Cuantificación de la proteína C reactiva en las exacerbaciones de la EPOC

23.12.2019
Oznaczanie stężenia białka C-reaktywnego w celu ułatwienia decyzji o antybiotykoterapii u chorych z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc
Redactado por: Anna Baginska, Filip Mejza
Consultado por: Adam Barczyk, Bogdan Solnica

Comentario al artículo: Ch.C. Butler y cols., C-reactive protein testing to guide antibiotic prescribing for COPD exacerbations, The New England Journal of Medicine, 2019; 381: 111-120

Redactado por: Anna Bagińska Filip Mejza
Consultado por: Adam Barczyk, Bogdan Solnica

Siglas y abreviaturas: CCQ — cuestionario clínico de la EPOC, ECA — ensayo controlado aleatorizado, EPOC — enfermedad pulmonar obstructiva crónica, GOLD — Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, IC — intervalo de confianza, ITT — análisis por intención de tratar (en grupos separados), OR — odds ratio

Conclusiones: En los enfermos con exacerbaciones de EPOC, considerar la concentración de proteína c-reactiva en sangre a la hora de determinar la terapia antibiótica ayuda a reducir la frecuencia de administración de antibióticos si se compara con las decisiones basadas puramente en el examen clínico, lo cual no ha afectado negativamente el curso clínico de la exacerbación.

Metodología: ECA multicéntrico, ensayo abierto; ITT modificado que consideraba a todos los enfermos con datos disponibles sobre la eficacia y seguridad de esquemas de tratamiento comparados en momentos específicos independientemente de las posibles desviaciones del protocolo del estudio

Población: 649 enfermos con EPOC de ≥40 años (edad media 68 años, hombres 52 %, VEF1 media 60 % del vn. : datos obtenidos de 560 enfermos) que acudieron al médico por exacerbación de la enfermedad y cumplían ≥1 criterio de Anthonisen (incremento de la disnea, incremento del volumen de esputo, incremento de la purulencia de esputo); número medio de días con síntomas de exacerbación de EPOC antes de acudir al médico: 6,9, resultado del CCQ: 3,3 ptos., gravedad de la obstrucción según GOLD: leve (GOLD 1) en el 11 %, moderada (GOLD 2) en el 55 %, grave (GOLD 3) en el 28 %, muy grave (GOLD 4) en el 6 %, número de criterios de Anthonisen cumplidos: 1 en el 24 %, 2 el 31 %, 3 el 45 % de los enfermos; crepitantes el 49 %, sibilancia el 52 %, murmullo vesicular disminuido el 24 %, síntomas de consolidación pulmonar el 3 %, consumo de antibióticos orales en los 12 meses anteriores a la participación en el ensayo el 67 %, tabaquismo actual el 34 %, insuficiencia cardíaca el 5 %, enfermedad coronaria el 18 %, diabetes el 16 %, enfermedad renal crónica el 9 %, hipertensión arterial el 41 %, otras enfermedades crónicas en el 26 % de los enfermos.

Intervención: determinación de la concentración de proteína c-reactiva en sangre capilar (método cuantitativo) en el lugar de atención al paciente antes de decidir si administrar antibioticoterapia; decisión sobre la antibioticoterapia basada en la valoración de la concentración de la proteína C-reactiva y el examen clínico del enfermo (a los médicos se les ha informado que la terapia antibiótica probablemente no ofrezca beneficios a los enfermos que tengan una concentración de proteína C-reactiva <20 mg/l, mientras que podría ser útil con proteína C-reactiva de 20-40 mg/l, sobre todo en pacientes con expectoración purulenta; probablemente será útil en casos de proteína C-reactiva >40 mg/l).

Control: decisión sobre la antibioticoterapia supeditada al examen clínico del enfermo sin determinar la concentración de proteína C-reactiva en sangre

Todos los enfermos recibieron una atención estándar conforme a las guías vigentes del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).

Resultados: véase la tabla. Durante la consulta médica se determinó la concentración de proteína C-reactiva en sangre de 317 de los 325 enfermos (97,5 %) del grupo experimental. De ellos, el 76 % presentó una concentración de proteína C-reactiva <20 mg/l, un 12 % de 20-40 mg/l y el 12 % restante >40 mg/l.

