES en niños.

El criterio inicial es constatar la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) en un título ≥1:80 al menos una vez. Para ello, se lleva a cabo una inmunofluorescencia indirecta en células HEp-2 (o un ensayo equivalente). Los criterios se agrupan en 7 dominios clínicos y 3 dominios inmunológicos (tabla 1). La mayoría de los dominios contienen varios síntomas. A cada síntoma se le asigna una cantidad de puntos determinada para marcar su relevancia clínica. Para calcular la puntuación total del paciente, se elige el síntoma con mayor puntuación de cada dominio. Además, es suficiente con que lo haya sufrido en cualquier momento. No tiene por qué incidir en el momento de la evaluación. Se deben descartar otras causas no relacionadas con el LES que puedan haber generado los síntomas, p. ej. otras enfermedades sistémicas del tejido conjuntivo, infecciones, neoplasias, efectos de fármacos, enfermedades del sistema hematopoyético y enfermedades cutáneas. La validación de los nuevos criterios ha demostrado que su sensibilidad es similar (96,1 % vs. 96,7 %) y su especificidad es superior (93,4 % vs. 83,7 %) a los criterios de 2012.^7,9,10

Un enfermo entra en la clasificación de LES si presenta anticuerpos antinucleares (ANA) en un título ≥1:80 en HEp-2 o en un ensayo equivalente, la suma de los puntos es ≥10 y al menos uno de los síntomas pertenece al dominio clínico.

Tratamiento del lupus eritematoso sistémico según las recomendaciones de EULAR 2019

Además de los nuevos criterios de clasificación, en 2019 se publicó una actualización de las recomendaciones de la EULAR sobre el tratamiento del LES.¹¹ Las recomendaciones anteriores, que adoptaban un enfoque integral con respecto al tratamiento de las distintas formas del LES, se publicaron en 2008.¹² Más adelante, se editaron las recomendaciones sobre el protocolo a seguir en las formas neuropsiquiátrica¹³ y renal ^14,15 y en las embarazadas enfermas de LES.¹⁶ Las recomendaciones actuales se han basado en una revisión bibliográfica de los años 2007-2017 mediante un método Delphi modificado.¹¹ Junto a cada recomendación, se indica (en este trabajo, entre corchetes) su fuerza y la calidad de los datos en los que se basa según la clasificación presentada en la tabla 2.

Principios generales

1. El LES es una enfermedad multisistémica que rara vez afecta a un solo órgano o varios órganos. Se diagnostica sobre la base del cuadro clínico en el que se observan alteraciones serológicas características.

2. El cuidado de los enfermos de LES es multidisciplinar y se basa en decisiones conjuntas del enfermo y del médico. Asimismo, se deben considerar los gastos individuales, sociales y derivados de la atención sanitaria.

3. El tratamiento de un LES que ponga en peligro la función de un órgano o la vida comienza por una terapia inmunosupresora preliminar de alta intensidad para controlar la actividad de la enfermedad. Después, se inicia un período más largo de tratamiento de mantenimiento (menos intenso) para mantener la remisión y prevenir las exacerbaciones.

Los objetivos principales del tratamiento del LES son:

1) una supervivencia a largo plazo del enfermo
2) prevenir lesiones orgánicas
3) mejorar la calidad de vida relacionada con la salud.

El tratamiento se debe mantener hasta lograr la remisión absoluta (por desgracia, no suele conseguirse), la cual se define como un estado sin actividad clínica de la enfermedad tras la suspensión del tratamiento con glucocorticoides (GC) y fármacos inmunosupresores. La baja actividad de la enfermedad se ha definido como un SLEDAI ≤3 durante el tratamiento con hidroxicloroquina o un SLEDAI ≤4 y PGA ≤1 durante el tratamiento con dosis de GC ≤7,5 mg/d (en conversión a prednisona) y una inmunosupresión bien tolerada. La remisión renal parcial consiste en una reducción de la proteinuria del ≥50 % hasta alcanzar el rango subnefrótico y una creatininemia que no supere el valor de salida en más de un 10 % en un periodo de 6-12 meses; si la proteinuria es <500 mg/d, la remisión renal se considera absoluta, pero para lograrla se necesita un tratamiento más largo, que suele durar entre 12 y 24 meses.

