Desprescripción de los agonistas de los receptores de benzodiacepinas en el insomnio

10.01.2020
Deprescribing benzodiazepine receptor agonists taken for insomnia: A review and key messages from practice guidelines
J.Y. Lee, B. Farrell, A.M. Holbrook
Consultado por: Bogusław Habrat

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Farrell y el Dr. Holbrook fueron miembros del grupo de trabajo sobre las guías de desprescripción de BZRA. El trabajo realizado por la dra. Farrell como parte del proyecto fue financiado por una beca de investigación del gobierno de la provincia de Ontario; por dar conferencias sobre estrategias de desprescripción de medicamentos, también recibió honorarios del College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists, la European Association of Hospital Pharmacists, el Nova Scotia College of Pharmacists y la Ontario Long Term Care Clinicians Association, además de contar con una beca para asesorar sobre la desprescripción de medicamentos en pacientes que usan el sistema de salud estadounidense del Institute for Healthcare Improvement. La dra. Lee recibe una remuneración de la McMaster University por las conferencias sobre la desprescripción de medicamentos.

Siglas y abreviaturas: BDZ — derivados de benzodiacepinas, BZRA — agonistas de los receptores de benzodiacepinas, CBT — terapia cognitivo-conductual

Introducción

Los agonistas de los receptores de las benzodiacepinas (benzodiazepine receptor agonists, BZRA), que incluyen los derivados de las benzodiacepinas (BDZ) y los llamados fármacos "Z" (zopiclona, eszopiclona, zolpidem y zaleplon), pertenecen en muchos países a los fármacos más comúnmente prescritos a las personas mayores. Las BDZ son ampliamente recomendadas para pacientes que sufren de insomnio. Se estima que hasta el 27 % de la población general consume BDZ; en instituciones de atención a largo plazo, este porcentaje es del 55 %, y en hospitales, del 69 %1,2 Es cierto que en algunos países la frecuencia de la prescripción de BDZ en los últimos años ha disminuido, pero la única (y no intencionada) consecuencia de ello es el uso más frecuente de fármacos "Z", trazodona, quetiapina y melatonina.3-6
El consumo de BZRA se asocia a menudo con un alto riesgo y puede no estar justificado.7-9 Casi el 50-70 % de las personas que toman estos medicamentos lo hacen de forma crónica, a veces durante varias décadas.9,10 Además, las dosis suelen ser más altas de lo recomendado en las guías de práctica clínica por motivos de seguridad y también exceden las dosis máximas indicadas en monografías dedicadas a estos medicamentos.9,11 En muchas guías de práctica clínica, así como desde las sociedades científicas médicas, se aconseja a los médicos que eviten el uso de BZRA como medicamentos de primera elección en personas que sufren de insomnio, así como la interrupción de estos medicamentos en pacientes que ya los están tomando.12 Tal opinión fue expresada por, entre otros, los autores de los criterios STOPP/START, los criterios de Beers, los creadores de la campaña Choosing Wisely en muchos países, así como los autores de guías de práctica clínica del American College of Physicians, American Academy of Sleep Medicine y la European Sleep Research Society.13-17
La desprescripción de un medicamento se entiende como "un proceso planificado y adecuadamente supervisado de reducción de la dosis o la suspensión de un medicamento, que puede resultar dañino o que ya no es beneficioso".18 Durante el proceso en el que se acuerda la desprescripción de un medicamento, los médicos, farmacéuticos y personal de enfermería consideraron la necesidad de desarrollar una estrategia de desprescripción de BZRA como lo más urgente.18 Aunque los autores de una revisión sistemática publicada recientemente han declarado que la desprescripción de medicamentos es un proceso relativamente seguro y factible, la interrupción de BZRA puede ser particularmente difícil.19,20 Los desafíos identificados en tales situaciones incluyen: negociar la desprescripción del medicamento con los pacientes y obtener su consentimiento, identificar tratamientos alternativos efectivos para el insomnio y determinar la mejor manera de reducir la dosis del medicamento.2,21 Basándose en los datos de una revisión sistemática sobre la desprescripción de BDZ en personas con insomnio, se han publicado nuevas guías para ayudar a los médicos a realizar este procedimiento de forma segura.22

Tabla. La información más importante sobre la desprescripción de BZRA
1. El riesgo de efectos adversos asociados con tomar BZRA es 2 veces mayor que la probabilidad de lograr una mejora significativa en la calidad del sueño desde el punto de vista del paciente (NNT = 6 vs. NNH = 13).
2. El uso prolongado de BZRA puede estar asociado con daños graves a la salud, como un mayor riesgo de caídas, fracturas, accidentes de tráfico, deterioro cognitivo y adicción a estos medicamentos.
3. En las personas con insomnio, se debe evitar iniciar el tratamiento con BZRA y aplicar un tratamiento centrado en las causas del insomnio. Se recomienda utilizar una alternativa más segura, como los métodos no farmacológicos (p. ej., la terapia cognitivoconductual).
4. La probabilidad de una retirada exitosa de BZRA al reducir gradualmente la dosis del medicamento es del 25-85 %, siempre que el paciente esté bien informado, se le presente un plan claro para la desprescripción del medicamento y se le informe sobre los posibles síntomas de abstinencia.
5. Las estrategias para la desprescripción de BZRA deben ser flexibles y específicas para cada paciente. Al comienzo de este proceso, se recomienda (basándose principalmente en las opiniones de los expertos) reducir la dosis en el 25 % cada 2 semanas.
BZRA – agonistas de los receptores de benzodiacepinas, NNH (number needed to harm) – número necesario a dañar, NNT (number needed to treat) – número necesario a tratar