COMENTARIO I

Adam Barczyk

Siglas y abreviaturas: EPOC — enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Las indicaciones de antibioticoterapia ambulatoria en las exacerbaciones de la EPOC no han cambiado desde hace más de 30 años, es decir, desde la publicación de los ya clásicos trabajos de Anthonisen y cols.,1 en los que se distinguían 3 criterios clínicos: incremento de la disnea, e incremento de la purulencia y del volumen del esputo. La presencia de ≥2 de estos síntomas, siempre y cuando uno de ellos sea el carácter purulento del esputo, supone una indicación para prescribir antibióticos en situaciones de exacerbación de la EPOC. En los últimos años se han publicado trabajos en los que se valora el papel de la determinación de la concentración de proteína C-reactiva y procalcitonina en plasma para realizar una selección más precisa de los enfermos con EPOC que puedan beneficiarse de la antibioticoterapia. En uno de los trabajos centrados en esta cuestión, Miravitlles y cols. afirman que añadir a los criterios de Anthonisen la concentración elevada de proteína C-reactiva (≥40 mg/l) amplía las indicaciones para la administración de antibióticos en las exacerbaciones de EPOC en aquellos enfermos con obstrucción bronquial leve o moderada.2 Sin embargo, la mayoría de estudios sobre este tema se han realizado con grupos de enfermos relativamente pequeños, y sus resultados no han sido lo suficientemente concluyentes como para modificar las indicaciones actuales. La única excepción fueron las investigaciones en enfermos con exacerbaciones muy severas e insuficiencia respiratoria que requirieron la administración de terapia invasiva o no invasiva: en este grupo también se recomienda la implementación de antibióticos.

Es muy interesante el trabajo de Butler y cols., publicado en julio en la revista médica más prestigiosa del mundo, The New England Journal of Medicine, que —por definición— solo presenta los ensayos más fiables que puedan generar un cambio en los protocolos de tratamiento de la enfermedad en cuestión.3 La investigación de Butler y cols. también es destacable debido al número de sujetos: participaron hasta 653 enfermos, lo cual es un número considerable para un estudio sin el patrocinio de la industria farmacéutica. Mis únicas reservas se deben al hecho de que no hay resultados de espirometría en 220 de los enfermos que participaron en el ensayo. Además, del resto de participantes, había enfermos con valores del índice VEF1/CVF >0,7 (intervalo 0,23-0,85), sin que se indicara qué porcentaje de la población total del ensayo representaban. Esto es significativo en la medida en que el grupo de ensayo podía haber incluido a personas que no cumplieran los criterios de la definición vigente de la EPOC. La razón más probable es que los ensayos sobre exacerbaciones de EPOC incorporan, efectivamente, a pacientes con ese diagnóstico, pero en el momento de la inclusión en el ensayo (es decir, durante la exacerbación de EPOC) no se les realiza la espirometría. En primer lugar, esto genera una falta de resultados de esta prueba, y en segundo lugar, origina decisiones erróneas en cuanto a la inclusión de pacientes con valores de VEF1/CVF >0,7, como se observó a posteriori.

Los autores del ensayo demostraron que añadir como criterio adicional para el tratamiento ambulatorio la concentración de proteína C-reactiva, los que cumplían ≥1 criterio de Anthonisen para recibir antibióticos reduce la frecuencia de administración de antibióticos en más del 20 % y, al mismo tiempo, no tiene consecuencias negativas en forma de un empeoramiento de la calidad de vida o un aumento del riesgo de complicaciones, principalmente de neumonía secundaria. En el ensayo se asumió que, independientemente del número de criterios de Anthonisen que se cumplan, no es necesario administrar antibióticos cuando la concentración de proteína C-reactiva en sangre capilar es <20 mg/l, pero que cuando supera los 40 mg/l es necesario implementar la terapia antibiótica. En los enfermos con cifras entre 20 y 40 mg/l se administraron antibióticos si se cumplía el criterio del esputo purulento. Los resultados de este ensayo confirman indudablemente la hipótesis de que determinar la concentración de proteína C-reactiva puede ser útil en la práctica clínica.

