Guías: enfermedad por reflujo gastroesofágico y esófago de Barrett

Siglas y abreviaturas: AAS — ácido acetilsalicílico, AE — adenocarcinoma esofágico, AINE — fármacos antinflamatorios no esteroideos, ARF — ablación por radiofrecuencia, AspECT — Aspirin and Esomeprazole in Barrett Esophagus, BoB CAT — Benign Barrett’s and Cancer Taskforce, DAG — displasia de alto grado, DBG — displasia de bajo grado, EB — esófago de Barrett, ERGE — enfermedad por reflujo gastroesofágico, GRADE — Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation, IBP — inhibidores de la bomba de protones, MI — metaplasia intestinal, NICE — National Institute of Health and Care Excellence, SBG — Sociedad Británica de Gastroenterología

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es común en personas de todas las edades.¹ Abarca el espectro desde síntomas molestos poco frecuentes hasta un síndrome debilitante, y puede evolucionar hacia un estado precanceroso: el esófago de Barrett (EB). La ERGE se asocia con complicaciones de salud y económicas, tanto por el absentismo laboral como por ser una carga directa para el sistema sanitario.^2-4 Si a esto se suma la mortalidad relacionada con el adenocarcinoma esofágico (AE) en el contexto del EB,⁵ la ERGE requiere la implicación sustancial tanto de la atención médica primaria como de la especializada.^6,7 Por esta razón, el National Institute of Health and Care Excellence (NICE)⁸ ha desarrollado guías exhaustivas de procedimientos en enfermos con ERGE. Está disponible también un consenso internacional sobre el procedimiento en los estados precancerosos del esófago, elaborado por el grupo Benign Barrett’s and Cancer Taskforce (BoB CAT)⁹ y apoyado por el NICE. El propósito de este artículo es resumir los datos de estas guías y presentar las noticias importantes. Se han seleccionado solo estos 2 documentos para la revisión, ya que otras guías no cumplían de manera suficiente con los estándares para la evaluación de revisiones sistemáticas.¹⁰

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

La ERGE es común en todo el mundo.⁴ Se manifiesta con varios síntomas, pero los típicos son: dolor epigástrico, pirosis, reflujo ácido y vómitos. Aunque las guías del NICE confirman que no existen criterios universalmente aceptados para el diagnóstico de la ERGE, recuerdan, no obstante, el amplio consenso del grupo de trabajo de 1988,¹¹ confirmado por la Sociedad Británica de Gastroenterología (SBG) en 1996,¹² según el cual se considera ERGE a cualquier síntoma asociado con la parte superior del tracto digestivo que se mantiene durante 4 semanas como mínimo.

Muchas afecciones pueden causar síntomas que los pacientes describen como "pirosis" o "reflujo", pero que, en realidad, no se asocian con el reflujo ácido. El diagnóstico diferencial de estos síntomas incluye: reflujo gastroesofágico ácido, trastornos de la motilidad esofágica, como acalasia o espasmo esofágico difuso (esófago de sacacorchos), trastornos funcionales esofágicos e incluso dolor anginoso.¹³ Además, la enfermedad por reflujo gastroesofágico real puede manifestarse insidiosamente junto con rinitis, asma, tos, ronquera o puede discurrir de forma asintomática.¹⁴ El diagnóstico preliminar de reflujo puede resultar más difícil debido a su manifestación atípica. Por lo tanto, lo más importante es permanecer alerta a este respecto, y el diagnóstico puede confirmarse mediante la respuesta al tratamiento de prueba y mediante estudios de diagnóstico adicionales (fig.) Con este propósito se realizan la endoscopia del tracto digestivo superior, menos frecuentemente la pH-metría y la manometría esofágica.

Debido a que estos son estudios invasivos, el primer paso es establecer un diagnóstico basado en el cuadro clínico, seguido de un tratamiento empírico con un inhibidor de la bomba de protones (IBP) junto con cambios simultáneos en el estilo de vida del enfermo.

Cambios en el estilo de vida

Existen factores desencadenantes o factores de riesgo específicos de la ERGE que el enfermo puede modificar¹⁵ para aliviar las molestias.¹⁶ En las guías del NICE se llevó a cabo un análisis de las evidencias científicas procedentes de muchos estudios. Aunque no se realizaron ensayos controlados aleatorizados, los estudios de cohorte retrospectivos revelaron ciertas correlaciones importantes que presentamos a continuación. En la mayoría de los estudios, la odds ratio (OR) fue inferior a 2 y, por lo tanto, no se demostró una fuerte relación entre la ERGE y: la obesidad (ensayo con participación de 12 349 enfermos con IMC >28,2 kg/m², OR 1,93; IC 95 %: 1,49-2,52;17 otro estudio con 1524 enfermos con IMC >30 kg/m², OR 2,8; IC 95 %: 1,7-4,5),¹⁸ el tabaquismo (7015 personas que han fumado en cualquier momento de su vida: OR 2,46; IC 95 %: 1,89-3,19;19 1676 personas que fuman actualmente: OR 1,69; IC 95 %: 1,27-2,26),²⁰ el consumo de alcohol (1524 pacientes que toman alcohol >6 bebidas alcohólicas a la semana: OR 1,9; IC 95 %: 1,1-3,3),¹⁸ la esofagitis (7015 enfermos que toman alcohol en cualquier cantidad: OR 1,87; IC 95 %: 1,44-2,43)¹⁹ ni la toma del café (no se descubrieron efectos beneficiosos ni adversos). Son escasas las evidencias sobre la relación entre la ERGE y comidas nocturnas, acostarse en posición horizontal y consumir chocolate y alimentos grasos. En resumen, los cambios individuales tienen por lo general un impacto menor o moderado en los síntomas, y tan solo en algunos estudios se evaluaron los efectos a largo plazo de las intervenciones dirigidas a los factores anteriormente mencionados.

Existen ciertas evidencias que indican que la reducción de peso hace disminuir los síntomas de la ERGE y que el beneficio máximo se consigue con un valor del IMC normal.²¹ La reducción de peso también tiene un efecto beneficioso en diversas enfermedades concomitantes, como diabetes, hipertensión arterial y cardiopatía isquémica. Asimismo, las evidencias científicas demuestran que, en personas obesas con una mayor cantidad de grasa visceral, la cantidad de grasa alrededor del esfínter esofágico inferior también aumenta, lo que se asocia con alteraciones de su función.