Justificación para la desprescripción de BZRA utilizados contra el insomnio

Los beneficios generales de usar BZRA para tratar a los enfermos de insomnio son mínimos y, en el mejor de los casos, moderados. Los datos científicos disponibles se refieren solo al uso durante un período corto de estos medicamentos; muestran que una contribución significativa a la supuesta efectividad de BZRA tiene un efecto placebo.22 Sobre la base de los datos de muchas revisiones sistemáticas con metaanálisis, se ha encontrado que para mejorar la calidad del sueño en una persona, estos medicamentos deberían usarse en 13 personas con insomnio (IC 95 % [intervalo de confianza]: 6,7-62,9).23 En comparación con el placebo, el tiempo de latencia del sueño se redujo en promedio 10 minutos (IC 95 %: 3,4-16,6) y el tiempo total de sueño aumentó en promedio 25,2 minutos (95% CI: 12,8-37,8), lo que constituye un resultado que se encuentra lejos de los valores esperados por los pacientes.23,24 Se obtuvieron datos parecidos para los fármacos "Z".22,24,25
Cuando se utilizan por un período un poco más largo (es decir, ≥2 semanas) las BDZ dejan de ser útiles para las personas que sufren de insomnio, y el daño asociado con la toma de estos medicamentos comienza a superar cualquier supuesto beneficio. Aunque las BDZ inicialmente contribuyen a mejorar los parámetros del sueño, las personas que toman estos medicamentos experimentan una reducción en la duración del sueño profundo, lo que indica una alteración significativa de la arquitectura del sueño.26 Tanto la adicción (física y psíquica) como la tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivos de las BDZ se desarrollan rápidamente en un plazo de 2-4 semanas, pero el riesgo de aparición de efectos adversos persiste.27 El riesgo de aparición de efectos adversos es más del doble que la probabilidad de mejorar la calidad del sueño. Los resultados del metaanálisis sugieren que la consecuencia del uso de BZRA en solo seis pacientes será una reacción adversa en uno de ellos (IC 95 %: 4,7-7,1).23
Los daños relacionados con la toma de BZRA han sido descritos en numerosas ocasiones. El uso de cualquier medicamento de este grupo se asocia con un mayor riesgo de caídas, fracturas, accidentes de tráfico, delirios y trastornos cognitivos. Uno de los metaanálisis de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) muestra que en los pacientes que reciben BDZ, la somnolencia excesiva durante el día y los trastornos cognitivos son significativamente más frecuentes, y la odds ratio (OR) de desarrollar estas complicaciones es respectivamente: 3,82 (IC 95 %: 1,88-7,80) y 4,78 (IC 95 %: 1,47-15,47).23 En un metaanálisis de estudios observacionales se comprobó que el riesgo relativo de fracturas óseas en pacientes que tomaban medicamentos de este grupo era de 1,25 (IC 95 %: 1,17-1,34), y la razón de la frecuencia de accidentes de tráfico, 1,81 (IC 95 %: 1,35-2,43).28,29 Aunque los fármacos "Z", que son más selectivos con respecto al receptor de subtipo A para el ácido γ-aminobutírico y tienen una vida media de eliminación más corta, fueron promovidos inicialmente como una alternativa más segura a las BDZ para el insomnio (lo que se tradujo en la forma en que percibimos estos fármacos), no parecen diferir de las BDZ en términos de eficacia, riesgo de aparición de efectos adversos, desarrollo de tolerancia e incidencia de abuso.30 De manera similar, las personas que toman fármacos "Z" a menudo experimentan somnolencia diurna excesiva, trastornos cognitivo y riesgos similares de caídas, fracturas y accidentes de tráfico.24,31
Las personas que toman BZRA corren un riesgo significativo de dependencia (tanto física como psíquica), y el uso a largo plazo de estos medicamentos está asociado con la consolidación del "hábito" de usarlos antes de acostarse.32 Se estima que casi la mitad de las personas que toman BZRA durante más de un mes desarrollan dependencia.33 Los estudios sugieren que el uso de BDZ con una vida media más corta es más arriesgado.33,34 Además, inmediatamente después de la desprescripción de estos medicamentos puede desarrollarse el insomnio de rebote, y pueden aparecer síntomas de abstinencia, lo que hace aún más difícil convencer a los pacientes de que se abstengan de tomar BDZ. El riesgo de complicaciones asociadas al uso de BZRA es particularmente alto en las personas mayores (debido a los cambios en la farmacocinética y farmacodinámica de los medicamentos específicos para esta edad, así como a la aparición más frecuente del síndrome de fragilidad). Esto se refleja en la firme recomendación de evitar las BDZ como medicamentos de elección y como tratamiento a largo plazo para las personas con insomnio, contenida en principios de farmacoterapia fiables, tales como los criterios STOPP/START y los criterios de Beers.13,14
Desde una perspectiva social y poblacional, las consecuencias negativas del consumo de BDZ son indudablemente significativas. Se estima que en la Unión Europea, el costo anual de la terapia para pacientes que requieren hospitalización debido a caídas como resultado del uso de BDZ es de casi 1800 millones de euros (lo que representa el 21,1 % del gasto total en tratamiento hospitalario de quienes han sufrido una caída).35 En Canadá, las consecuencias del mal uso de estos medicamentos influyen en el aumento del costo de hospitalización, servicios de emergencia y terapia ambulatoria en 3076 dólares por persona al año.36

Principales recomendaciones y consejos prácticos contenidos en las guías de desprescripción de BDZ de 2018

Los miembros del grupo de trabajo canadiense en relación con la guía de gestión clínica prepararon un conjunto de recomendaciones sobre la desprescripción de BZRA utilizando la metodología GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation).21,37 Se puede descargar un resumen gráfico del algoritmo de desprescripción de BZRA, así como un folleto informativo para el paciente (sin costo alguno) de la página web http://deprescribing.org. En el caso de personas mayores de 65 años [independientemente del momento en que tomen BZRA, nota del editor] y adultos más jóvenes que han estado tomando BZRA durante más de cuatro semanas, a quienes se les ha recetado estos medicamentos para el insomnio como parte de la atención ambulatoria o durante la atención a largo plazo, los autores de la guía sugieren una reducción lenta de la dosis. Debido al pequeño número de estudios y al pequeño número de grupos estudiados (véase más adelante), es difícil sacar conclusiones inequívocas sobre las estrategias óptimas para tratar las situaciones clínicas descritas. Sin embargo, la exactitud de las recomendaciones formuladas se basa en datos que indican:
1) mayor probabilidad de retirada de BDZ
2) incidencia similar de síntomas agudos de abstinencia e insomnio crónico 3) no hay dudas sobre el riesgo de daño asociado con la ingesta de BZRA a largo plazo.
El objetivo principal de futuros estudios es el ritmo óptimo de reducción de la dosis de BZRA.