Recomendaciones

Objetivos del tratamiento

1. El objetivo del tratamiento del LES debe ser alcanzar la remisión o una baja actividad de la enfermedad [2b/B] y prevenir las exacerbaciones [2b/B] en todos los órganos con la menor dosis posible de GC.

2. En función de la afectación de los órganos, las exacerbaciones de LES se pueden tratar incrementando las dosis de los fármacos (GC, fármacos inmunomoduladores), modificándolos o añadiendo nuevos medicamentos [2b/C].

Comentario: Las recomendaciones indican con claridad el objetivo de la terapia, es decir, la remisión de la enfermedad. Al mismo tiempo, subrayan la necesidad de limitar la dosis acumulada de GC en el tratamiento crónico. Cada vez conocemos mejor los daños generados por una terapia con GC de varios años, incluso en dosis bajas.

Para tratar las exacerbaciones de LES aumentando temporalmente las dosis de fármacos, es necesario controlar a los enfermos de forma continua en centros de referencia con experiencia a la hora de evaluar la actividad de la enfermedad y seleccionar fármacos inmunomoduladores. Asimismo, se debe limitar simultáneamente la dosis acumulada de GC.

Tratamiento farmacológico

Tratamiento farmacológico recomendado en el LES sin afectación renal: tabla 3.

Hidroxicloroquina

1. Si no hay contraindicaciones, se recomienda administrar hidroxicloroquina a todos los enfermos de LES [1b/A] en dosis ≤5 mg/kg/d [3b/C].

2. Si el enfermo no presenta factores de riesgo de lesión de retina, se debe realizar una prueba de detección oftalmológica (evaluación del campo de visión y/o tomografía óptica coherente) al inicio, después de 5 años y, posteriormente, cada año [2b/B].

Comentario: La toxicidad de la hidroxicloroquina para la retina es motivo de preocupación para enfermos y médicos. Los principales factores de riesgo para desarrollar una retinopatía como consecuencia de la administración de este fármaco son la duración de la terapia, la dosis, la enfermedad renal crónica y una enfermedad de retina o mácula preexistente. Si no se supera la dosis diaria recomendada, el riesgo de toxicidad es muy bajo.

GC

1. La dosificación y la vía de administración de los GC dependen del tipo y la gravedad de la afectación de los órganos [2b/C].

2. Pulsos iv. de metilprednisolona (normalmente 250-1000 mg/d durante 1-3 días) garantizan un efecto terapéutico muy rápido. Además, permiten administrar una dosis inicial de GC orales más baja y reducirla con mayor rapidez [3b/C].

3. En el tratamiento crónico, se debe reducir la dosis de GC a <7,5 mg/d (en conversión a prednisona) y, si fuera posible, suspender el fármaco [1b/B].

4. Una administración rápida de un fármaco inmunomodulador puede facilitar la reducción de la dosis y la suspensión de los GC [2b/B].

Comentario: Normalmente se administran altas dosis intravenosas de metilprednisolona para tratar exacerbaciones de la enfermedad que amenacen con provocar lesiones orgánicas permanentes —p. ej. renales o neuropsiquiátricas— una vez se haya descartado una infección.

Fármacos inmunosupresores

1. En los enfermos que no respondan a la hidroxicloroquina (en monoterapia o en combinación con GC) y en los que no se pueda reducir la dosis de GC a un nivel aceptable en el tratamiento crónico (<7,5 mg/d), se debe considerar la adición de un fármaco inmunomodulador/inmunosupresor: metotrexato [1b/B], azatioprina [2b/C] o micofenolato de mofetilo [2a/B].