Los materiales educativos pueden resultar muy útiles, pero varían según el entorno, el idioma o los factores culturales del enfermo. Encontrar información fiable y útil para el paciente puede ser difícil y llevar tiempo. Muchos enfermos con ERGE se preocupan por sus dolencias, con lo que pueden adquirir malos hábitos, como tabaquismo o toma de alcohol, y de esa manera empeorar aún más su estado de salud. En la revisión sistemática de los estudios que habían evaluado la calidad de vida asociada con la salud en referencia a los síntomas de la ERGE, Becher y cols. llegaron a la conclusión de que las personas con síntomas persistentes conseguían resultados inferiores, tanto en referencia a la condición física como mental. Por lo tanto, es importante investigar este asunto con la debida atención.²³

Inhibidores de bomba de protones

El principio fundamental del uso de los IBP en la ERGE es administrar estos medicamentos a las dosis efectivas más bajas y por un tiempo corto.²⁴ La falta de respuesta a los IBP en atención primaria ocurrió en el 17-32 % de los enfermos, de acuerdo con una de las revisiones sistemáticas,²⁵ mientras que fue del 26-44 % en atención especializada, según la revisión Cochrane.²⁶ Al igual que en el caso de todas las enfermedades refractarias al tratamiento, se debe asegurar que el paciente cumpla con las indicaciones en el inicio de la terapia, ya que, en el grupo de enfermos con síntomas persistentes, el porcentaje de personas que cumplen con las indicaciones es del 44-56 %, mientras que entre los enfermos con un control adecuado de los síntomas es del 84 %.²⁷

El uso de los IBP es generalmente muy seguro, y los efectos secundarios y las interacciones son poco frecuentes.²⁸ Numerosos ensayos, incluidos muchos estudios de cohorte retrospectivos, establecieron un vínculo entre el uso del IBP y un mayor riesgo de diversas enfermedades tales como: infección por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile,²⁹ neumonía,^30,31 demencia, así como infarto de miocardio,³² enfermedad renal crónica³³ y fracturas óseas.³⁴ Una limitación general de los grandes estudios de cohorte retrospectivos es que los vínculos establecidos a menudo se interpretan de manera errónea como relaciones de causa y efecto. Por lo tanto, en el caso de los IBP, es importante realizar un análisis cuidadoso de la literatura, ya que numerosos ensayos controlados aleatorizados han demostrado la seguridad del uso de los IBP. Los últimos datos procedentes del estudio AspECT (Aspirin and Esomeprazole in Barrett Esophagus), un ensayo aleatorizado que evalúa la eficacia del uso a largo plazo de altas dosis de IBP para prevenir la progresión del esófago de Barrett hacia el AE, no demuestran una mayor incidencia de eventos adversos.³⁵ Para realizar este estudio, 2557 personas con esófago de Barrett fueron asignadas aleatoriamente a grupos que tomaron dosis altas o bajas de IBP, con o sin ácido acetilsalicílico (AAS), durante 10 años. Solo 13 efectos adversos graves (evaluados en 3-5 en la clasificación de Common Terminology Criteria for Adverse Events) se consideraron asociados con el uso de los IBP, y la frecuencia de efectos adversos graves relacionada con el tratamiento fue inferior al 1 %.

El NICE confirma que existe un vínculo entre la ingesta de los IBP y las fracturas óseas³⁶ o la infección por C. difficile.³⁷ Por lo tanto, estos medicamentos deben usarse con precaución en personas con riesgo de osteoporosis y, en el caso de llevar un tratamiento largo con los IBP, se debe considerar la medición de la densidad mineral ósea. Además, continuar el tratamiento con los IBP cuando no se produce mejoría del estado clínico contribuye a la polipragmasia y al incumplimiento de las indicaciones de medicación por parte del enfermo.³⁸ En conclusión: los IBP deben usarse en el tratamiento de la ERGE a las dosis más bajas y durante el período más breve posible, pero en enfermedades en las cuales es necesario tomar IBP a largo plazo, como el esófago de Barrett, son medicamentos muy seguros.

Diagnóstico de la enfermedad por reflujo gastroesofágico orgánica y funcional

Antes de considerar la realización de un estudio endoscópico, se deben excluir otras posibles causas de la enfermedad. Si se sospecha el sangrado del tracto digestivo, el estudio endoscópico es más importante que todas las otras pruebas de diagnóstico. En los demás casos, se deben considerar otras causas de la enfermedad antes de someter al enfermo a un estudio endoscópico. Por lo general, acuden al médico con síntomas de ERGE las personas de edad mediana o avanzada con múltiples enfermedades concomitantes.²⁷ Por lo tanto, es importante descartar las enfermedades cardíacas, ya que los enfermos pueden interpretar el dolor retroesternal agudo como indigestión. Además, los resultados del tratamiento del síndrome coronario agudo en enfermos con dolor torácico atípico son peores.^39,40 Las mujeres en particular suelen presentar un dolor torácico atípico que irradia al cuello o a la mandíbula, que puede ser interpretado tanto por las enfermas como por los médicos como un dolor del esófago o de la faringe.^41,42 La relación entre el momento de producirse las molestias y la actividad física puede sugerir causa cardíaca, pero un análisis cuidadoso de las características demográficas, los factores de riesgo y la edad del enfermo pueden ser útiles para establecer un diagnóstico adecuado. Ante la sospecha de una enfermedad cardíaca, la forma más segura de proceder es descartar en primer lugar su presencia antes de intentar un diagnóstico gastrológico.

Muchos medicamentos utilizados para tratar otras enfermedades pueden intensificar los síntomas del reflujo. Los medicamentos antinflamatorios no esteroideos (AINE) y los glucocorticoides irritan en particular el tracto digestivo superior. Por lo tanto, pueden considerarse la causa de los síntomas y, en tales casos, debe reducirse su dosis o, si es posible, hay que suspenderlos. Un metaanálisis reciente de las tendencias mundiales en el tratamiento de la ERGE mostró OR 1,44 (IC 95 %: 1,10-1,88) en pacientes que toman AINE o AAS.⁴³ La colelitiasis constituye otro factor importante. Si el paciente informa de una correlación entre los síntomas y el consumo de alimentos grasos o de un dolor más intenso en el lado derecho del cuerpo, se debe realizar una ecografía abdominal.