Necesidad de educación y participación del paciente en la desprescripción de BZRA

Aunque los datos sobre la mejor estrategia para la desprescripción de medicamentos son escasos, se ha enfatizado en numerosos artículos de revisión sobre este tema que la participación del paciente y la toma de decisiones conjuntas juegan un papel importante para facilitar este proceso.38,39
Las encuestas realizadas entre personas de edad avanzada que viven en diferentes países indican que las intervenciones médicas destinadas a la retirada de medicamentos despiertan el interés de los pacientes y, al menos, una disposición inicial para participar en dicho proceso.40-42 Los autores del estudio canadiense, en el que participaron personas mayores que vivían en sus propios hogares, señalaron que más de la mitad de los encuestados declararon su voluntad de reducir la cantidad de medicamentos que tomaban. Más de ⅔ de los participantes en el estudio también dijeron que estaban dispuestos a suspender al menos uno de los medicamentos tomados permanentemente, a condición de que tuviesen la aprobación de un médico.40
No está claro si el interés de los pacientes en la desprescripción de la medicación también se aplica a los BZRA, ya que los autores del estudio no preguntaron sobre medicamentos específicos. El deseo real de dejar de consumir los medicamentos tomados hasta ahora puede ser mucho menor, porque los pacientes (y los médicos) generalmente sobrestiman los beneficios y al mismo tiempo subestiman el dano asociado con su administración.43 En el caso de los BZRA, un factor adicional que fortalece esta tendencia es el potencial adictivo de estos compuestos, tanto físico como psíquico.
Independientemente de cuánto quiera el paciente dejar de tomar BZRA, es un deber indispensable de los médicos llevar a cabo la farmacoterapia (o renunciar a ella) de acuerdo con el requisito de atención a la salud del paciente y su interés mejor entendido. Si es probable que el riesgo de daño asociado con tomar el medicamento supere los potenciales beneficios, esto puede significar que el paciente tomará la decisión de no comenzar o no continuar usando BZRA. Dependiendo de la dosis de BZRA o de los efectos clínicos observados en un paciente determinado, el uso continuo de estos medicamentos puede ser una premisa que indique la necesidad de evaluar la capacidad de la persona para conducir vehículos, debido al efecto adverso de los BZRA en la seguridad vial.44
En las guías citadas se sugiere que se presenten al paciente argumentos sobre la necesidad de la retirada de BZRA y que se desarrolle conjuntamente un plan de acción. En este contexto, la educación y el uso de técnicas de diálogo motivador juegan un papel importante.21 Es necesario hablar con el paciente sobre los siguientes temas:

1) ineficacia de las BDZ en terapias a largo plazo
2) riesgo asociado con el uso crónico de BDZ
3) beneficios potenciales derivados de la reducción de la dosis o la retirada de estos medicamentos
4) proceso de reducir la dosis de BDZ y los síntomas de abstinencia transitorios esperados.

Los resultados de los estudios indican que es más probable que los pacientes sigan las recomendaciones sobre la desprescripción de medicamentos si antes se ha establecido un plan de acción claro, reciben apoyo y saben qué pueden esperar durante este proceso.38 Los autores de la revisión sistemática recientemente publicada sobre la efectividad de las intervenciones para facilitar la retirada de BDZ, con un metaanálisis de los resultados de tres ECA, en los que participaron un total de 779 pacientes, mostraron que una reducción gradual de la dosis terminaba significativamente con más frecuencia con la retirada de los BZRA en comparación con el tratamiento estándar (OR: 5,94; 95% IC: 3,99-8,83).45
Los ECA también han demostrado que las intervenciones simples dirigidas a la independencia del paciente aumentan las posibilidades de una desprescripción exitosa de las BDZ.46,47 Las intervenciones motivadoras no deben centrarse en los peligros de continuar tomando BDZ; también deben prestar atención a los beneficios potenciales de dejar de tomar estos medicamentos (p. ej., sensación de cansancio menos frecuente durante el día). Los autores de uno de los RCT comprobaron que en los pacientes que lograron dejar los BZRA y luego no los tomaron durante ≥5 semanas, hubo una disminución moderada en la gravedad de los síntomas de ansiedad, en comparación con el período en que consumían estos medicamentos.48 Es cierto que en los metaanálisis de los ECA no se ha confirmado ninguna relación entre la retirada de BZRA y la reducción del riesgo de caídas o fracturas, lo que requiere más investigaciones. Sin embargo, una revisión sistemática publicada recientemente, ha encontrado que la retirada de BZRA se asocia con una mejora en muchos dominios del funcionamiento cognitivo (media ponderada del tamano del efecto: 0,41; desviación estándar: 0,22).49-51

Efectividad de las intervenciones dirigidas a la retirada de BDZ

Los análisis de los datos científicos sugieren que la reducción gradual de las dosis de BDZ permite la interrupción definitiva de estos fármacos en el 25-85 % de los casos.21,52 Sobre la base de las conclusiones de una revisión sistemática, que incluyó 10 ECA que comprendían 763 personas, Pottie y otros miembros del grupo de trabajo sobre las guías de desprescripción de BZRA indicaron que la reducción lenta de las dosis de estos medicamentos se asoció con una probabilidad significativamente mayor de una retirada exitosa, tanto después de 3 meses (riesgo relativo [RR]: 3,45; IC 95 %: 1,49-7,99; 2 estudios; 107 participantes; datos de baja calidad), como después de un año (RR: 2,39; IC 95 %: 1,08-4,11; 1 estudio; 102 pacientes; datos de calidad moderada).21 Aunque se supone que el riesgo de síntomas de abstinencia transitorios o trastornos del sueño durante la desprescripción de BZRA es mayor que cuando se toman estos medicamentos, los datos preliminares de estudios observacionales no indican diferencias significativas en la frecuencia de aparición de síntomas de abstinencia después de tres meses de observación o problemas de sueño después de un año (muy baja calidad de datos).21