Sin embargo, me preocupan las siguientes cuestiones. En primer lugar, ya he observado varias veces que algunos médicos suelen supeditar sus decisiones clínicas a la concentración de proteína C-reactiva en sangre, aunque antes de la publicación de los ensayos de Butler y cols. no había indicios suficientes para apoyar esta indicación. Esta medida no sería mala si, al igual que en el ensayo mencionado, estuviera precedida por una evaluación de las indicaciones clásicas de Anthonisen y no se limitara únicamente —como ocurre a veces en la práctica— a un análisis de los resultados de las pruebas de laboratorio. Por otro lado, me pregunto cuántos médicos de atención ambulatoria serán capaces de determinar la concentración de proteína C-reactiva en su consulta para poder tomar la decisión en la primera consulta con el paciente, tal y como sucedía en el ensayo de Butler y cols. Me temo que rara vez se podrá recurrir a esta opción en algunos países, lo cual reduce la relevancia práctica de la prueba de la proteína C-reactiva. Por último, los participantes en el ensayo de Butler y cols. fueron sometidos a un estrecho seguimiento durante las 4 semanas siguientes, y a algunos enfermos se les prescribieron antibióticos en los días siguientes (con una frecuencia similar en ambos grupos). Por lo tanto, conviene recordar que hasta que no llegue el posible cambio en los protocolos de tratamiento de los enfermos de EPOC y se adopte el método descrito en el ensayo de Butler y cols., es necesario garantizar que los enfermos acudan a citas de control de forma regular para no pasar por alto las indicaciones clínicas para la administración de antibióticos en un período posterior.

El ensayo de Butler y cols. contó con una población de enfermos con exacerbaciones de EPOC y tratamiento ambulatorio. En otro ensayo publicado hace poco, Prins y cols. analizaron una cuestión similar, con la diferencia de que incorporaron una población de enfermos con tratamiento hospitalario.4 Los criterios del estudio fueron sencillos. Los pacientes hospitalizados por una exacerbación de EPOC se dividieron aleatoriamente en dos grupos: el tratamiento del primer grupo se determinó según los criterios clásicos de Anthonisen, y el del segundo grupo se estableció únicamente sobre la base de la concentración de proteína C-reactiva con un umbral de intervención de (<50 mg/l: sin antibiótico, ≥50 mg/l: terapia antibiótica). Al igual que en el ensayo de Butler y cols., en el grupo en el que se supeditó el tratamiento a la concentración de proteína C-reactiva, los antibióticos se administraron con menos frecuencia (un 14 % menos), y no se observó ninguna diferencia en cuanto a la eficacia del tratamiento de la exacerbación (que se evaluó por medio de distintos criterios de valoración) y la incidencia de efectos adversos.

COMENTARIO II

Bogdan Solnica

Siglas y abreviaturas: POCT (point of care testing) prueba de diagnóstico en el lugar de atención, prueba de cabecera

La proteína C reactiva, cuya síntesis y secreción hepática están fuertemente estimuladas por citoquinas inflamatorias —principalmente por la interleucina 6—, es un marcador de lesión tisular y de estado inflamatorio sensible pero poco específico de órgano. La determinación de su concentración en sangre supone un valioso complemento clínico para el diagnóstico de infecciones y para la valoración de la intensidad del estado inflamatorio. Asimismo, puede suponer un criterio para considerar a la hora de analizar las indicaciones del tratamiento antibiótico. En estas situaciones, el resultado de la concentración de PRC debe estar disponible con prontitud para que el médico pueda adoptar decisiones durante la evaluación del estado del paciente. La solución óptima es realizar las determinaciones de proteína C-reactiva en el lugar de atención al paciente (POCT).

Un buen ejemplo de este uso es el ensayo anteriormente mencionado de Butler y cols., en el que la concentración de proteína C-reactiva se valoró junto con los datos clínicos para indicar la terapia antibiótica de los pacientes ambulatorios con exacerbaciones de EPOC. Añadir la concentración de proteína C-reactiva a los criterios de Anthonisen redujo la frecuencia de administración de antibióticos, sin que esto afectara negativamente al curso de la exacerbación.