Si los síntomas indican el reflujo y se han considerado otros diagnósticos, el siguiente paso es un estudio endoscópico. Los resultados de este estudio pueden variar y no siempre se correlacionan con la intensidad de los síntomas. La clasificación de Los Ángeles de la esofagitis erosiva es un sistema fiable, apreciado por su precisión diagnóstica y su repetibilidad.⁴⁴ La clasificación emplea una escala de cuatro grados para definir las lesiones de la mucosa esofágica, desde pequeños focos erosivos hasta la ulceración de la circunferencia completa clasificada de grado D. La endoscopia permite no solo evaluar la gravedad de los daños relacionados con el reflujo de manera cuantitativa, sino también sirve de cribado para la detección de complicaciones: EB y AE. Inicialmente, debido a la inflamación, la evaluación de la presencia de EB puede ser difícil. Por lo tanto, si se sospecha un estado inflamatorio, se debe aplicar el tratamiento con IBP a dosis altas y volver a realizar la endoscopia. La actuación en el caso de la sospecha de EB se comentará más adelante.

En pacientes con ERGE, en función de la relación entre los síntomas y la intensidad del estado inflamatorio en el estudio endoscópico, se pueden distinguir 3 fenotipos.¹⁶ En el primer fenotipo existe una relación inequívoca entre la intensidad de los síntomas y los cambios visibles en la mucosa o el grado de los cambios en la evaluación endoscópica. En caso del segundo fenotipo, que podría llamarse esófago hipersensible, el enfermo informa de síntomas de intensidad importante, pero en el estudio endoscópico las características de las lesiones de la mucosa son de menor grado. Ese tipo de enfermos a menudo presenta una respuesta demasiado baja al tratamiento con los IBP, ya que con toda probabilidad el problema subyacente es la hipersensibilidad visceral del tracto digestivo superior, la cual intensifica los síntomas percibidos.³⁸ Para minimizar este componente de síntomas, se puede administrar al enfermo un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un antidepresivo tricíclico. El grupo de enfermos que no padecen reflujo gastroesofágico, pero sufren un dolor funcional esofágico y trastornos de la motilidad esofágica que imitan a la ERGE, está fuera del alcance de este artículo. Solo hay que señalar que este grupo responde de manera insuficiente a la terapia con los IBP y es necesario implementar tratamientos alternativos. La pH-metría esofágica y la manometría de alta resolución permiten distinguir los estados mencionados anteriormente de la ERGE.^45-47 El tercer fenotipo, esófago insensible, se refiere a los enfermos con síntomas muy leves, mientras que el examen endoscópico revela lesiones significativas de la mucosa del esófago; a este grupo también pertenecen enfermos asintomáticos con EB desarrollado.⁴⁸ Desafortunadamente, debido a la ausencia de síntomas, los enfermos con este fenotipo no cumplen con las indicaciones del tratamiento, por lo tanto no se controla el riesgo de progresión hacia la displasia. Esos pacientes requieren asesoramiento adecuado para mejorar la ingesta de medicamentos y, en caso de diagnóstico de EB, observar las reglas de vigilancia.

Tratamiento quirúrgico

El NICE indica con claridad qué pacientes deben someterse a la funduplicatura laparoscópica. Son tres grupos principales de enfermos:

1) los que responden al tratamiento con IBP y no quieren tomar medicamentos durante mucho tiempo porque temen los efectos secundarios de la farmacoterapia
2) los que responden al tratamiento con IBP, pero que ya sufren los efectos adversos del tratamiento farmacológico
3) los enfermos con ERGE grave diagnosticada por medición de pH-metría y solo parcialmente controlada con IBP.

Es necesario realizar la pH-metría y la manometría esofágica antes de someter al enfermo a tratamiento quirúrgico para confirmar que los síntomas y el estado inflamatorio están relacionados con el reflujo ácido y que la motilidad esofágica es normal, ya que una vez se lleva a cabo la funduplicatura, si el peristaltismo no funciona bien, puede producirse disfagia.

En las guías de 2014, el NICE revisó los datos que indicaban que la funduplicatura laparoscópica tiene ventaja sobre el uso prolongado de los IBP. En 6 ensayos aleatorizados en los que participaron pacientes con ERGE confirmada por un estudio endoscópico o por pH-metría, los resultados de la calidad de vida asociada con la salud indican que la funduplicatura laparoscópica tiene ventaja sobre el uso prolongado de los IBP.^49-54 Al haber evaluado los resultados del tratamiento al cabo de 1 año y al cabo de 5 años, se comprobó una reducción significativa de los síntomas, inclusive los síntomas asociados con la ERGE, así como una mejoría en el bienestar general. Solo uno de los grupos de investigadores analizó la mortalidad y no registró muertes,^52,53 pero en 5 estudios se observaron un total de 15 eventos adversos graves (entre 337 participantes) en el grupo de pacientes sometidos a funduplicatura laparoscópica, mientras que no ocurrió ningún evento parecido en el grupo con los IBP.^49,50,52-54 Se realizó también un análisis de costes basado en los datos del ensayo RE-FLUX (Effectiveness and Cost-effectiveness of Minimal Access Surgery Amongst People with Gastro-oesophageal Reflux Disease). Fue un ensayo extenso, realizado en 21 centros en el Reino Unido, que comparó el tratamiento quirúrgico de la ERGE con el tratamiento farmacológico.^55,56 En resumen: la funduplicatura laparoscópica es inicialmente más costosa, pero con el tiempo los costes son más bajos en comparación con los costes del tratamiento conservador. No obstante, se debe proporcionar al paciente la información adecuada sobre los riesgos de la funduplicatura de Nissen realizada por causa de una enfermedad sin compromiso vital. La funduplicatura está relacionada con un riesgo de muerte de aproximadamente el 0,45 % de pacientes en el 1.^er mes.^57,58 El riesgo de complicaciones perioperatorias como perforación esofágica o disfagia posoperatoria es del 1,8-10,8 %, mientras que el porcentaje de recuperaciones es solo del 67 % (en ensayos de >7 años de duración).⁵⁹