Reducción gradual de la dosis, no retirada repentina de BZRA

En las guías se proponen estrategias para la desprescripción de BDZ en personas que han usado estos medicamentos durante un largo período de tiempo y en personas mayores, pero no hay evidencias científicas del predominio de uno de los métodos. Los estudios sobre los efectos de cambiar BDZ con una acción de corta duración por un medicamento de acción prolongada (p. ej. diazepam) antes de llevar a cabo el procedimiento de desprescripción gradual de BDZ, no mostraron que dicho procedimiento estuviera asociado con una mayor probabilidad de una retirada exitosa de BDZ o un menor riesgo de aparición de síntomas de abstinencia o una disminución de su intensidad.53-55 En la mayoría de los ensayos clínicos las dosis de BDZ se redujeron gradualmente hasta la dosis más baja disponible (p. ej. 25 % cada 1-2 semanas hasta la retirada del medicamento). Al final de este proceso, a menudo se desaceleraba el ritmo (p. ej., la dosis se reducía en el 12,5 % cada 2 semanas). Este procedimiento se basó en los resultados de unos pocos estudios observacionales que mostraban que las dificultades más serias las debemos esperar en la segunda mitad del proceso de desprescripción gradual, ya que los síntomas de abstinencia a menudo se desarrollan después de reducir la dosis a ≤25 % de la dosis inicial.53
En general, se recomienda reducir gradualmente las dosis de BZRA, considerando que este método es mejor que la retirada abrupta.53-57 Un artículo de revisión publicado recientemente informó de que un 80 % de los estudios sobre este tema utilizaron un método de reducción gradual de la dosis del medicamento.58 Algunos datos provenientes de estudios observacionales indican que la reducción gradual de BZRA en personas con un tratamiento a largo plazo puede ser más beneficiosa (en comparación con la retirada repentina) debido al menor riesgo de aparición de síntomas de abstinencia o a la naturaleza más leve de estos.48,53 Sin embargo, la reducción de dosis muy lenta no parece más efectiva en la desprescripción de BZRA en comparación con una reducción de dosis más rápida.53,59 Los expertos y la práctica clínica indican que la retirada abrupta de BZRA puede considerarse una opción segura en casos seleccionados, siempre que se realice una supervisión adecuada del paciente (p. ej., en un entorno hospitalario), ya que pueden desarrollarse efectos adversos. Incluso en tales circunstancias, algunos pacientes no desarrollan complicaciones (o su gravedad no es significativa). No hay datos científicos fiables que permitan determinar después de cuánto tiempo hay que dejar de tomar BZRA en personas que toman estos medicamentos en dosis cada vez más bajas. Por lo tanto, es difícil verificar la tesis de que la reducción gradual de las dosis de BZRA sería un método más seguro y más efectivo que la retirada repentina de estos medicamentos en personas que toman BZRA en dosis bajas o típicas. Por lo tanto, se deben realizar estudios que comparen la efectividad de diferentes ritmos de reducción de dosis de BZRA.
La mayoría de los expertos recomiendan esquemas flexibles de desprescripción de BZRA, adaptados a las necesidades individuales del paciente, para maximizar las posibilidades de lograr el objetivo. Este proceso puede durar desde varias semanas hasta muchos meses, dependiendo de la edad del paciente, las enfermedades coexistentes, la BDZ que tome y su dosis, la causa principal para tomar estos medicamentos, la influencia de factores estresantes (ambientales o psicológicos), la disponibilidad de apoyo, la motivación del paciente para dejar de tomar BZRA, sus rasgos de personalidad, así como de su experiencia con intentos previos de retirada de BZRA.53,60,61 Se propone una estrategia de reducción de dosis más lenta para pacientes con mayor riesgo de regresar a los BZRA o experimentar efectos adversos asociados con la retirada de BZRA.

Uso de la terapia cognitivoconductual y no sustitución de BZRA con otros fármacos

La terapia cognitivoconductual (cognitive behavioural therapy, CBT) es un conjunto de intervenciones psicosociales que incluye técnicas cognitivas y conductuales destinadas a cambiar el comportamiento del paciente. Es el método de tratamiento no farmacológico más utilizado en personas que sufren de insomnio. La CBT puede llevarse a cabo de varias formas: como terapia individual o de grupo; también puede ser una herramienta específica de autoayuda. Los datos de una revisión sistemática llevada a cabo por los miembros del grupo de trabajo sobre las guías para la desprescripción de BZRA indican que el uso de la CBT como tratamiento complementario no aumenta significativamente la probabilidad de retirada de BDZ después de tres meses (RR: 1,18; IC 95 %: 0,87-1,61; datos de baja calidad) ni después de un año de observación (RR: 1,30; IC 95 %: 0,68-2,47; datos de baja calidad).
A pesar de estos resultados, la CBT parece una opción que vale la pena considerar, especialmente si el paciente no está listo para comenzar el proceso de retirada de BZRA de inmediato. Se han realizado muchos estudios sobre la efectividad individual de la CBT en personas que sufren de insomnio. Los expertos del American College of Physicians han otorgado a este método el estatus de terapia de elección en casos de insomnio crónico.15 Los resultados de las revisiones sistemáticas de alta calidad indican efectos clínicamente relevantes y duraderos de la CBT.62 Sin embargo, esta terapia no se encuentra ampliamente disponible y puede ser costosa. No obstante, existen fuentes y herramientas (gratuitas o por un módico precio) para que los pacientes puedan utilizar la CBT por sí mismos. Estos incluyen la aplicación móvil CBTi Coach (desarrollada bajo los auspicios del U.S. Department of Veteran Affairs; https://itunes.apple.com/ca/app/cbticoach/id655 918 660?mt=8), la página web Sleepwell (https://mysleepwell.ca/) creada en la Dalhousie University y el libro de ejercicios "Superar el insomnio", autoría de expertos del Duke University Insomnia and Sleep Research Program.63
No hay datos fiables que justifiquen el cambio de BDZ por melatonina, hipnóticos no benzodiacepínicos (como zopiclona o zaleplón), antidepresivos (p. ej., trazodona) o antiepilépticos (p. ej., ácido valproico o gabapentina), o el uso de estos medicamentos como parte de la terapia combinada con BDZ. Parece que tales estrategias no contribuyen a aumentar las posibilidades de una retirada exitosa de las BDZ.21,59

