Seguridad en el uso de agonistas del receptor de GLP-1 en diabetes tipo 2

Siglas y abreviaturas: ACV — accidente cerebrovascular, ECA — ensayo controlado aleatorizado, eTFG — tasa de filtración glomerular estimada, GLP 1 — péptido similar al glucagón tipo 1, IC — intervalo de confianza, IMC — índice de masa corporal, MACE (major adverse cardiovascular event) — eventos cardiovasculares mayores, NNH — número necesario a danar, NNT — número necesario a tratar, RR — riesgo relativo

Metodología: revisión sistemática con un metanálisis de 7 ECA publicados en 2015-2019

Población: 56 004 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (edad media 64 años, promedio de hombres 64 %), IMC promedio 32 kg/m2, duración de la diabetes promedio 12,7 años, HbA1c promedio 8,2 %, diagnóstico de enfermedad cardiovascular en 31-100 %, antecedentes de insuficiencia cardíaca promedio 17 %, promedio de eTFG 78 ml/min/1,73 m², consumo actual: biguanidas, promedio 75 %; insulina, promedio 47 %; sulfonilureas, promedio 39 % de los pacientes

Intervención: agonista del receptor de GLP-1 (albiglutida VSc 30 o 50 mg/semana [estudio Harmony Outcomes], dulaglutida VSc 1,5 mg/semana [REWIND], exenatida VSc 2 mg/semana [EXSCEL], lixisenatida VSc 20 µg/d [estudio ELIXA], liraglutida VSc 1,8 mg/d [LEADER], semaglutida VSc 0,5 o 1 mg/d [SUSTAIN 6], semaglutida VO 14 mg/d [PIONEER 6])

Control: placebo

Resultados: ver tabla

Leszek Czupryniak

Siglas y abreviaturas: ADA (American Diabetes Association) – Asociación Americana de Diabetes, CVOT (cardiovascular outcomes trials) – estudios de evaluación del riesgo cardiovascular, EASD (European Foundation for the Study of Diabetes) – Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, FDA (Food and Drug Administration) – Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, GLP-1 – péptido similar al glucagón tipo 1, MACE (major adverse cardiovascular event) — eventos cardiovasculares mayores, SGLT-2 – cotransportador sodio-glucosa tipo 2 

El metaanálisis de Kristensen y cols.¹ es un trabajo excepcional. Incluyó 7 ensayos aleatorizados que se realizaron para evaluar la seguridad cardíaca de los agonistas del receptor de GLP-1 utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo 2. Los resultados de estos ensayos se anunciaron en los últimos 3 años (el primero fue el estudio LEADER [2016]² y el último, REWIND [2019]³), y fueron tan importantes que muy rápidamente condujeron a un cambio en el concepto sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se resumieron en un documento de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) de octubre de 2018⁴. El principal cambio es la introducción del principio de que en la terapia de la diabetes tipo 2, si no se logra el control glucémico deseado después del uso de la metformina como medicamento de primera elección, antes de la inclusión de otro medicamento antidiabético, se debe realizar una evaluación de la aparición de complicaciones vasculares (tanto macro- como microangiopatías) en el paciente y, en función de su presencia, se debe tomar la decisión sobre el medicamento a elegir. Más específicamente: se supone que si una persona con diabetes tiene una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, existen indicaciones para el tratamiento con un inhibidor de SGLT-2 o un agonista del receptor de GLP-1 (fig.). El uso de un medicamento de cualquiera de estos dos grupos no depende esencialmente del nivel de control de la diabetes y en la actualidad se recomienda administrarlo, por ejemplo, a un paciente después de un infarto de miocardio o función renal deficiente, incluso si la diabetes está bien controlada.^4,5

Sin embargo, esto no significa que estos medicamentos, tanto los inhibidores de SGLT-2 como los agonistas del receptor de GLP-1, solo estén reservados para pacientes con complicaciones tardías de la diabetes. Debido a sus efectos antihiperglucémicos, pueden utilizarse en combinación con la metformina en todos los pacientes, pero deben utilizarse de modo imperativo en pacientes con alto o muy alto riesgo cardiovascular.^4,5

Este cambio fundamental en el enfoque del tratamiento de la diabetes tipo 2 es una consecuencia de los resultados de los ensayos, entre otros, los incluidos en el metaanálisis de Kristensen y cols. Se llevó a cabo en respuesta a un requerimiento de 2008 de la FDA, que recomendaba que los nuevos fármacos antidiabéticos se probaran después de su autorización de comercialización en los Estados Unidos en cuanto a su impacto sobre el riesgo cardiovascular en pacientes con un alto riesgo cardiovascular. Los primeros resultados de estos estudios (los llamados estudios de evaluación del riesgo cardiovascular, CVOT) aparecieron en 2013 y hacían referencia a los inhibidores de la DPP-4 (gliptina). Resultó entonces que tienen una influencia neutral en el curso de las complicaciones macro- y microvasculares. El proceso de cambio de los principios de la farmacoterapia diabética comenzó con el anuncio, en septiembre de 2015, de los resultados del estudio EMPAREG-OUTCOME, los cuales demostraron que el uso de la empagliflozina (un inhibidor de SGLT-2) contribuye a reducir el riesgo de muerte cardiovascular casi en el 40 % a lo largo de 3-4 años.⁶ Desde entonces, sucesivos estudios CVOT han confirmado el efecto beneficioso sobre el riesgo cardiovascular de este grupo de fármacos y de los agonistas del receptor de GLP-1.^7,8 La mayoría (7) de estudios publicados de este tipo se refiere a este último grupo, y todos ellos han sido incluidos en este metaanálisis.¹