Conclusiones

El NICE ha elaborado un algoritmo claro para el diagnóstico y tratamiento de la ERGE. Debe recordarse que:

1) dar consejos relacionados con el cambio en el estilo de vida requiere tiempo, contactos múltiples y tacto, especialmente cuando se habla de la reducción de peso
2) los síntomas de la ERGE pueden ser atípicos y otras enfermedades pueden imitar la pirosis
3) los médicos deben estar atentos para detectar las complicaciones de la ERGE, especialmente el EB
4) la imagen endoscópica puede no correlacionarse adecuadamente con la intensidad de los síntomas, que a su vez pueden reducir significativamente la calidad de vida
5) las pruebas de pH-metría y manometría deben realizarse antes de considerar el tratamiento quirúrgico
6) la funduplicatura laparoscópica de Nissen y el uso de los IBP tienen una ventaja sobre otros métodos endoscópicos y quirúrgicos de tratamiento, pero la cirugía implica el riesgo de complicaciones.

Esófago de Barrett y Benign Barrett’s and Cancer Taskforce

Aunque las guías del NICE incluyen ciertas recomendaciones para la vigilancia y el procedimiento terapéutico en enfermos con EB, en 2015 se elaboró un consenso internacional con respecto a la actuación en el EB benigno, llamado "BoB CAT: una extensa revisión de la literatura y el consenso conseguido por el método Delphi para el tratamiento de pacientes con esófago Barrett sin displasia, con displasia indefinida o con displasia de bajo grado".⁹ Fue un proceso que abarcó una revisión sistemática de las evidencias sobre el procedimiento en este tipo de enfermedad, combinado con el mayor número de opiniones de expertos relacionados con el EB expresadas hasta ahora. Se utilizó el método Delphi, que es una herramienta validada para establecer consenso en un grupo. Consiste en que cada miembro del grupo completa cuestionarios por separado y luego se presenta la decisión del grupo a cada uno de sus miembros para evitar que los miembros individuales controlen la dinámica y dominen al grupo.⁶⁰ Durante este proceso, se establecieron posiciones en referencia al procedimiento en el EB, y luego se debatieron y evaluaron en términos de validez y justificación con evidencias científicas, utilizando el sistema GRADE (Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation). Este sistema se basa en un proceso que implica revisión y síntesis de las evidencias relacionadas con una cuestión clínica específica, con una definición clara de los criterios de valoración clínica principales y la creación de tablas de datos que contienen la evaluación de su fuerza.⁶¹ El BoB CAT es una de las revisiones sistemáticas más extensas en la medicina.

Se acordó la siguiente definición del EB: "EB es la presencia del epitelio cilíndrico en el esófago, para lo que es preciso establecer si la metaplasia intestinal (MI) está localizada por encima de la unión gastroesofágica".⁹

Se consideró conveniente que la presencia de la MI no fuera un prerrequisito para el diagnóstico del EB, dadas las diferencias en las guías británicas y americanas,^25,26 y también teniendo en cuenta los estudios que indican la importancia del error de la muestra en casos de no detectar MI y el hecho de que no todos los casos de AE están precedidos por MI.⁶³ De acuerdo con las guías del NICE, se recomienda tomar como mínimo 8 muestras de lugares aleatorios para aumentar la probabilidad de detección de MI y —más específicamente—: 4 muestras por cada centímetro de la mucosa anormal por encima de 1 cm en segmentos cortos de EB (o sea, EB <3 cm de longitud: nota del editor). En el marco de la vigilancia, para maximizar la precisión del diagnóstico, esta recomendación se amplió al protocolo de Seattle, según el cual se toman biopsias de cuadrante cada 2 cm en enfermos con EB sin displasia, y cada 1 cm en enfermos con displasia diagnosticada previamente.^64,65 Teniendo en cuenta las guías del NICE, si hay un mosaico de metaplasia, la enfermedad debe considerarse EB, lo que se confirmó en el consenso del BoB CAT.

Es difícil determinar la incidencia del EB, ya que a menudo es una enfermedad asintomática. Sin embargo, en el consenso del BoB CAT, basado en el estudio epidemiológico de 2005, se la estimó en alrededor del 2 %.⁶⁶ El estudio evaluó la incidencia del EB a base de endoscopias, por lo tanto, puede estar afectado por un error de selección, ya que incluye una población seleccionada de pacientes con ERGE sintomática. Para resolver este problema, científicos en los EE.UU. realizaron un ensayo en el cual en los pacientes sometidos a colonoscopia en el marco de la vigilancia se realizó endoscopia del tracto digestivo superior. De esa manera, encontraron EB en el 6,8 % de los pacientes sin síntomas de ERGE.⁶⁷ En una revisión de 51 estudios, principalmente del este de Asia, se identificó la incidencia del EB diagnosticada por endoscopia en el 7,8 %, con confirmación histológica en el 1,3 % de los pacientes.⁶⁸ Las diferencias en la incidencia del EB no sorprenden, ya que la frecuencia de su precursor, la ERGE, también varía significativamente. El último metaanálisis sobre la incidencia de la ERGE en el mundo ha demostrado que esta enfermedad afecta desde el 2,5 % de la población en China, hasta el 51,2 % en Grecia.⁴³