Educación del paciente sobre los posibles síntomas de abstinencia

Contrariamente al estado actual de conocimiento sobre los posibles efectos adversos, entre los factores mencionados con más frecuencia que obstaculizan la retirada de BZRA, tanto los pacientes como los médicos mencionan el miedo a los síntomas de abstinencia y la recurrencia del insomnio (escenario de elección del mal menor).52
Aproximadamente la mitad de los pacientes que decidieron intentar dejar los BZRA desarrollaron insomnio de rebote: aumento de la latencia del sueño, despertares más frecuentes durante la noche y reducción del tiempo total de sueño.48,53,64 Desafortunadamente, esto a menudo lleva a la conclusión errónea de que los BZRA tenían un efecto farmacológico beneficioso, lo que supone la vuelta al uso de estos medicamentos. Tanto los médicos como los pacientes deben ser conscientes de que, si se sigue un plan de retirada del medicamento, estos síntomas serán de carácter temporal y desaparecerán rápidamente (en menos de una semana).
Además del insomnio de rebote, se describieron muchos otros posibles síntomas de abstinencia. Cabe señalar que el conocimiento sobre el llamado síndrome de abstinencia se basa en gran medida en los resultados de los estudios en pacientes que eran adictos crónicos a BZRA, que tomaban estos medicamentos debido a la ansiedad o la depresión, y a dosis diarias más altas que las que generalmente se usan para el insomnio.48,53,65 Estos estudios han observado que los síntomas de abstinencia generalmente tenían una intensidad de leve a moderada y desaparecían con relativa rapidez. El síntoma somático más común fue el síndrome similar a la gripe (cefalea, sensación de debilidad general, fatiga, dolor muscular, sudoración excesiva, náuseas y disminución del apetito), y los síntomas psicológicos o psicomotores más comunes asociados con la retirada de BZRA fueron trastornos del sueño, ansiedad, agitación psicomotora, trastorno por déficit de atención, irritabilidad y manos temblorosas.
Algunos expertos, basándose en su propia experiencia clínica, afirman que la mayoría de estos síntomas de abstinencia, a excepción del insomnio por rebote y la ansiedad, rara vez se presentan en personas que intentan retirar los BZRA tomados solo para el insomnio. Esta conclusión es consistente con los datos obtenidos de unos pocos ECA sobre los síntomas de abstinencia en personas que toman BZRA debido al insomnio, en los que se encontró que la mayoría de las personas que decidieron reducir gradualmente la dosis de BZRA informaron de pocos síntomas de abstinencia, y si tales síntomas se desarrollaban, eran transitorios y manejables.66,67
El riesgo de aparición de síntomas de abstinencia puede aumentar después de tan solo dos semanas de tomar BZRA regularmente, y el tiempo de aparición de los síntomas generalmente se puede predecir en función de la vida media de la BDZ (es decir, cuando se toman BZRA con una vida media más corta, se deben esperar síntomas de abstinencia más tempranos). Tales síntomas, si aparecen, son leves en la mayoría de los casos y persisten por un tiempo relativamente corto (por 4-28 días).68,69 El desarrollo de síntomas graves de abstinencia en pacientes que siguen un plan de desprescripción de BZRA es raro.52 La reducción gradual de la dosis de BDZ reduce el riesgo de síntomas de abstinencia y su intensidad, pero no protege completamente contra ellos.
Los médicos deberían dedicar suficiente tiempo para explicar a sus pacientes qué síntomas de abstinencia pueden aparecer y que estos, generalmente, son leves y transitorios. También vale la pena desarrollar un plan de acción con el paciente en caso de que se desarrollen estos síntomas. En el caso de que los síntomas de abstinencia sean de una gravedad inaceptable para el paciente, las guías sugieren continuar el tratamiento con la dosis actual de BDZ durante 1-2 semanas y, después, volver a la estrategia de reducción gradual, pero más lenta, de la dosis del medicamento.

Grupos de pacientes que requieren atención especial durante la desprescripción de BZRA

Al decidir sobre el inicio y la elección del método de desprescripción de BZRA se debe considerar la posible influencia de enfermedades coexistentes, otros medicamentos tomados por el paciente y el riesgo de aparición de efectos adversos. El insomnio es un síntoma y no una enfermedad. Lo pueden provocar o agravar enfermedades somáticas o psíquicas coexistentes, tales como: trastornos de ansiedad, insuficiencia cardíaca, apnea obstructiva del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, diabetes mellitus, incontinencia urinaria, síndrome de piernas inquietas y síndromes de dolor tratados inadecuadamente (p. ej., en la osteoartritis). El insomnio también puede asociarse directa o indirectamente con los efectos adversos de otros medicamentos o con los alimentos consumidos. El insomnio a menudo es causado por el alcohol, la cafeína, antidepresivos y diuréticos. El procedimiento óptimo en tales casos es tratar de identificar y modificar dichos factores antes de comenzar la desprescripción de BDZ. La influencia de estas condiciones y otros medicamentos tomados por el paciente también debe evaluarse durante este proceso, ya que pueden contribuir a la aparición de supuestos síntomas de abstinencia, que se pueden malinterpretar fácilmente.
Es extremadamente importante tener en cuenta los trastornos mentales diagnosticados o potencialmente concomitantes. Las personas que han comenzado a tomar BDZ debido al insomnio a menudo sufren de trastornos afectivos o de ansiedad.70,71 Una de las consecuencias no deseadas de la retirada de estos medicamentos puede ser "revelar" síntomas de ansiedad no reconocidos o mitigados previamente. Esta posibilidad debe tenerse en cuenta durante la evaluación clínica inicial, durante las visitas de seguimiento y al desarrollar el plan de tratamiento.
La gravedad del síndrome de fragilidad también puede afectar a la decisión sobre la retirada, así como al ritmo al que se reduce la dosis de BZRA. En las personas con este síndrome, los efectos adversos de la farmacoterapia se desarrollan con mayor frecuencia y son más graves (el riesgo refleja el grado de deterioro funcional o el fenotipo); por lo tanto, estos individuos pueden ser más susceptibles a la aparición de efectos nocivos debido a la acción de los BZRA o a su desprescripción.72-74 Las escalas clínicamente validadas para evaluar la gravedad del síndrome de fragilidad pueden ser útiles (p. ej., la Canadian Study of Health and Aging Clinical Frailty Scale o el Study of Osteoporotic Fracture Frailty Index), ya que, como resultado de esta evaluación, se puede justificar una mayor precaución en la desprescripción y un ritmo más lento de reducción de la dosis de BZRA.75,76