Hay numerosas pruebas de cabecera, incluyendo la determinación de proteína C-reactiva, que llevan varios años siendo un elemento constante de la práctica clínica. En muchos países, su realización está regulada por recomendaciones de práctica clínica y otros documentos. Asimismo, se lleva a cabo un control de la calidad analítica de este tipo de pruebas.1,2

De acuerdo con la organización del ensayo y los resultados presentados por Butler y cols., para usar la proteína C-reactiva a la hora de valorar las indicaciones de la antibioterapia en las exacerbaciones de la EPOC, es necesario determinar su concentración en el momento de la consulta médica, es decir, debe ser una prueba de cabecera.

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Tabla. Decisión sobre la implementación de terapia antibiótica en enfermos con exacerbaciones de EPOC basada en la concentración de proteína C-reactiva en sangre en comparación con la decisión basada únicamente en el examen clínico

Criterios de valoración

Decisión sobre la implementación de terapia antibiótica basada únicamente en el examen clínico (%)

Decisión sobre la implementación de terapia antibiótica basada en la concentración de proteína C-reactiva y el examen clínico (%)

RM (IC 95 %)

Administración de antibióticoa

77,4

57,0

0,31 (0,20-0,47)

Efectos adversosb

91,3

89,5

0,79 (0,44-1,39)

Neumoníaa

1,1

1,5

1,57 (0,28-8,84)

Administración de fármacos distintos a los antibióticos (glucocorticoides inclusive)a

92,4

90,7

0,79 (0,43-1,46)

Diferencia de medias (IC 90 %)

Intensificación de los síntomas de la EPOC después de 2 semanas de tratamientoc

–0,19 (de –0,33 a –0,05)

a en un período de 4 semanas desde la aleatorización

b relacionado con la administración de antibióticos u otros fármacos, valoración en un periodo de 4 semanas desde la aleatorización

c
Valoración por medio del cuestionario CCQ (de 0 a 6 ptos., donde 0: muy buen estado, y 6: muy mal estado de salud ligado a la EPOC; un resultado >1-1,5 indica una gran intensificación de los síntomas) efectuada en el 86 % de los enfermos del grupo experimental y el 87 % de los enfermos del grupo control

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A recordar

Los resultados de los ensayos publicados recientemente señalan que determinar la concentración de proteína C-reactiva en sangre puede ser útil a la hora de tomar la decisión de no administrar antibióticos a enfermos con exacerbaciones de EPOC cuando dicha concentración sea baja.

Las indicaciones clásicas para la administración de antibióticos en las exacerbaciones de EPOC (incremento de la disnea, incremento de la purulencia del esputo e incremento del volumen de esputo) siguen en vigor. Determinar la concentración de proteína C-reactiva solo tiene una función auxiliar en la actualidad, que podría ser modificada en un futuro cercano.

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Bibliografía:

BIBLIOGRAFÍA DEL COMENTARIO I

1. Miravitlles M., Moragas A., Hernández S. y cols., Is it possible to identify exacerbations of mild to moderate COPD that do not require antibiotic treatment?, Chest, 2013; 144: 1571–1577
2. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. y cols., Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, Ann. Intern. Med., 1987; 106: 196–204
3. Butler C.C., Gillespie D., White P. y cols., C-reactive protein testing to guide antibiotic prescribing for COPD exacerbations, NEJM, 2019; 318: 111–120
4. Prins H.J., Duijkers R., van der Valk P. y cols., CRP-guided antibiotic treatment in acute exacerbations of COPD in hospital admissions, Eur. Respir. J., 2019; 53; doi: 10.1183/13 993 003.02 014–2018

BIBLIOGRAFÍA DEL COMENTARIO II

1. Bukve T., Stavelin A., Sandberg S., Effect of participating in a quality improvement system over time for pointofcare Creactive protein, glucose, and hemoglobin testing, Clin. Chem., 2016, 62: 1474-1481.
2. Bukve T., Sandberg S., Vie W.S. y cols., Commutability of a wholeblood external quality assessment material for pointofcare Creactive protein, glucose, and hemoglobin testing, Clin. Chem., 2019, 65: 791-797.

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