El EB es la consecuencia de la predisposición genética y la lesión producida por reflujo que transforma el epitelio esofágico en epitelio cilíndrico.^5,22 El EB ocurre principalmente en hombres de mediana edad y su incidencia aumenta, en particular con la propagación de la llamada dieta occidental.⁵ Los factores de riesgo del EB son: ERGE crónica, edad >50 años, tabaquismo, sexo masculino,⁶⁹ raza blanca y, sobre todo, obesidad abdominal.⁷⁰ El riesgo anual general de la progresión del EB sin displasia a AE es del 0,2-0,5 %,71 es decir, bajo. Sin embargo, se lo consideró parecido al riesgo de cáncer de mama en los portadores de mutaciones genéticas BRCA1 o BRCA2.^72,73 El riesgo aumenta con la aparición de displasia de bajo grado (DBG) y aumenta aún más con displasia de alto grado (DAG).⁷² Sin embargo, el riesgo general es bajo, y las personas con EB suelen ser generalmente de mediana edad o mayores de edad, obesas, con síndrome metabólico y el 90 % de ellos morirá de otra enfermedad.⁷⁴ Esta información generalmente no se comunica claramente a los pacientes y muchos de ellos viven con un temor a desarrollar cáncer que es desproporcionado al riesgo real de que ocurra.⁷⁵ Los programas de vigilancia han sido ampliamente adoptados, aunque las evidencias científicas para apoyar este procedimiento son escasas. El primer ensayo aleatorizado que compara la vigilancia activa con el manejo basado en notificación de síntomas por parte del paciente, conocido bajo el acrónimo BOSS (BE Surveillance Versus Endoscopy at Need), está en marcha.⁷⁶ La vigilancia endoscópica es costosa para el sistema sanitario y también puede constituir una carga física y mental para los pacientes, que deben estar regularmente sometidos a pruebas invasivas y tienen miedo del cáncer. Por lo tanto, el BoB CAT no está a favor de los estudios poblacionales de cribado en búsqueda de EB o de la vigilancia estándar de pacientes con EB sin displasia con el fin de reducir la mortalidad.⁹ Los ensayos que están en curso (incluido un gran ensayo aleatorizado de conglomerados llevado a cabo en el servicio de atención primaria en el Reino Unido⁷⁷) buscan técnicas mínimamente invasivas de recogida de células, tales como el uso de una citoesponja (cytosponge), lo que podría servir como estudios poblacionales de cribado.

Hasta que no se logre una mejor clasificación de los enfermos, las claves más importantes para el éxito son la educación y el compromiso del paciente. El consenso del BoB CAT apoya un enfoque según el cual, si se introduce la vigilancia, debe aplicarse a las personas del grupo de alto riesgo (acuerdo 84 %). Además, la vigilancia debe ser llevada a cabo por un médico experimentado con el uso de endoscopia de alta resolución (acuerdo por el 89 %). Lo confirman los resultados de un ensayo en el que los médicos y los pacientes consideraron la evaluación de la eficacia del servicio especializado de EB como la 4.^a de 10 prioridades principales en la investigación.⁷⁸ Dar la oportunidad a los pacientes de comprender plenamente el riesgo individual de la progresión del EB hacia el AE, así como de los beneficios y riesgos de la vigilancia endoscópica, para que puedan tomar la decisión consciente de someterse a vigilancia u optar por no hacerlo. Algunos de los factores de riesgo comentados anteriormente pueden ayudar al médico a determinar con mayor precisión el riesgo individual de progresión de la enfermedad, pero las evidencias sobre los estudios endoscópicos regulares deben presentarse de manera clara y el médico debe procurar no influir en la decisión del paciente de someterse a vigilancia. Es crucial en la educación del paciente animarle a ponerse en contacto con el médico si aparecen síntomas perturbadores en el período entre los estudios endoscópicos de control.

En el momento de trabajar en el consenso del BoB CAT, había pocos datos sobre los intervalos de tiempo entre los estudios de control en el marco de la vigilancia en enfermos con DBG (acuerdo 89 %). Desde entonces, las guías de la SBG tuvieron que ser actualizadas tras la publicación en 2013, en la revista Journal of American Medical Association, de los resultados de un ensayo aleatorizado que comparó la vigilancia con la ablación por radiofrecuencia (ARF) en la DBG.⁷⁹ El uso de la ARF en el ensayo, en comparación con la vigilancia, redujo el riesgo de progresión hacia DAG en el 25 %, y el riesgo de AE en el 7,4 %. Debido a la importancia de estos resultados, el ensayo se suspendió antes del plazo programado y las guías de la SBG se modificaron: se recomendó la ARF en pacientes con DBG confirmada.⁸⁰ En las guías de la SBG se destacó la importancia de confirmar el diagnóstico de DBG por 2 anatomopatólogos experimentados, lo que también recomienda el BoB CAT en la declaración sobre los intervalos entre estudios de control en la DBG (acuerdo 88 %), y tomar en consideración la ablación en enfermos de alto riesgo con DBG diagnosticada 2 veces (acuerdo 89 %).

En el caso de detección de lesiones visibles en pacientes con DBG, el consenso establece que se debe realizar una resección endoscópica, lo que permite establecer un diagnóstico histopatológico (94,7 %), y una fuerte recomendación de realizar la ARF en el caso del diagnóstico de DAG o neoplasia. Estas conclusiones se basan en los escasos datos científicos que demuestran directamente que las lesiones visibles con DBG deben eliminarse, pero la experiencia clínica indica que a menudo contienen DAG o AE in situ. Las lesiones deben evaluarse de acuerdo con la clasificación de París,⁸¹ según la cual las lesiones polipoides o deprimidas IIc/IIb con mayor frecuencia contienen displasia o AE. En un ensayo retrospectivo, la evaluación histológica de las lesiones extirpadas por endoscopia fue motivo de un cambio en el diagnóstico en el 49 % de los casos.⁸²

Esófago de Barrett y genes

En las últimas décadas, y más específicamente desde el Human Genome Project, la investigación sobre biomarcadores genéticos relacionados con el EB está ganando popularidad, ya que debería hacer posible una estratificación mejor de los enfermos en función del riesgo. Lo reflejan 2 observaciones del BoB CAT, que subrayan la creciente importancia de la aberración del gen p16, la metilación excesiva del gen p16 o su deleción en la progresión del EB sin displasia hacia la DBG (acuerdo 80 %) y el aumento de la inmunorreactividad del p53 como factor de riesgo para la progresión hacia la displasia (acuerdo 87 %). Wang y cols. compararon los resultados de las biopsias realizadas en enfermos con EB, DBG, DAG, AE y en el grupo control de personas sanas, teniendo en cuenta también la manifestación de hipermetilación de los genes p16 o APC.⁸³ No se comprobó la hipermetilación del promotor de estos genes en ninguna muestra del grupo control, pero se detectó en el 21 % de las personas con EB sin displasia, en el 32 % de las personas con EB y DBG, en el 44 % de los enfermos con DAG y en el 39 % de las personas con AE. Los mismos investigadores demostraron una mayor incidencia de metilación del ADN en enfermos sometidos a ARF con EB residual (con o sin DBG), y sugirieron la necesidad de una vigilancia más rigurosa de este grupo de enfermos después de realizar una ARF para evaluar la progresión hacia la DAG.⁸⁴ También está en marcha la investigación relacionada con los genes: HPP1, RUNX3, AKAP12, CDH13, SST, TAC1 y NELL1 y su metilación incorrecta.^85,86