2. En caso de que exista riesgo de perder la función del órgano, se puede administrar el fármaco inmunomodulador/inmunosupresor desde el principio del tratamiento [2b/C].

Comentario: Tanto el metotrexato como la azatioprina y el micofenolato de mofetilo se utilizan sin problemas para tratar los LES con afectación orgánica: el metotrexato se suele utilizar para la afectación de la piel y las articulaciones, la azatioprina en las formas hematológicas y renales, y el micofenolato de mofetilo es la opción preferida en los casos de afectación renal.

3. La ciclofosfamida se puede utilizar para tratar un LES grave que pueda generar la pérdida de la función de un órgano o provocar la muerte. Además, supone un tratamiento de rescate para los enfermos que no respondan a otros fármacos inmunosupresores [2b/C].

Comentario: La ciclofosfamida se administra en las formas más graves de LES, especialmente con afectación renal y del sistema nervioso. Normalmente, este fármaco se administra en el esquema Euro Lupus para inducir la remisión de la nefritis lúpica (NL): 500 mg iv. cada 2 semanas, con una dosis total de 3 g. En las mujeres jóvenes que quieran conservar su fertilidad, normalmente se comienza a inducir la remisión de la NL con micofenolato de mofetilo, y en caso de que no resultara eficaz, se cambia a la ciclofosfamida. Recordemos que la eficacia de la ciclofosfamida y del micofenolato de mofetilo en la NL solo se puede evaluar después de un tiempo determinado de tratamiento, normalmente tras varios meses (véase más arriba: definiciones de remisión renal).

Fármacos biológicos

1. En los enfermos que no respondan lo suficiente al tratamiento convencional (hidroxicloroquina con GC ą fármaco inmunosupresor), es decir, cuando la actividad patológica se mantenga y no permita reducir la dosis de GC y/o cuando tengan lugar recurrencias frecuentes, se debe considerar la adición de belimumab [1a/A].

2. Cuando la enfermedad sea resistente al tratamiento y pueda afectar a la función de un órgano, o cuando los pacientes no toleren los fármacos inmunosupresores convencionales o estos estén contraindicados, se puede considerar un tratamiento con rituximab [2b/C].

Comentario: El belimumab, que es el único medicamento biológico registrado para tratar el LES, es especialmente útil en los pacientes cuya enfermedad sea crónicamente activa y rica desde el punto de vista serológico —con muchos autoanticuerpos (p. ej. títulos altos de anticuerpos anti-dsDNA; también con una concentración baja de C3 y C4)— y genere alteraciones cutáneas y articulares, así como fatiga crónica. No se administra en las formas graves con afectación orgánica. En las formas de LES más graves que no responden al tratamiento disponible (p. ej. con afectación renal, del sistema nervioso central [SNC], o en formas hematológicas graves de la enfermedad), recurrimos a rituximab fuera de la ficha técnica. Este fármaco no está aprobado para tratar el LES, pero de vez en cuando se utiliza en situaciones de peligro para la función de los órganos.

Tratamiento de lesiones orgánicas específicas

Enfermedad cutánea

1. Los fármacos de elección para tratar las lesiones cutáneas en el LES son los de aplicación local (GC, inhibidores de la calcineurina) [2b/B], fármacos antimaláricos (hidroxicloroquina, quinacrina) [1a/A] y/o GC de administración sistémica [4/C].

2. Si los enfermos no responden al tratamiento o requieren dosis más altas de GC, es posible añadir metotrexato [3a/B], retinoides [4/C], dapsona [4/C] o micofenolato de mofetilo [4/C].

Comentario: Cuando las lesiones cutáneas son resistentes y no responden al tratamiento, colaboramos con dermatólogos, ya que los reumatólogos tienen poca experiencia en el uso de retinoides, la dapsona o los inhibidores de la calcineurina de aplicación local. En la práctica, cuando nos encontramos con lesiones cutáneas resistentes, solemos recurrir al metotrexato oral o subcutáneo. También usamos micofenolato de mofetilo, pero con una frecuencia relativamente baja.