Evitar activamente los problemas con la desprescripción de BZRA

La mejor manera de evitar los problemas relacionados con la desprescripción de BZRA y los efectos adversos asociados con estos medicamentos es no usar estas sustancias. Aunque hay pocas indicaciones para la toma de BZRA en el ámbito ambulatorio, aparte del insomnio (tratamiento a corto plazo de una crisis epiléptica o de los síntomas del síndrome de abstinencia alcohólica; tratamiento complementario de los trastornos de ansiedad, procedimientos anestésicos), la única indicación registrada [en Canadá — nota del editor] es para el tratamiento a corto plazo (<2 semanas) del insomnio. Sin embargo, a la luz de los resultados de los estudios que indican que el riesgo de efectos adversos asociados con tomar BZRA es aproximadamente el doble de la probabilidad de lograr una mejor calidad del sueño, parece que el equilibrio general de riesgos y beneficios es desfavorable (incluso como parte de la terapia a corto plazo). Por lo tanto, estos medicamentos no deberían usarse para el insomnio (especialmente en personas mayores).23 Esto también se aplica al tratamiento hospitalario, ya que los BZRA a menudo se administran a pacientes con insomnio a corto plazo relacionado con la estancia en el hospital; sin embargo, este procedimiento es uno de los factores de riesgo más importantes después de salir del hospital tanto para comenzar a tomar BDZ como para el uso prolongado de BDZ.77,78

Conclusiones

En vista del riesgo significativo de daño a la salud resultante de tomar BZRA y la falta de beneficios clínicos significativos para el paciente, las acciones para la desprescripción de estos medicamentos son una de las prioridades mundiales para la seguridad de la farmacoterapia. Las nuevas guías de práctica clínica proporcionan un resumen útil de los datos científicos disponibles y muestran cómo descontinuar los BZRA. Se necesitan más estudios para evaluar las diferentes estrategias de reducción de dosis para estos medicamentos, los métodos de participación del paciente y los objetivos de tratamiento a largo plazo importantes para los pacientes.

Bibliografía:

1. Hogan D.B., Maxwell C.J., Fung T.S., Ebly E.M., Canadian Study of Health and Aging: Prevalence and potential consequences of benzodiazepine use in senior citizens: results from the Canadian Study of Health and Aging, Can. J. Clin. Pharmacol., 2003; 10: 72–77
2. Ng B.J., Le Couteur D.G., Hilmer S.N., Deprescribing benzodiazepines in older patients: impact of interventions targeting physicians, pharmacists, and patients, Drugs Aging, 2018; 35: 493–521
3. Cadogan C.A., Ryan C., Cahir C., et al., Benzodiazepine and Z-drug prescribing in Ireland: analysis of national prescribing trends from 2005 to 2015, Br. J. Clin. Pharmacol., 2018; 84: 1354–1363
4. Hausken A.M., Furu K., Skurtveit S., et al., Starting insomnia treatment: the use of benzodiazepines versus z-hypnotics. A prescription database study of predictors, Eur. J. Clin. Pharmacol., 2009; 65: 295–301
5. Iaboni A., Bronskill S.E., Reynolds K.B., et al., Changing pattern of sedative use in older adults: a population-based cohort study, Drugs Aging, 2016; 33: 523–533
6. Clay E., Falissard B., Moore N., Toumi M., Contribution of prolonged-release melatonin and anti-benzodiazepine campaigns to the reduction of benzodiazepine and Z-drugs consumption in nine European countries, Eur. J. Clin. Pharmacol., 2013; 69: 1–10
7. Pek E.A., Remfry A., Pendrith C., et al., High prevalence of inappropriate benzodiazepine and sedative hypnotic prescriptions among hospitalized older adults, J. Hosp. Med., 2017; 12: 310–316
8. Batty G.M., Hooper R., Oborne C.A., Jackson S.H.D., Investigating intervention strategies to increase the appropriate use of benzodiazepines in elderly medical in-patients, Br. J. Clin. Gov., 2001; 6: 252–258
9. Moore T.J., Mattison D.R., Assessment of patterns of potentially unsafe use of zolpidem, JAMA Intern. Med., 2018; 178: 1275–1277
10. Neutel C.I., The epidemiology of long-term benzodiazepine use, Int. Rev. Psychiatry, 2005; 17: 189–197
11. Lee T.C., Bonnici A., Tamblyn R., McDonald E.G., Inpatient Z-drug use commonly exceeds safe dosing recommendations, PLoS One, 2017; 12: e0 177 645
12. Tannenbaum C., Farrell B., Shaw J., et al., An ecological approach to reducing potentially inappropriate medication use: Canadian Deprescribing Network, Can. J. Aging, 2017; 36: 97–107
13. American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel, American Geriatrics Society 2015 updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults, J. Am. Geriatr. Soc., 2015; 63: 2227–2246
14. O’Mahony D., O’Sullivan D., Byrne S., et al., STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2, Age Ageing, 2014; 44: 1–6
15. Qaseem A., Kansagara D., Forciea M.A., et al., Management of chronic insomnia disorder in adults: a clinical practice guideline from the American College of Physicians, Ann. Intern. Med., 2016; 165: 125–133
16. Sateia M.J., Buysse D.J., Krystal A.D., et al., Clinical practice guideline for the pharmacologic treatment of chronic insomnia in adults: an American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline, J. Clin. Sleep Med., 2017; 13: 307–349
17. Riemann D., Baglioni C., Bassetti C., et al., European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia, J. Sleep Res., 2017; 26: 675–700
18. Farrell B., Tsang C., Raman-Wilms L., et al., What are priorities for deprescribing for elderly patients? Capturing the voice of practitioners: a modified delphi process, PLoS One, 2015; 10: e0 122 246
19. Page A.T., Clifford R.M., Potter K., et al., The feasibility and effect of deprescribing in older adults on mortality and health: a systematic review and meta-analysis, Br. J. Clin. Pharmacol., 2016; 82: 583–623
20. Dills H., Shah K., Messinger-Rapport B., et al., deprescribing medications for chronic diseases management in primary care settings: a systematic review of randomized controlled trials, J. Am. Med. Dir. Assoc., 2018; 19: 923–935.e2
21. Pottie K., Thompson W., Davies S., et al., Deprescribing benzodiazepine receptor agonists: evidence-based clinical practice guideline, Can. Fam. Physician, 2018; 64: 339–351
22. Huedo-Medina T.B., Kirsch I., Middlemass J., et al., Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration, BMJ, 2012; 345: e8343–e8343
23. Glass J., Lanctôt K.L., Herrmann N., et al., Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits, BMJ, 2005; 331: 1169
24. Buscemi N., Vandermeer B., Friesen C., et al., The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs, J. Gen. Intern. Med., 2007; 22: 1335–1350
25. Rösner S., Englbrecht C., Wehrle R., et al., Eszopiclone for insomnia, Cochrane Database Syst. Rev., 2018; 10: CD010 703
26. Parrino L., Terzano M.G., Polysomnographic effects of hypnotic drugs. A review, Psychopharmacology (Berl.), 1996; 126: 1–16
27. Vinkers C.H., Olivier B., Mechanisms underlying tolerance after longterm benzodiazepine use: a future for subtype-selective GABA(A) receptor modulators?, Adv. Pharmacol. Sci., 2012; 2012: 416 864
28. Xing D., Ma X.L., Ma J.X., et al., Association between use of benzodiazepines and risk of fractures: a meta-analysis, Osteoporos. Int., 2014; 25: 105–120
29. Dassanayake T., Michie P., Carter G., Jones A., Effects of benzodiazepines, antidepressants and opioids on driving, Drug Saf., 2011; 34: 125–156
30. National Institute for Health and Care Excellence, Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia, [Internet]. https:// www.nice.org.uk/guidance/ta77. Accessed October 12, 2018
31. Treves N., Perlman A., Kolenberg Geron L., et al., Z-drugs and risk for falls and fractures in older adults – a systematic review and meta-analysis, Age Ageing, 2018; 47: 201–208
32. Brasure M., MacDonald R., Fuchs E., et al., Management of insomnia disorder [Internet]. Rockville (MD), Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2015 Dec. (Comparative Effectiveness Reviews, No. 159.). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK343 503/. Accessed October 12, 2018
33. de las Cuevas C., Sanz E., de la Fuente J., Benzodiazepines: more “behavioural” addiction than dependence, Psychopharmacology (Berl.), 2003; 167: 297–303
34. Soyka M., Treatment of benzodiazepine dependence, N. Engl. J. Med., 2017; 376: 1147–1157
35. Panneman M.J.M., Goettsch W.G., Kramarz P., Herings R.M.C., The costs of benzodiazepine-associated hospital-treated fall injuries in the EU: a Pharmo study, Drugs Aging, 2003; 20: 833–839
36. Dionne P.A., Vasiliadis H.M., Latimer E., et al., Economic impact of inappropriate benzodiazepine prescribing and related drug interactions among elderly persons, Psychiatr. Serv., 2013; 64: 331–338
37. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E., et al., GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations, BMJ, 2008; 336: 924–926