En cuanto al gen p53 se afirmó lo siguiente (acuerdo 87,7 %): "El aumento de la inmunorreactividad del p53 en el EB sin displasia se asocia con un mayor riesgo de desarrollar displasia".⁹ No se consiguió un consenso sobre el uso de las anomalías detectadas del p53 en la práctica clínica. Del mismo modo, en referencia a otros biomarcadores, los datos no son lo suficientemente consistentes como para poder utilizarlos en la práctica clínica habitual como marcadores predictivos (se necesita más investigación en este aspecto).

El primer estudio de todo el genoma se publicó en 2013, fue realizado en 15 enfermedades comunes por el Esophageal Adenocarcinoma Genetics Consortium, que forma parte del Consorcio del Wellcome Trust Care Control Consortium.⁸⁷ Este estudio permitió localizar 2 loci genéticos importantes para el AE. Se reportó una asociación altamente significativa en la región HLA 6p21, más fuerte en los hombres (OR 1,38; IC 95 %: 1,25-1,53) que en las mujeres (OR 1,11; IC 95 %: 0,95-1,30). También se observó la variabilidad geográfica de la asociación genética de estos loci, aunque era una cuestión de menor importancia, pero parecía estar asociada con zonas con una mayor incidencia de AE, p. ej., Escocia. El segundo locus, importante debido a su ubicación en la proximidad del factor de transcripción FOXF1, se localizó en 16q24, pues su deleción en ratones se asoció con numerosas anomalías esofágicas.²² Además, se descubrió que, tanto las personas con EB como las personas con obesidad y con enfermedades del corazón, poseen un número significativo de genes comunes. Hay evidencias de un aumento de la grasa visceral en personas con EB y obesidad, y se observa una fuerte predisposición a la acumulación de grasa visceral en los enfermos con EB. La mayor mortalidad en estos pacientes puede estar asociada con el síndrome metabólico.⁸⁸

El EB es una enfermedad de etiología multifactorial, pero llevar a cabo los ensayos adicionales sobre biomarcadores genéticos puede ayudar a desarrollar una vigilancia y un cribado mejores. Sin embargo, la práctica clínica actual va a la zaga de las evidencias científicas. En el momento de establecer las últimas prioridades en la investigación sobre el EB, el 1.^er y 2.^o lugar lo ocuparon, respectivamente: el desarrollo de un método eficaz de identificar con precisión a los grupos de alto riesgo con el fin de llevar a cabo un cribado para detectar el EB, y la estratificación del riesgo individual en enfermos con EB para implementar la vigilancia.⁷⁸

Quimioprevención y esófago de Barrett

La quimioprevención es el uso regular de medicamentos o suplementos dietéticos seguros y ampliamente disponibles con el fin de prevenir el desarrollo de neoplasias. El AAS y los IBP parecen ser fármacos quimiopreventivos prometedores, lo que confirma la hipótesis de que el AE es una respuesta inflamatoria maligna a la exposición prolongada al ácido. No hay evidencias de laboratorio que expliquen el mecanismo celular de la actividad quimiopreventiva de los IBP. Sin embargo, algunos estudios demostraron que la supresión total de la secreción de ácido gástrico se asoció con una reducción de la proliferación celular^89,90 y un aumento en la expresión de p21 y p16, inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina.⁹¹ Se sospecha que el AAS posee numerosas propiedades antitumorales a través de su actividad antinflamatoria, o sea, a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 en la ruta de la ciclooxigenasa. Se cree que la prostaglandina E2 está involucrada en la prevención de la apoptosis, la intensificación de la proliferación de células y su migración, así como en la estimulación de la angiogénesis.⁹² Se ha demostrado que el AAS reduce la β-catenina en las células⁹³, la proliferación celular a través del tromboxano plaquetario⁹⁴ y los niveles de citocinas proinflamatorias circulantes.⁹⁵

La posición del BoB CAT sobre la quimioprevención fue la siguiente: "El uso de los IBP (en comparación con no aplicar la farmacoterapia o con la aplicación de los bloqueadores H2) está relacionado con una reducción de la frecuencia de progresión de la metaplasia benigna en el EB hacia neoplasias (displasia y AE)".⁹ En el momento de trabajar en el consenso del BoB CAT, esta declaración no pudo ser adoptada (aprobada solo por el 53,3 %), ya que por entonces las evidencias científicas provenían sobre todo de los estudios de cohorte o retrospectivos. Más tarde en la revista The Lancet se publicaron los resultados del estudio AspECT.³⁵ Fue un ensayo internacional aleatorizado multicéntrico de 3 fases, con un período de observación de 9 años, en el cual los pacientes con EB tomaron esomeprazol a dosis alta (40 mg 2 × d) o dosis baja (20 mg 1 × d), con o sin AAS. El criterio de valoración principal compuesto del ensayo abarcaba la muerte por cualquier causa, AE y DAG.