Lupus neuropsiquiátrico

1. Determinar si los síntomas neuropsiquiátricos están (o no) relacionados con el LES es de vital importancia. Para ello, podemos realizar pruebas de imagen del SNC y análisis del líquido cefalorraquídeo, considerar los factores de riesgo (relación del tipo y el tiempo de incidencia de los síntomas neuropsiquiátricos desde el inicio del LES, edad del enfermo, actividad del LES no neurológica, presencia de anticuerpos antifosfolípidos) y descartar otros factores de confusión [2b/C].

2. El tratamiento del lupus neuropsiquiátrico consiste en administrar GC o un fármaco inmunosupresor si los síntomas han sido generados por una inflamación [1b/A], y un fármaco trombolítico o anticoagulante si el paciente sufre trombosis o síntomas relacionados con la presencia de anticuerpos antifosfolípidos [2b/C].

Comentario: El tratamiento de los enfermos de LES que presenten síntomas neuropsiquiátricos debe implementarse con la colaboración de neurólogos y psiquiatras. En la práctica clínica, es muy complicado determinar si los síntomas del SNC están relacionados con el proceso inflamatorio autoinmune de los vasos sanguíneos o si son consecuencia de un síndrome antifosfolipídico secundario. La selección adecuada de los fármacos (inmunosupresores o anticoagulantes) determina la eficacia de la terapia. El tratamiento de estas formas graves del LES se debe decidir en equipos multidisciplinares, quienes deben tener en cuenta la opinión de los especialistas en técnicas de imagen del SNC.

Trastornos hematológicos

1. El tratamiento agudo de la trombocitopenia lúpica consiste en administrar GC en dosis altas (incluidos pulsos iv. de metilprednisolona) [4/C] y/o inmunoglobulina G iv. [4/C].

2. Para mantener la respuesta, se puede administrar un fármaco inmunosupresor/ahorrador de GC como el micofenolato de mofetilo [2b/C], la azatioprina [2b/C] o la ciclosporina [4/C].

3. Los casos resistentes se pueden tratar con rituximab [3a/C] o ciclofosfamida [4/C].

Comentario: Debido a que esta patología precisa de experiencia de tratamiento y suele ser resistente o dependiente de la administración crónica de GC, los enfermos con trombocitopenia aguda se deben derivar a centros de referencia, ya que en caso de resistencias al tratamiento, pueden recibir inmunoglobulina por vía intravenosa o rituximab.

Enfermedad renal

1. Para que el tratamiento ofrezca los resultados óptimos, es esencial detectar pronto los síntomas de afectación renal, y en caso de que se detecten, realizar una biopsia renal [2b/B].

2. En el tratamiento inicial (de inducción) se recomienda administrar micofenolato de mofetilo [1a/A] o ciclofosfamida en dosis iv. bajas [2a/B], ya que su relación beneficios-efectos adversos es la mejor.

3. En los enfermos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal (filtración glomerular [TFG] reducida, glomerulonefritis fibrilar o necrosis fibrinoide, o atrofia tubular/fibrosis intersticial en el examen histológico), se puede administrar un tratamiento similar, pero también se puede considerar la administración de dosis altas iv. de ciclofosfamida [1b/A].

4. En el tratamiento de mantenimiento, se debe administrar micofenolato de mofetilo [1a/A] o azatioprina [1a/A].

5. En situaciones de mejora o estabilidad de la función renal, pero con una respuesta renal incompleta (proteinuria mantenida en 0,8-1 g/24 h después de >1 año de tratamiento inmunosupresor), repetir la biopsia de rinón puede permitir diferenciar las lesiones crónicas de la enfermedad renal activa [4/C].