38. Jansen J., Naganathan V., Carter S.M., et al., Too much medicine in older people? Deprescribing through shared decision making, BMJ, 2016; 353: i2893
39. Reeve E., Shakib S., Hendrix I., et al., Review of deprescribing processes and development of an evidence-based, patient-centred deprescribing process, Br. J. Clin. Pharmacol., 2014; 78: 738–747
40. Sirois C., Ouellet N., Reeve E., Communitydwelling older people’s attitudes towards deprescribing in Canada, Res. Social Adm. Pharm., 2017; 13: 864–870
41. Reeve E., Wiese M.D., Hendrix I., et al., People’s attitudes, beliefs, and experiences regarding polypharmacy and willingness to deprescribe, J. Am. Geriatr. Soc., 2013; 61: 1508–1514
42. Galazzi A., Lusignani M., Chiarelli M.T., et al., Attitudes towards polypharmacy and medication withdrawal among older inpatients in Italy, Int. J. Clin. Pharm., 2016; 38: 454–461
43. Hoffmann T.C., Del Mar C., Patients’ expectations of the benefits and harms of treatments, screening, and tests, JAMA Intern. Med., 2015; 175: 274–286
44. Rapoport M.J., Lanctôt K.L., Streiner D.L., et al., Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis, J. Clin. Psychiatry, 2009; 70: 663–673
45. Dou C., Rebane J., Bardal S., Interventions to improve benzodiazepine tapering success in the elderly: a systematic review, Aging Ment. Health, 2019; 23: 411–416
46. Tannenbaum C., Martin P., Tamblyn R., et al., Reduction of inappropriate benzodiazepine prescriptions among older adults through direct patient education, JAMA Intern. Med., 2014; 174: 890–898
47. Vicens C., Bejarano F., Sempere E., et al., Comparative efficacy of two interventions to discontinue long-term benzodiazepine use: cluster randomised controlled trial in primary care, Br. J. Psychiatry, 2014; 204: 471–479
48. Rickels K., Schweizer E., Case W.G., Greenblatt D.J., Longterm therapeutic use of benzodiazepines. I. Effects of abrupt discontinuation, Arch. Gen. Psychiatry, 1990; 47: 899–907
49. Lee J.Y., Holbrook A., The efficacy of fall-risk-increasing drug (FRID) withdrawal for the prevention of falls and fall-related complications: protocol for a systematic review and meta-analysis, Syst. Rev., 2017; 6: 33
50. Lee J., Negm A., Wong E., Holbrook A., Does deprescribing fall-associated drugs reduce falls and its complications?: a systematic review, Innovation in Aging, 2017; 1 (suppl. 1): 268–268
51. Barker M.J., Greenwood K.M., Jackson M., Crowe S.F., Persistence of cognitive effects after withdrawal from long-term benzodiazepine use: a meta-analysis, Arch. Clin. Neuropsychol., 2004; 19: 437–454
52. Paquin A.M., Zimmerman K., Rudolph J.L., Risk versus risk: a review of benzodiazepine reduction in older adults, Expert Opin. Drug Saf., 2014; 13: 919–934
53. Schweizer E., Rickels K., Case W.G., Greenblatt D.J., Long-term therapeutic use of benzodiazepines. II. Effects of gradual taper, Arch. Gen. Psychiatry, 1990; 47: 908–915
54. Denis C., Fatseas M., Lavie E., et al., Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings, Cochrane Database Syst. Rev., 2006; 3: CD005 194
55. Denis C., Fatseas M., Lavie E., et al., WITHDRAWN: Pharmacological interventions for benzodiazepine mono-dependence management in outpatient settings, Cochrane Database Syst. Rev., 2013; 6: CD005 194
56. Dell’osso B., Lader M., Do benzodiazepines still deserve a major role in the treatment of psychiatric disorders? A critical reappraisal, Eur. Psychiatry, 2013; 28: 7–20
57. Baandrup L., Ebdrup B.H., Rasmussen J.O., et al., Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users, Cochrane Database Syst. Rev., 2018; 3: CD011 481
58. Pollmann A.S., Murphy A.L., Bergman J.C., Gardner D.M., Deprescribing benzodiazepines and Z-drugs in communitydwelling adults: a scoping review, BMC Pharmacol. Toxicol., 2015; 16: 19
59. Parr J.M., Kavanagh D.J., Cahill L., et al., Effectiveness of current treatment approaches for benzodiazepine discontinuation: a meta-analysis, Addiction, 2009; 104: 13–24
60. Ashton H., The diagnosis and management of benzodiazepine dependence, Curr. Opin. Psychiatry, 2005; 18: 249–255
61. Gulbranson K., Lemay G., Molnar F.J., Deprescribing benzodiazepines in the elderly: a review, Can. Geriatr. Soc., 2017; 7: 1 
62. Trauer J.M., Qian M.Y., Doyle J.S., et al., Cognitive behavioral therapy for chronic insomnia, Ann. Intern. Med., 2015; 163: 191
63. Edinger J.D., Carney C.E., Overcoming insomnia: a cognitive – behavioral therapy approach, workbook, 2nd ed, Oxford University Press, 2014: 105
64. Dikeos D., Soldatos C., The pharmacotherapy of insomnia: efficacy and rebound with hypnotic drugs, J. Clin. Psychiatry, 2002; 4 (suppl. 1): 27–32
65. Busto U., Sellers E.M., Naranjo C.A., et al., Withdrawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines, N. Engl. J. Med., 1986; 315: 854–859
66. Morin C.M., Bastien C., Guay B., et al., Randomized clinical trial of supervised tapering and cognitive behavior therapy to facilitate benzodiazepine discontinuation in older adults with chronic insomnia, Am. J. Psychiatry, 2004; 161: 332–342
67. Belleville G., Guay C., Guay B., Morin C.M., Hypnotic taper with or without self-help treatment of insomnia: A randomized clinical trial, J. Consult. Clin. Psychol., 2007; 75: 325–335
68. Hood S.D., Norman A., Hince D.A., et al., Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil, Br. J. Clin. Pharmacol., 2014; 77: 285–294
69. Pétursson H., The benzodiazepine withdrawal syndrome, Addiction, 1994; 89: 1455–1459
70. Schutte-Rodin S., Broch L., Buysse D., et al., Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults, J. Clin. Sleep Med., 2008; 4: 487–504
71. Baglioni C., Battagliese G., Feige B., et al., Insomnia as a predictor of depression: a meta-analytic evaluation of longitudinal epidemiological studies, J. Affect. Disord., 2011; 135: 10–19
72. Clegg A., Young J., Iliffe S., et al., Frailty in elderly people, Lancet, 2013; 381: 752–762
73. Hilmer S.N., Gnjidic D., Prescribing for frail older people, Aust. Prescr., 2017; 40: 174–178
74. Frailty, polypharmacy and deprescribing, Drug Ther. Bull., 2016; 54: 69–72
75. Rockwood K., Song X., MacKnight C., et al., A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people, CMAJ, 2005; 173: 489–495
76. Ensrud K.E., Ewing S.K., Taylor B.C., et al., Comparison of 2 frailty indexes for prediction of falls, disability, fractures, and death in older women, Arch. Intern. Med., 2008; 168: 382
77. Grad R., Tamblyn R., Holbrook A.M., et al., Risk of a new benzodiazepine prescription in relation to recent hospitalization, J. Am. Geriatr. Soc., 1999; 47: 184–188
78. Bell C.M., Fischer H.D., Gill S.S., et al., Initiation of benzodiazepines in the elderly after hospitalization, J. Gen. Intern. Med., 2007; 22: 1024–1029

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