La dosis alta de IBP tuvo una ventaja sobre la dosis baja de IBP en términos de impacto en el riesgo de muerte por cualquier causa, AE y DAG, así como el tiempo hasta realizarse el criterio de valoración (8 vs. 10,2 años). Se calculó el índice de tiempo hasta producirse el evento (TR, time ratio); los valores mayores que 1 indican que la intervención prolongó el tiempo hasta que ocurriese el criterio de valoración. El uso combinado de AAS e IBP a dosis altas fue más eficaz en comparación con el uso de IBP a dosis baja sin AAS, y producía un efecto acumulativo (índice tiempo a evento 1,59; IC del 95 %: 1,14-2,23; p = 0,007).³⁵ El NNT fue de 43 en el grupo que recibió AAS (en comparación con el grupo al que no se le administró AAS) y 34 en el grupo en el que se usó IBP a dosis alta (en comparación con el grupo en el que se usó IBP a dosis baja). Menos del 1 % de los participantes del ensayo experimentó efectos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Limitaciones de este ensayo: centrarse solo en una parte de la población con EB, predominio de las personas de raza blanca y falta de prueba ciega en la administración de los medicamentos. No obstante, los resultados confirmaron las evidencias de los ensayos observacionales anteriores, que habían demostrado una relación quimiopreventiva entre el AE y la ingesta de AAS e IBP, así como los datos del metaanálisis de ensayos sobre el uso del AAS por motivos cardiovasculares, que había demostrado una menor incidencia de AE (aunque no fue el criterio de valoración principal).^96,97 Los resultados del ensayo AspECT se pueden interpretar de manera parecida a las guías comentadas en este artículo: es probable que en el futuro se apliquen intervenciones en los grupos de alto riesgo.

Conclusiones

Este artículo presenta 2 documentos de alta calidad que sirven de guías para la actuación en 2 enfermedades comunes: la ERGE y el EB. El seguimiento de nuevas y fiables evidencias es la clave para mantener una buena práctica clínica. Las evidencias contrarias a las guías no deben omitirse si son lo suficientemente fuertes y aparecieron después de la publicación de las guías. En el caso de la ERGE, el tratamiento con IBP es seguro y ayuda a la introducción de los cambios en el estilo de vida. Los estudios hacen hincapié en la importancia particular de la reducción de peso y el abandono del hábito tabáquico. El tratamiento quirúrgico mejora la calidad de vida en algunos grupos de enfermos, pero conlleva un riesgo de complicaciones, por lo que es de gran importancia proporcionar al paciente la información adecuada para que pueda participar conscientemente en la toma de decisiones. Hay que estar alerta y tener en cuenta otras causas posibles de los síntomas comunicados por el paciente y, en caso de dudas, realizar un examen endoscópico y una manometría esofágica para confirmar el diagnóstico.

El EB sigue siendo un objetivo importante de las intervenciones médicas como precursor de la neoplasia maligna con un porcentaje bajo de supervivencia a 5 años en comparación con otras neoplasias gastrointestinales.⁹⁸ Actualmente, la vigilancia de las personas con EB se lleva a cabo a gran escala y, en algunos casos, da lugar a la intervención, pero no siempre se alcanza un estándar suficiente a este respecto. Hay ciertos grupos de personas en cuyo caso la necesidad de vigilancia es particularmente importante: son varones, personas obesas, fumadores, personas con antecedentes familiares y personas con EB de segmento largo (o sea, EB ≥3 cm: nota del editor; hasta que esté disponible la evidencia de ensayos aleatorizados que permitan determinar las reglas óptimas de vigilancia). El procedimiento en los casos de EB se desarrollará en gran medida en los próximos años, de acuerdo tanto con el progreso de la quimioprevención, como con la detección temprana de lesiones en el esófago con técnicas mínimamente invasivas, y con el uso de la endoterapia en casos de displasia. Hasta entonces, la educación de alta calidad del paciente ayudará a mejorar la aplicación de la vigilancia y la farmacoterapia, y aumentará la participación de los enfermos en los ensayos clínicos disenados para el mayor avance del conocimiento.

COMENTARIO

Andrzej Dabrowski

Siglas y abreviaturas: ACG — American College of Gastroenterology, BoB CAT — Benign Barrett’s and Cancer Taskforce, EB — esófago de Barrett, ERGE — enfermedad por reflujo gastroesofágico, ESGE — European Society of Gastrointestinal Endoscopy, IBP — inhibidores de la bomba de protones, NICE — National Institute of Health and Care Excellence

Se estima que en las poblaciones de los países económicamente desarrollados (excluyendo Asia), la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) ocurre en aproximadamente el 20 % de los adultos. Por lo tanto, es un problema médico y social muy importante. El artículo publicado en Polish Archives of Internal Medicine, que resume las guías británicas y los documentos más recientes sobre la ERGE y el esófago de Barrett (EB),¹ es de gran importancia práctica. Es de subrayar que su coautor es el profesor Janusz Jankowski de Gran Bretañla, un experto de renombre mundial en el campo de la investigación relacionada con el EB, el primer autor de la publicación del ensayo clínico AspECT (Esomeprazole and Aspirin in Barrett’s Oesophagus), cuyos resultados han tenido un gran alcance entre los investigadores y los profesionales clínicos interesados en la ERGE.²