6. El micofenolato de mofetilo se puede combinar con un inhibidor de la calcineurina en dosis bajas para tratar el síndrome nefrótico grave [2b/C] o la respuesta renal incompleta [4/C] si el paciente no presenta una hipertensión arterial descontrolada, un alto índice de cronicidad en la biopsia del rinón y/o una TFG reducida.

Comentario: La afectación renal en el LES es un desafío terapéutico importante. A la hora de manejar los pacientes de NL, el reumatólogo debe colaborar estrechamente con el nefrólogo. Estos pacientes deben recibir tratamiento en centros de referencia. Conviene resaltar la importancia de realizar una biopsia de riñón, y en algunos casos incluso de repetirla, ya que para implementar un tratamiento eficaz de la NL necesitamos evaluar bien el cuadro histopatológico. Evaluar adecuadamente la imagen microscópica de las lesiones renales permite seleccionar un tratamiento dirigido adaptado a la actividad y la cronicidad de las lesiones.

El tratamiento con ciclofosfamida se reserva para los casos más graves; se prefiere un esquema de inducción de la remisión con dosis bajas de ciclofosfamida (3 g en total en 3 meses). El esquema con altas dosis de ciclofosfamida para inducir la remisión se implementa con poca frecuencia, principalmente en los casos resistentes y recurrentes.

Para mantener la remisión, utilizamos tanto micofenolato de mofetilo como azatioprina. Para tratar las formas de NL resistentes con recurrencias frecuentes, cada vez se opta más por una terapia con tres fármacos en la que el micofenolato de mofetilo se combina con un inhibidor de la calcineurina. Cabe resaltar que los nefrólogos tienen más experiencia que los reumatólogos en la implementación de esquemas de tres fármacos.

Enfermedades concomitantes

Síndrome antifosfolipídico

1. Es necesario determinar los anticuerpos antifosfolípidos en todos los enfermos de LES [1a/A].

2. En los enfermos de LES con un perfil de anticuerpos antifosfolípidos de alto riesgo, se puede implementar una prevención primaria con un fármaco trombolítico [2a/C], especialmente cuando el paciente presenta otros factores de riesgo concomitantes de ateroesclerosis o trombosis, después de considerar el riesgo de hemorragias.

3. En cuanto a la prevención secundaria (historial de trombosis, complicaciones en el embarazo o aborto espontáneo), el tratamiento debe ser el mismo que el del síndrome antifosfolipídico primario [1b/B].

Comentario: En los casos con tres positivos y un alto riesgo trombótico, se administra un tratamiento anticoagulante crónico, lo cual se debe considerar especialmente en los casos de NL resistente al tratamiento.

Infecciones

1. Es necesario examinar a los enfermos de LES para determinar los factores de riesgo de infección generales y asociados a la enfermedad, como la edad avanzada o el síndrome de fragilidad [–/D], la diabetes mellitus [–/D], la afectación renal [2b/B], el tratamiento inmunosupresor o biológico [1b-2b/BC] y la administración de GC [1a/A].

2. Se recomienda implementar métodos preventivos generales (vacunas incluidas), realizar un diagnóstico temprano y tratar las infecciones/sepsis [–/D].

Enfermedad cardiovascular

1. En los enfermos de LES, se deben valorar los factores de riesgo cardiovascular tradicionales [1b/B-C] y relacionados con la enfermedad, como una enfermedad activa persistente [1b/B], una duración larga de la enfermedad [1b/A], títulos medios o altos de anticuerpos antifosfolípidos [1b/A], afectación renal [1b/B] (sobre todo una proteinuria sostenida y/o una TFG <60 ml/min) y la administración crónica de GC [1b/B].

2. En función de su riesgo cardiovascular individual, los enfermos de LES pueden seguir estrategias preventivas del mismo modo que la población general, lo cual incluye administrar ácido acetilsalicílico en dosis bajas [2b/D] y/o fármacos hipolipemiantes [2b/D].