Kristensen y cols., haciendo cálculos basados en los resultados de estos estudios, que incluyen un total de 56 004 pacientes que han tenido diabetes durante un promedio de 12,7 años, concluyeron que el uso de agonistas del receptor de GLP-1 reduce el riesgo de MACE en un 12 %, y el riesgo de agravamiento de la enfermedad renal crónica en un 17 % en el período de 1,3-5,4 años. Curiosamente, estos medicamentos también ralentizan la progresión de la insuficiencia cardíaca (este efecto se observó principalmente en personas tratadas con inhibidores de SGLT-2).⁷ Por lo tanto, el análisis de Kristensen y cols. trae noticias indudablemente buenas para los diabéticos, sus familias y los médicos.

Los agonistas del receptor de GLP-1, análogos sintéticos de la hormona secretada fisiológicamente por las células del intestino delgado en respuesta a una comida, tienen muchas ventajas. Estimulan la secreción de insulina en función de la gravedad de la hiperglucemia, inhiben el vaciado gástrico y estimulan el centro de saciedad, y así, además de reducir la glucemia, conducen a una pérdida de peso (a veces incluso significativa). Estos medicamentos, como los inhibidores de SGLT-2, no inducen a la hipoglucemia, lo cual es importante para la seguridad de su uso. Por lo general, se toleran bien y el principal efecto adverso son las náuseas durante las primeras semanas de tratamiento. Desde el punto de vista del paciente, una cierta desventaja de estos medicamentos es la necesidad de tomarlos en inyecciones subcutáneas. La liraglutida (el fármaco más utilizado de este grupo) requiere una administración diaria, pero los fármacos más nuevos (p. ej., la dulaglutida) solo deben utilizarse una vez a la semana. Tampoco es una terapia barata.

Los resultados de los estudios CVOT, que indican una influencia positiva de los agonistas de los receptores de GLP-1 en el riesgo cardiovascular, llevaron a la ADA y a la EASD a recomendarlos como la primera terapia de inyección en la diabetes tipo 2 antes de que se implemente la terapia con insulina, y el trabajo de Kristensen y cols. confirma esta dirección de desarrollo de la farmacoterapia de la diabetes tipo 2. Sin embargo, es necesario añadir alguna información adicional a las conclusiones anteriores. En primer lugar, como muestran los resultados detallados de cada uno de los 7 estudios analizados, para que un paciente se beneficie en términos de riesgo cardiovascular, debe tomar este medicamento al menos una docena de meses y, en general, durante muchos años. En segundo lugar, el grado de reducción del riesgo cardiovascular variaba según el medicamento, los estudios tenían una duración diferente y las poblaciones estudiadas eran diferentes. Por ejemplo, en el estudio LEADER con liraglutida, el 81 % de los participantes tenía enfermedad cardiovascular², mientras que en el estudio REWIND con dulaglutida tales pacientes eran solo el 31 %.3 Por esta razón, se cree que la dulaglutida ha demostrado su potencial para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes del grupo de prevención primaria (es decir, principalmente con factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares), pero en el caso de otros agonistas del receptor de GLP-1, las pruebas del efecto sobre el riesgo cardiovascular en este grupo de pacientes no fueron tan convincentes. En tercer lugar, los diferentes medicamentos del grupo de agonistas del receptor de GLP-1 difieren en su origen: la exenatida y la lixisenatida se derivan del exendín-4 y se clasifican como preparados de acción más corta, que son productos sintéticos con una secuencia de aminoácidos casi o totalmente idéntica a la del GLP-1 humano. No se puede descartar que estas diferencias puedan ser responsables, en cierta medida, de la diferente eficacia de este grupo de medicamentos en la prevención cardiovascular. En cuarto lugar, el mecanismo vasoprotector de los agonistas de los receptores de GLP-1 es esencialmente desconocido, por lo que, aunque existen muchas hipótesis, no se sabe cómo estos fármacos pueden reducir el riesgo de muerte cardíaca o inhibir la progresión de la enfermedad renal crónica.^9,10 Sin embargo, más de 10 años de experiencia con este grupo de medicamentos (la exenatida, el primero de ellos, se introdujo en 2005) y los resultados de los estudios incluidos en el metaanálisis de Kristensen y cols., indican que son muy eficaces para reducir la glucemia (similar a la insulina) y el peso corporal, no causan hipoglucemia, son oncológicamente seguros y reducen significativamente, en términos generales, el riesgo de desarrollar complicaciones vasculares en la diabetes. Si no fuera por la barrera económica, los pacientes los utilizarían mucho más a menudo, como lo requiere el estado actual de los conocimientos médicos.¹¹

Fig. Algoritmo de tratamiento de la diabetes tipo 2 (a base del consenso de la ADA y EASD del 2018, modificadas)