Con respecto a la ERGE, los autores presentan las guías británicas del National Institute of Health and Care Excellence (NICE). Al principio, recuerdan que la pirosis, el síntoma principal de la ERGE, también puede ocurrir en otras enfermedades. Según los datos disponibles, la especificidad de la pirosis y la regurgitación para la ERGE es de aproximadamente el 75 %. A la luz de ciertas guías, p. ej., la del American College of Gastroenterology (ACG) de 2013,³ la ERGE puede diagnosticarse erróneamente basándose únicamente en el síntoma de la pirosis. La pirosis persistente puede presentarse no solo en la ERGE, sino también en los trastornos de la motilidad esofágica, en la dilatación del esófago por gas o bolo digestivo (p. ej., acalasia) y en la esofagitis eosinofílica. Se estima que en la población de enfermos con ERGE no erosiva (diagnosticada a base de pirosis persistente y con hallazgos endoscópicos normales), aproximadamente el 26 % lo constituyen personas con pirosis funcional. La pirosis funcional es un fenómeno de origen nervioso completamente independiente del reflujo gastroesofágico. Para reconocer la pirosis funcional, además de obtener un resultado endoscópico negativo, es imprescindible realizar una medición de la impedancia intraesofágica durante 24 horas, combinada con la pH-metría. Es un estudio más valioso que la pH-metría esofágica mencionada en el artículo. También se sabe que aproximadamente el 50 % de los casos de ERGE son asintomáticos y el diagnóstico se basa en el resultado de una endoscopia, que indica la presencia de esofagitis por reflujo o EB. De acuerdo con las guías del ACG, el diagnóstico preliminar (probable) de ERGE puede basarse en síntomas típicos (pirosis y regurgitación), lo que autoriza a comenzar un tratamiento empírico de 8 semanas con dosis estándar de IBP. De acuerdo con las guías del NICE, también presentadas en forma de algoritmo, se recomienda realizar la endoscopia antes de comenzar el tratamiento. Sin embargo, esto no significa que se debe someter de manera incondicional a la endoscopia del tracto digestivo superior a todos los pacientes con síntomas de ERGE. Ningún sistema sanitario puede hacer frente a un volumen de estudios endoscópicos tan enorme. Por lo tanto, en caso de sospecha de ERGE, se debe proceder de forma individualizada. La endoscopia del tracto digestivo superior debe realizarse de inmediato cuando los síntomas de la ERGE están acompañados de sospecha de sangrado del tracto digestivo superior. Se debe realizar la endoscopia de manera inmediata también a las personas con mayor riesgo de desarrollar complicaciones por ERGE. Comentando en su conjunto las recomendaciones del NICE y del ACG: se trata de personas con síntomas de ERGE prolongados y/o intensos, con antecedentes de esofagitis, hernia hiatal, estrechamiento o ulceración del esófago, varones (según el NICE) y personas de grupos de alto riesgo (según el ACG), en particular hombres blancos con sobrepeso, con >50 años de edad, con síntomas crónicos de ERGE. De acuerdo con las guías recientes de la European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), las personas a las que se debe realizar el cribado para valorar la presencia de EB son: enfermos con síntomas prolongados de ERGE (>5 años) y múltiples factores de riesgo: edad ≥50 años, raza blanca, obesidad, EB o adenocarcinoma esofágico en familiares de 1.^er grado. Con respecto a la farmacoterapia de la ERGE, principalmente la terapia con los IBP propuesta en el artículo comentado, las recomendaciones son más detalladas que las de las guías del ACG, pero se basan en las conclusiones de los ensayos publicados hasta ahora. Solo debe tenerse en cuenta que la inclusión del bloqueador H₂ indicado en el algoritmo no significa la suspensión del IBP, sino la combinación del bloqueador H₂ con el IBP en caso de que la eficacia de este último sea parcial. Sin embargo, hay que recordar que con el uso del bloqueador H₂ se produce el fenómeno de taquifilaxia, que limita la eficacia de este medicamento a la hora de inhibir la secreción de ácido en el estómago.

En relación con el tratamiento de pacientes con EB, los autores presentan un consenso desarrollado por el Benign Barrett's y Cancer Taskforce (BoB CAT), también reconocido por el NICE. Se estima que el EB ocurre aproximadamente en un 2 % de la población general, a menudo de manera asintomática. Sin embargo, de forma similar a las guías del ACG, no se recomienda el tamizaje poblacional ni la vigilancia endoscópica de rutina en pacientes con EB sin displasia. Según el BoB CAT, en el caso de EB sin displasia, pueden ser candidatos a vigilancia los enfermos con alto riesgo (es decir, edad ≥50 años, sexo masculino, obesidad abdominal, segmento del EB largo). De acuerdo con las últimas guías de la ESGE, no se recomienda realizar vigilancia ni biopsia en el caso de EB <1 cm, mientras que la frecuencia de los estudios a los que se debe someter a otros pacientes depende de la longitud del EB y de la presencia de displasia. En casos sin displasia, el examen endoscópico debe realizarse a intervalos que dependen de la longitud del EB: ≥1 cm y <3 cm: cada 5 años, ≥3 cm y <10 cm: cada 3 años. La vigilancia de los pacientes con EB >10 cm o displasia debe realizarse en un centro especializado.⁴

La quimioprevención del adenocarcinoma esofágico en pacientes con EB sigue siendo controvertida. El uso crónico de los IBP (terapia continua) está más allá de cualquier duda en pacientes con EB sintomático. Sin embargo, no hay recomendaciones explícitas en referencia al EB asintomático, aunque los estudios recientes hacen suponer que dichos pacientes también podrían beneficiarse del tratamiento continuo con los IBP.²

Resumen

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es muy común en el mundo, y su incidencia varía del 2,5 % en China al 51,2 % en Grecia. La ERGE se asocia con complicaciones económicas y de salud, y la optimización de la atención al paciente resulta beneficiosa tanto para los pacientes como para el sistema de financiación. Una de las complicaciones de esta enfermedad es el esófago de Barrett (EB), un estado precanceroso que ocurre aproximadamente en un 2 % de la población, y en muchas personas nunca se diagnostica. El National Institute of Health and Care Excellence elaboró guías de procedimiento rentable en el tratamiento de la ERGE en Gran Bretaña, y el consenso del Benign Barrett y Cancer Taskforce es la revisión internacional más amplia de las evidencias disponibles sobre el procedimiento en el caso de EB benigno. Este artículo presenta estas guías junto con una actualización basada en la nueva evidencia. El avance futuro se referirá a la estratificación del riesgo en los enfermos para su calificación a la vigilancia, a los medicamentos administrados en la quimioprevención y a biomarcadores genéticos que indiquen un mayor riesgo de progresión a la forma maligna. La evidencia confirma la seguridad del uso de IBP a medio plazo (es decir, hasta 9 años) para controlar los síntomas y reducir el riesgo de progresión del EB, mientras que el tratamiento quirúrgico solo es rentable en algunos pacientes. La vigilancia de pacientes con EB debe abarcar a los grupos de alto riesgo, mientras que las personas de los grupos de menor riesgo pueden beneficiarse de la quimioprevención.

Conflicto de intereses: no reportado.

Agradecimientos: J.J. recibió fondos de investigación del Cancer Research UK.

Fig. Algoritmo del procedimiento en el caso de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en adultos, con indicación sobre cuándo debe remitirse al paciente a un especialista. Reimpreso con permiso de ©NICE (2014) CG184 Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults: investigation and management, full evidence. Disponible en: www.nice.org.uk/guidance/cg184 Todos los derechos reservados. Las guías del NICE se elaboraron para el NHS (Servicios de Salud Pública) en el Reino Unido. Todas las recomendaciones del NICE requieren una revisión periódica y pueden actualizarse o revocarse. El NICE no asume ninguna responsabilidad en relación con el uso del contenido de esta publicación.

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